Bevillingerne gives inden for rammerne af Det Frie Forskningsråds Opslag E2013 og F2014 og har til formål at give yngre forskere de bedste betingelser for at levere markante forskningsresultater på et højt internationalt niveau.
Bevillingsbreve til de udvalgte samt afslagsbreve vil blive udsendt snarest muligt. Afslag vil indeholde en kortfattet begrundelse, der peger på de væsentligste faglige grunde til, at ansøgningen ikke opnåede bevilling.
Der tages forbehold for trykfejl og eventuelle justeringer.
Projekttitel: The Heart failure progression study. From risk factors, a preclinical ailing heart to severe and fulminant disease
Bevillingsmodtager: Tor Biering-Sørensen
Institution: Gentofte Hospital
Bevilget beløb: 977.908
Projektbeskrivelse: Patienter med hjertesvigt (HS) har nedsat funktionsniveau, og i svære tilfælde er tilstanden invaliderende. Efter første indlæggelse med sygdommen er kun 80% levende et år efter og omkring 50% 5 år efter. Samfundsøkonomisk belaster patienterne sundhedsvæsenet i form af hyppige hospitalsindlæggelser, højt medicinforbrug, anden behandling og pleje. For at kunne forebygge HS og forbedre prognosen er det nødvendigt at identificere højrisiko personer, så behandling kan iværksættes tidligt i forløbet. Målet er at behandle et truende HS inden tilstanden påvirker patientens funktionsniveau. Studier på personer uden kendt hjertesygdom har vist, at en avanceret ultralydsundersøgelse af hjertet kan identificere meget tidlige tegn på et lidende hjerte som ikke kan identificeres med de traditionelle metoder. Jeg vil undersøge, om en avancerede ultralydsundersøgelse af hjertet kan bruges til at diagnosticere tidlige tegn på begyndende HS og hvilke faktorer der forårsager og accelererer udviklingen af HS. Jeg håber, det vil kunne føre til nye diagnostiske, behandlingsmæssige og prognostiske hjertefunktionsmarkører der vil kunne bruges til både primær og sekundær forebyggelse af HS. Cardiac Imaging Core Laboratory (CICL) ved Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA er en af de førende laboratorier inden for området. Jeg vil udføre mine studier ved CICL i Boston og vil det sidste halve år anvende den tillærte viden i USA på HS patienter i Danmark.
Projekttitel: Exploring replication catastrophe and Replication Protein A as novel players in cancer diagnosis and treatment
Bevillingsmodtager: Luis Ignacio Toledo
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.551.393
Projektbeskrivelse: For nylig har vi i vores laboratorium afdækket den mekanisme, som er baggrunden for, at mange cytostatika (kemoterapi) slår kræftceller ihjel. Nu forstår vi, på det molekylære niveau, hvorfor disse behandlingsformer, som forhindre at cellerne kan duplikere deres DNA og derefter dele sig, har en dødelig effekt på tumorer. Vores forskning viser at proteinet RPA, virker som en buffer og beskytter cellerne imod cytostatika. Vi vil derfor undersøge om reduktion af mængden af RPA, som kræftcellerne har til rådighed, kan gøre dem mere følsomme overfor behandling med cytostatika. Vores nyeste opdagelser har også åbnet muligheden for at udvikle bedre og mere effektive behandlingsformer og nye diagnostiske redskaber. For at kunne forbedre behandlingen af kræftpatienter, har vi brug for at verificere vores forskningsresultater i dyremodeller og prøver taget fra kræftpatienter. Målet med dette projekt er at give læger et nyt og værdifuldt redskab, som kan anvendes til at behandle kræft.
Projekttitel: Structural and Functional Studies of Acyl Coenzyme A Carboxylase Complexes from Mycobacterium tuberculosis
Bevillingsmodtager: Mette Laursen
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.087.780
Projektbeskrivelse: Tuberkulose er en af de mest dødelige sygdomme på verdensplan. Op mod en tredjedel af jordens befolkning er smittet med tuberkulose og cirka 2 millioner dør hvert år af sygdommen. Tuberkulose er en infektionssygdom, der skyldes bakterien Mycobacterium tuberculosis. Tuberkulosebakteriens evne til at syntetisere lipider, såsom mycolsyre, er afgørende for dens evne til at overleve i værtsorganismen. Blandt de enzymer, der kræves til denne lipidsyntese, er acyl-coenzym A carboxylase, som er store multifunktionelle enzymkomplekser. Strukturelle forskelle mellem bakterielle og humane acyl-coenzym A carboxylaser, sammen med deres vitale rolle for mykobakteriens overlevelse, gør disse enzymkomplekser til attraktive mål for udvikling af nye antibiotika. Formålet med dette projekt er at bestemme den strukturelle basis for disse mykobakterielle acyl-coenzym A carboxylasers funktionelle diversitet og substrat-specificitet, baseret på protein-røntgenkrystallografiske studier og andre biofysiske og biokemiske metoder. En detaljeret forståelse af mykobakterielle acyl-coenzym A carboxylasers struktur og funktion vil udgøre et vigtigt bidrag til fremtidig udvikling af nye lægemidler, der kan hæmme funktionen af disse enzymkomplekser og dermed bekæmpe tuberkuloseinfektioner. Projektet udføres ved Europærisk Molekylærbiologi Laboratorie i Hamborg i en periode på 2 år.
Projekttitel: At the Core of Depression – Systematic diagnostic assessment of the core features of depression
Bevillingsmodtager: Jens Drachmann Bukh
Institution: Rigshospitalet
Bevilget beløb: 1.855.800
Projektbeskrivelse: Diagnosen depression er omdiskuteret i disse år. Det skyldes blandt andet, at antallet af danskere, som får antidepressiv medicin, er fordoblet i løbet af 10 år. Nogle mener, at depressionsdiagnosen bruges for bredt, så den omfatter naturlige reaktioner på belastninger og ikke kun patologiske tilstande, og at mange derfor får unødvendig behandling. På den anden side kan det have væsentlige konsekvenser at overse en depression, så mennesker ikke får den behandling, de har brug for. Derfor vil vi udvikle og teste anvendeligheden af en mere præcis beskrivelse af de diagnostiske kriterier for depression. Vi ønsker at udarbejde et interview, som fokuserer på kernesymptomerne ved depression (nedsat stemningsleje, glædesløshed og energimangel) i et forsøg på at skelne depression mere klart fra andre psykiske tilstande. I Danmark, Italien og USA vil 180 personer bliver undersøgt ud fra de nye kriterier. Derefter vil vi sammenholde resultaterne af denne systematiske vurdering med meget erfarne eksperters opfattelse (""gold standard""). Vi forventer, at projektet vil resultaterne i en mere sikker undersøgelsesmetode, når læger og andre stiller diagnosen depression. Derved sikrer vi, at de rette patienter kan få optimal behandling, og at raske mennesker ikke bliver sygeliggjort. Det har stor betydning både for den enkelte patient og for samfundet. Samtidig vil en mere specifik diagnose forbedre fremtidig forskning i årsager til og behandling af depression.
Projekttitel: Involvement of Rac1 binding partners in regulating insulin and exercise-induced glucose transport and whole body glucose homeostasis
Bevillingsmodtager: Lykke Sylow Hansen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 3.036.096
Projektbeskrivelse: Hver tiende Dansker udvikler Type 2 Diabetes (T2D), og det er derfor essentielt at undersøge de cellulære mekanismer bag sygdomsudviklingen for at kunne forebygge og behandle den. Efter et måltid stiger blodsukkeret og det medfører insulinsekretion til blodet. Hos mennesker med T2D, kan muskler, fedt og leveren ikke respondere normalt på insulinet, dvs. de er insulin resistente og blodsukkeret falder derfor kun langsomt efter et måltid mad. Netop skeletmusklerne er vigtige, da langt den største del af blodsukkeret optages her. Samtidig er musklerne et unikt organ fordi de kan optage sukker via en insulinuafhængig mekanisme, som aktiveres af fysisk aktivitet. For nyligt identificerede vi et protein, Rac1, som er dysreguleret i muskler hos mennesker med T2D. Dette protein aktiveres af både insulin og af fysisk aktivitet, og er nødvendig for aktivering af glukoseoptagelse i muskler. Vores præliminære data tyder på at Rac1 binder tidligere uidentificerede proteiner i cellen. Funktionen af disse proteiner i muskler er ukendt, og det har ikke tidligere været kendt at de kan være involveret i reguleringen af sukkeroptagelsen. Med udgangspunkt i disse proteiner vil vi undersøge, hvordan muskelcellerne regulerer sukkertransporten under insulinstimulering og fysisk aktivitet. Vi håber at kunne identificere nye mekanismer hvorved sukkertransport ind i musklerne er reguleret. Kan vi dette, vil det give mulighed for nye behandlingsmetoder og forebyggelse af livsstilssygdomme såsom T2D.
Projekttitel: Excessive vigorous physical activity and risk of all-cause and cause-specific mortality
Bevillingsmodtager: Anders Grøntved
Institution: Syddansk Universitet
Bevilget beløb: 1.792.800
Projektbeskrivelse: Mens det er velkendt, at opfyldelse af anbefalingerne for fysisk aktivitet har gavnlige virkninger på forebyggelse af flere sygdomme og tidlig død, er det uklart om store mængder høj intens aktivitet gennem mange år giver yderligere helbredsmæssige fordele, eller om dette er forbundet med en forøget helbredsrisiko risiko. Kortvarige studier indikerer at høj intens aktivitet kan lede til uhensigtsmæssig stress i kredsløb og hjerte, og observationer antyder at atleter har en større grad af åreforkalkning og ændringer i hjertemuskulaturen sammenlignet med ikke-atleter. Formålet med dette projekt er at undersøge om jævnlig deltagelse i aktivitet med høj intensitet gennem mange år i mængder, der er højere end hvad man anbefaler i dag, er relateret til risiko for tidlig død. Herunder vil projektet også undersøge dødsårsager, såsom død af hjertekarsygdom, pludselig hjertedød og død af cancer. Til at undersøge dette benyttes to store befolkningsundersøgelser af mænd og kvinder, der er fulgt gennem mere end 25 år. Disse mænd og kvinder er blevet registreret i forhold til sygdomme, tilstande, kost, fysisk aktivitet, medicinforbrug og andre væsentlige faktorer for helbred og sygdom hvert 2. år i opfølgningsperioden. Projektet vil give vigtige svar på mulige helbredsmæssige risici ved jævnlig fysisk aktivitet med høj intensitet på lang sigt, der potentielt har vigtige implikationer for folkesundheden.
Projekttitel: UNDERSTANDING THE MOLECULAR BASIS OF HUMAN CHROMOSOME FRAGILITY SYNDROMES
Bevillingsmodtager: Sheroy Cusrow Minocherhomji
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 1.922.534
Projektbeskrivelse: Fejlfri kopiering af en celles DNA er af afgørende betydning for korrekt celledeling og opretholdelse af celles arvemateriale. Kromosomal instabilitet er et definerende cellulært karakteristikum i adskillelige cancertyper, samt i såkaldte fragility syndromer. Hos disse patienter opstår mange kromosomale omarrangeringer i såkaldte fragile sites. Dette er områder af genomet, som er vanskelige at kopiere og som følge heraf ofte er udsat for strengbrud. I visse tilfælde bliver de slet ikke kopieret inden cellen deler sig. I dette projekt agter jeg at undersøge de molekylære faktorer, som understøtter korrekt kopiering af fragile sites, forud for celledeling. Dette projekt vil udvide vores forståelse af de molekylære mekanismer, som fører til brud i fragile sites og dermed udløser kromosomal instabilitet og dermed fremmer sygdomsudviklingen. Dette vil øge vores forståelse af de proteiner som regulerer og beskytter genomet mod instabilitet.
Projekttitel: The role of DNA demethylation in the adaptive response to muscle contraction
Bevillingsmodtager: Kristine Williams
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.154.606
Projektbeskrivelse: Fysisk træning medfører en tilpasning i muskel- og fedtvæv, der øger den metaboliske effektivitet, oxidative kapacitet og insulin sensitiviteten i disse væv. Denne adaptation styres i høj grad af ændringer i geners aktivitet i de enkelte celler. Epigenetik henviser til påsætningen af modifikationer til DNA strengen eller histonerne, hvilket kan være med til at styre måden, hvorpå vores gener reguleres. En af de bedst karakteriseret epigenetiske modifikationer er DNA methylering, hvilket betegner en direkte påsætning af methyl-grupper til cytosiner i DNA. Når methylering forekommer i geners promotere, hæmmer det aktiviteten af det pågældende gen. DNA methylering er bedst studeret under fosterudviklingen, hvor methyleringen er yderst dynamisk og menes at bidrage til specificering af de forskellige celle- og vævstyper. Derudover finders der eksempler på, at ændringer i DNA methyleringen kan forekomme senere i livet og spille en rolle i cellers tilpasning til udefrakommende faktorer. I dette projekt ønsker vi at undersøge, hvordan ændringer i DNA methylering medvirker til den metaboliske adaptation til fysisk aktivitet, som ses i muskel- og fedtvæv. Ved at opnå forståelse for den molekylære baggrund for reguleringen af genaktiviteten i disse væv, håber vi, at vores forskning vil bidrage med grundviden om muskel- og fedt cellers adaptation til fysisk træning, hvilket kan være gavnligt med henblik på udviklingen af nye strategier til behandling af metaboliske sygdomme.
Projekttitel: Targeting Cancer-Specific O-Glycopeptide Epitopes by T-Cell Engaging Immunotherapeutics
Bevillingsmodtager: Catharina Steentoft
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 3.106.361
Projektbeskrivelse: Immunterapi er en særdeles lovende behandlingsform, hvor kroppens eget immunforsvar anvendes til at angribe og dræbe kræftceller. Klassisk immunterapi består af antistoffer, der genkender og binder til bestemte molekyler på kræftcellens overflade, såkaldte kræft-specifikke antigener. Men selvom antistoffer kan hæmme kræftceller er de sjældent potente nok til at slå kræftcellerne ihjel og dermed eliminere hele tumorer, medmindre de kobles sammen med et giftstof eller alternativt bruges til at aktivere øvrige dele af immunforsvaret. CARs og BiTEs er to nye teknologier, der kombinerer antistoffers binding til kræftceller med en direkte aktivering af immunforsvarets T-celler. De første kliniske studier med CARs og BiTEs har været lovende, men har også vist at det er vitalt at bruge antigener, der er absolut specifikke for kræftcellerne, idet selv meget små mængder antigen på normale celler resulterer i celledød og derved alvorlige bivirkninger. Der er imidlertid meget få kendte absolut kræft-specifikke antigener og der skal nye metoder til for at finde flere. Glykosylering af proteiner, dvs. påsætning af kulhydratkæder på cellens proteiner, er karakteristisk ændret i kræftceller, og vi har fundet at korte kulhydrater, ofte et enkelt sukkermolekyle, på proteiner kan udgøre kræft-specifikke antigener. Formålet med dette projekt er at udvikle og teste CARs og BiTEs mod vores eksisterende sukker-protein antigener og systematisk at identificere lignende nye kræft-specifikke antigener.
Projekttitel: Genetic Risk of Hepatic Steatosis
Bevillingsmodtager: Stefan Stender
Institution: University of Texas Southwestern
Bevilget beløb: 1.670.801
Projektbeskrivelse: Fedtlever er på få år blevet den mest almindelige leversygdom i den vestlige verden. I USA har 30% fedtlever, og sygdommen er nu en af de hyppigste årsager til levertransplantation. Selvom overvægt øger risikoen for fedtlever, er det ikke alle overvægtige, der får fedtlever. Det er ukendt, hvad der øger eller nedsætter en persons sårbarhed overfor fedtlever. Man ved, at arvelige faktorer spiller en vigtig rolle for udviklingen af fedtlever, men identiteten af disse arvelige faktorer er stort set ukendt. Dette projekt søger at identificere disse ukendte arvelige faktorer. Vi vil først måle 250.000 forskellige almindeligt forekommende arvelige faktorer i 2.892 personer, som vi har målt fedt i leveren på. Vi vil derefter undersøge hvilke af disse arvelige faktorer, der er associeret med graden af fedtlever. Desuden vil vi måle alle (både sjældne og almindeligt forekommende) arvelige faktorer i 200 svært overvægtige personer, der ikke har fedtlever (beskyttede personer), og i 200 slanke personer, der har fedtlever (sårbare personer). Teorien er, at arvelige faktorer, der beskytter eller øger risikoen for fedtlever vil være over- eller underrepræsenterede blandt disse ”ekstrem-personer”. Vi vil validere positive fund i mere end 130,000 personer, heraf ca. 110,000 danskere fra den almindelige befolkning. Opdagelsen af arvelige risikofaktorer for fedtlever vil øge vores forståelse for sygdommen. På længere sigt kan denne viden danne grundlag for udvikling af medicin imod fedtlever.
Projekttitel: Developing a screening tool for carcinogenic effects of prescription drugs
Bevillingsmodtager: Anton Pottegård
Institution: Syddansk Universitet
Bevilget beløb: 2.587.680
Projektbeskrivelse: Vi vil opbygge en screeningsmetode, der systematisk skal vurdere, om brugen af enkelte receptpligtige lægemidler har en indflydelse på risikoen for at få cancer. Screeningen vil foregå i et såkaldt case-kontrol design. Det betyder, at vi vil vi sammenligne brugen af et givet lægemiddel mellem folk med cancer (cases) og folk, der ikke har cancer (kontroller). Hvis et lægemiddel bliver brugt oftere blandt cases end kontroller, antyder dette, at brug af dette lægemiddel er forbundet med en øget risiko for cancer. Screeningen vil foregå i tre trin. I første trin vil vi scanne alle receptpligtige lægemidler for, om de er forbundet med en øget eller nedsat risiko for cancer. I andet trin vil signaler fundet i første trin blive underkastet mere grundig efterprøvning. I tredje og sidste trin vil de tilbageværende signaler blive efterprøvet i en udenlandsk database. Lederen af projektet er Anton Pottegård fra Syddansk Universitet. De øvrige deltagere tæller forskere fra Syddansk Universitet, Kræftens Bekæmpelse og Harvard University (Boston, USA).
Projekttitel: Systems biology analysis of DNA damage-induced phosphorylation responses in cancer cells
Bevillingsmodtager: Louise Marie Agnes Maximiliane von Stechow
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.174.924
Projektbeskrivelse: Kræft er en førende dødsårsag og en stor byrde for samfundet. Kræft behandles almindeligvis ved hjælp af kemoterapi eller strålebehandling, som oftest virker ved at inducere DNA-skader og dermed celledød. Behandlingens succes begrænses ofte af at også raske celler i normalt væv påvirkes, hvilket kommer til udtryk ved bivirkninger såsom f.eks. kvalme og hårtab. Desuden udvikler kræftceller ofte modstandsdygtighed overfor kemoterapien. For bedre at forstå den enorme kompleksitet af terapi-responset i kræftcellerne på molekylært niveau er det essentielt at anvende en systembiologisk tilgang. I dette projekt vil et panel af brystkræftceller blive behandlet med kemoterapeutiske stoffer med henblik på at identificere ændringer i proteiners fosforyleringsmønstre, en proteinmodificering der er særligt vigtig for aktivering af cellulære signaleringsveje, der resulterer i celledød som følge af DNA-skader. Den nyeste teknologi baseret på kvantitativ massespektrometri vil blive anvendt til at analysere de globale fosfoproteinændringer i brystkræftcellerne. Disse data kombineret med bioinformatisk integration, cellulære forsøg der måler celledød og mekanismer indenfor DNA reparation samt immunhistokemiske farvninger for særligt interessante proteiner i kliniske prøver vil skabe et solidt fundament for at identificere netop de proteiner, som kan være nye terapeutiske mål eller biomarkører for brystkræft.
Projekttitel: Spatio-temporal patterns in residential addresses of multiple sclerosis
Bevillingsmodtager: Rikke Baastrup Nordsborg
Institution: Syddansk Universitet
Bevilget beløb: 2.649.796
Projektbeskrivelse: Multipel sclerose (MS) er en alvorlig sygdom i centralnervesystemet. Sygdommen starter oftest i 20-30 årsalderen og er den hyppigste årsag til invaliditet blandt unge mennesker i den vestlige verden. Antallet af især kvinder, som får MS, er kraftigt stigende. Både genetik og miljø spiller en rolle i udviklingen af MS men det er uklart hvordan og i hvor høj grad. Stigningen i antallet af nye tilfælde tilskrives primært miljømæssige faktor, fordi genetiske ændringer kun sker meget langsomt. Miljømæssige eksponeringer i forsterstadiet og under puberteten menes at være særligt vigtige i forhold til udvikling af MS. Hvis der kan identificeres geografiske områder (kaldet clusters) med forhøjet forekomst af MS, kan miljømæssige risikofaktorer muligvis identificeres. Tidligere studier har forsøgt at identificere MS clusters baseret på patienternes bopælsadresse ved diagnosticering. Den fremgangsmåde tager ikke højde for det vigtige faktum, at miljømæssige påvirkninger tidligere i livet, hvor en stor del af patienterne havde andre bopælsadresser, formentlig er den vigtigste risikofaktor. I dette projekt undersøger vi med en ny og sofistikeret analysemetode, om der kan identificeres clusters af MS i Danmark, ikke kun i forhold til den aktuelle bopælsadresse men også baseret på patienternes tidligere adresser. Dette er muligt i Danmark, som et af de få steder i verden, pga. de unikke danske registre.
Projekttitel: Molecular mechanisms and physiological significance of the candidate plasticity gene CPG2
Bevillingsmodtager: Mette Anne Krarup Rathje
Institution: Massachusetts Institute of Technology
Bevilget beløb: 1.131.267
Projektbeskrivelse: CPG2 er et nyopdaget kandidatgen involveret i synaptisk plasticitet, hvilket er en adaptiv proces i hjernen essentiel for hukommelse og indlæring. Dysfunktion af hjernesynaptiske processer er involveret i flere psykiske sygdomme, heriblandt skizofreni, depression og bipolar sindslidelse. I et større genetisk studie blev mutationer i CPG2 fundet overrepræsenteret i en patientgruppe med bipolar sindslidelse. Vores hypotese er, at mutationer i CPG2 proteinet påvirker essentielle cellulære interaktioner og nedsætter synaptisk transmission. Vi vil i dette projekt karakterisere vigtige CPG2 protein-protein interaktioner og undersøge humane CPG2 mutationers effekt på synaptisk funktion med relevans for bipolar sindslidelse.
Projekttitel: Impact of air pollution and noise from road traffic on gestational diabetes, pregnancy induced hypertensive disorders, biomarkers of diabetes and blood pressure in children.
Bevillingsmodtager: Marie Pedersen
Institution: Kræftens Bekæmpelse
Bevilget beløb: 1.342.303
Projektbeskrivelse: Undersøgelse af sammenhænge mellem luftforurening og støj fra gadetrafik og risikoen for udvikling af graviditetsdiabetes, graviditetsudløst forhøjet blodtryk og målinger i børn af diabetes-biomarkør og blodtryk. Antallet af graviditeter som rammes af graviditetsdiabetes er markant stigende, blandt andet grundet øget forekomst af overvægtige og ældre gravide. Andre faktorer spiller dog også ind. Eksperimentelle og epidemiologiske studier antyder at udsættelse for luftforurening og støj fra trafik øger risikoen for udviklingen af diabetes og forhøjet blodtryk. Til trods for at gravide kvinder og børn udgør en særlig sårbar gruppe, er sammenhænge mellem udsættelse for luftforurening og støj fra gadetrafik og risikoen for udvikling af diabetes og forhøjet blodtryk i gravide og børn meget begrænset undersøgt. Vi vil undersøge sammenhænge mellem udsættelse for luftforurening og støj fra gadetrafik og risikoen for udvikling af diabetes og forhøjet blodtryk under graviditeten og blandt børn. Avancerede, validerede metoder er blevet brugt til at beregne koncentrationer af luftforurening og støj under graviditet og barndom ved mere end 100,000 hjemmeadresser i den 90,000 store Bedre Sundhed for Mor og Barn (BSMB) populationsundersøgelse. I BSMB findes valideret information om graviditetsdiabetes og graviditetsudløst forhøjet blodtryk, samt detaljeret information om livsstilsfaktorer med mere. Desuden har ca. 850 børn fra BSMB kohorten fået målt blodglukose, insulinniveau og blodtryk.
Projekttitel: Investigating the role of glycogen autophagy ('glycophagy') in cancer
Bevillingsmodtager: Elena Favaro
Institution: Kræftens Bekæmpelse
Bevilget beløb: 2.308.489
Projektbeskrivelse: Kræftceller er i stand til at om-programmere deres metabolisme for at kunne opretholde hurtig og ukontrolleret cellevækst. Den primære energi kilde for de fleste kræftceller er glukose, som enten optages direkte fra vækstmiljøet eller produceres inde i cellen ved nedbrydning af cellens eget glykogen depot. Glykogen er en forgrenet polymer af glukose molekyler, der sikrer en stabil lagring af glukose i cellerne. Tumor områder er kendetegnet ved begrænset blodgennemstrømning og et lavt ilt niveau, og udgør dermed svære betingelser for vækst. Min hidtidige forskning har vist at glykogen metabolismen er kritisk for kræftcellers tilpasning til disse vækst betingelser. To parallelle mekanismer frigiver glukose fra cellens glykogen lager. Den ene involverer direkte enzymatisk nedbrydning af glykogen udført af et enzym kaldet ‘glycogen phosphorylase’. Den anden involverer specialiserede bestanddele i cellen kaldet ‘lysosomes’. Disse nedbryder og genbruger cellulære komponenter, via en proces kaldet ‘autophagy’ og fremmer herved cellulær overlevelse. Mekanismerne i ‘glycogen autophagy’ (‘glycophagy’) er endnu ikke fuldt ud forstået. Mit projekt fokuserer på at udvide forståelsen af hvorledes denne proces reguleres i kræftceller. Herudover, har projektet til formål at undersøge nye kombinationer af medicin, der samtidig hæmmer begge pathways for glykogen nedbrydning i kræftceller, og derved identificere nye potentielle kræft behandlings strategier.
Projekttitel: Photocontrol of ionotropic glutamate receptors for in vitro and in vivo functional studies.
Bevillingsmodtager: Mette Homann Poulsen
Institution: Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie
Bevilget beløb: 686.394
Projektbeskrivelse: Den menneskelige hjerne består af hundrede millioner nerveceller. Nerveceller kommunikerer via udskillelse af neurotransmittere fra den pre-synaptiske nerve til den såkaldte synaptiske spalte, hvor de binder til receptorer lokaliseret i membranen af den post-synaptiske nerve. Omtrent 80% af synaptisk kommunikation bliver medieret via neurotransmitteren glutamat (glu), som binder til glureceptorer. Det glutamaterge system er essentiel for normal hjernefunktion og danner grundlag for hukommelse og indlæring. Ubalance i dette system er involveret i diverse neurologiske sygdomme såsom Alzheimers og Parkinsons, for hvilke kun få eller ingen godkendte lægemidler eksisterer. For at muliggøre udvikling af lægemidler skræddersyet til ovennævnte lidelser, er det nødvendigt at forstå funktions og bevægelses mønstre. I herværende projekt, vil vi undersøge synaptisk transmission medieret af glu-receptor familien bestående af AMPA-receptorer. Vi vil benytte os af en nyligt udviklet metode der muliggør kontrol af AMPA-receptor aktivitet ved brug af UV lys. Denne metode anvender unaturlig mutagenese til genetisk inkorporering af en photo-sensitiv cross-linker i form af pbenzoyl-L-phenylalanine. Konstrukterne vil blive anvendt til at karakterisere AMPA-receptorernes funktion og bevægelse in vitro og in vivo ved brug af avanceret elektrofysiologi, og herved bidrage til forståelsen af AMPA receptorernes rolle i synaptisk transmission.
Projekttitel: Vasopressin regulation of paracellular permeability in autosomal dominant polycystic kidney disease
Bevillingsmodtager: Morten Buch Engelund
Institution: University of Kansas Medical Center
Bevilget beløb: 1.708.416
Projektbeskrivelse: Polycystisk nyresygdom (PKD) er en arvelig lidelse, som medfører at der i nyrerne dannes væskefyldte cyster, der vokser i løbet af livet. Det er den mest almindelige arvelige nyresygdom som rammer ca. 1 ud af 1000 danskere og i mange tilfælde kræves en nyretransplantation for midaldrende patienter. Man kender generne som er ansvarlige for sygdommen, men ikke hvordan fejlene i generne fører til udvikling af cyster i nyrerne. Cysterne vokser fordi der sker en fortsat tilstrømning af vand og salte til deres indre, og man ved at saltet chlorid aktivt bliver transporteret ind igennem cellerne på cystens overflade. Mellemrummene mellem cellerne bidrager til denne tilstrømning, da chlorid ikke kan lække ud igen på grund af proteiner (claudiner), som blokerer for saltet. Projektet vil undersøge hvordan den hormonelle regulering af claudiner påvirker udviklingen af cyster. Tørsthormonet vasopressin forværrer sygdommen ved at stimulere tilstrømningen af vand og salte til cysterne, men hvordan hormonet påvirker claudinerne, og dermed den barriere som forhindrer lækagen af chlorid til omgivelserne, har man intet kendskab til. Projektet vil foregå på Kidney Institute ved universitetet i Kansas, USA, hvor Dr. Alan Yu leder et hold på 37 forskere, der alle arbejder med nyresygdomme og PKD i særdeleshed. Målet for projektet er at afdække vasopressins regulering af claudiner i PKD og om claudinerne kunne være et mål i den fremtidige behandling af denne sygdom.
Projekttitel: Multidimensional diagnostics and effect of activity modification in young adolescents with Patellofemoral Pain
Bevillingsmodtager: Michael Skovdal Rathleff
Institution: Aalborg Universitet
Bevilget beløb: 2.040.816
Projektbeskrivelse: Forreste knæsmerter er et stort problem hos børn og unge, og tidligere forskningsresultater viser at 7% af de danske unge lider af forreste knæsmerter. Forreste knæsmerter er karakteriseret ved smerter omkring knæskallen under trappegang, løb og hop, dvs. hverdagsaktiviteter som normalt ikke er et problem for børn og unge. Standardbehandlingen af forreste knæsmerter indebærer i dag en kombination af styrke- og balancetræning, da tidligere studier blandt voksne viser at denne virker på op mod 80% af voksne med forreste knæsmerter. Problemet er at denne type behandling kun virker på 40% af børn og unge. Dette indikerer at behandlingen ikke virker særligt godt hos denne gruppe. En af årsagerne er at børn og unge er forskellige fra voksne med forreste knæsmerter. Derfor kan man ikke umiddelbart anvende forskningsresultaterne fra voksne i behandlingen af børn og unge. Der er derfor behov for en ny behandlingsstrategi, som er målrettet børn og unge. Med hjælp fra nye billed- og smertediagnostiske metoder vil projektet sigte imod at skabe en bedre diagnostik for børn og unge med forreste knæsmerter. Derudover vil projektet undersøge effekten af en ny behandling bestående af en midlertidigt nedjustering af knæbelastende aktiviteter. Samlet set, vil dette projekt hjælpe med en bedre diagnostik samt bedre behandling målrettet børn og unge med forreste knæsmerter.
Projekttitel: Structural Basis for malaria parasite invasion of the red blood cell
Bevillingsmodtager: Nick Stub Laursen
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 1025.094
Projektbeskrivelse: Malaria udgør en trussel for adskillige millioner mennesker. Sygdommen skyldes parasitten plasmodium, som overføres fra myg til mennesker. Parasitten lever i menneskets leverceller og i de røde blodlegemer, hvor den vokser og formerer sig. Invasionen af de røde blodlegmer er en meget kompliceret proces og involverer interaktioner mellem adskillige malaria proteiner og receptorer på overfladen af de røde blodlegemer. For at forhindre menneskets immunsystem i at genkende parasitten ændrer denne konstant de molekyler, som benyttes til at binde til de røde blodlegemer og dermed præsenteres for immunforsvaret. Ny viden tyder dog på, at interaktionen mellem en receptor og et bestemt malaria-protein er strengt nødvendig, for at parasitten kan invadere de røde blodlegemer. Ved at bestemme strukturen af dette malaria-protein bundet til den humane receptor vil man præcist kunne bestemme, hvilke dele af malaria proteinet, som er nødvendige for invasionen af de røde blodlegemer. Denne information vil efterfølgende kunne benyttes i udviklingen af en effektiv malaria vaccine.