Bevillingerne gives inden for rammerne af Det Frie Forskningsråds Opslag E2013 og F2014 og har til formål at give yngre forskere de bedste betingelser for at levere markante forskningsresultater på et højt internationalt niveau.
Bevillingsbreve til de udvalgte samt afslagsbreve vil blive udsendt snarest muligt. Afslag vil indeholde en kortfattet begrundelse, der peger på de væsentligste faglige grunde til, at ansøgningen ikke opnåede bevilling.
Der tages forbehold for trykfejl og eventuelle justeringer.
Projekttitel: Preventing the proton-induced initiation of pain
Bevillingsmodtager: Timothy Peter Lynagh
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 1.920.576
Projektbeskrivelse: Menneskelivet er afhængigt af nervesystemets omdannelse af kemiske og fysiske stimuli til elektriske stimuli. For eksempel bliver kemiske ændringer, som øget syrekoncentration, omdannet til smertefulde signaler via syrefølsomme ionkanaler dvs. sensoriske receptorproteiner der er fordelt over hele nervesystemet. Hvordan disse proteiner skifter fra hvilende til aktiv tilstand og genererer elektriske signaler i form af smerte, er ukendt. Mit mål er at kortlægge de nøjagtige molekylære forandringer som syresensitive ionkanaler undergår, når sådanne signaler sendes. Til dette formål benyttes en teknik hvor der indsættes syntetiske kemikalier i ellers naturlige proteiner hvorefter der måles fluorescens og elektrofysiologiske reaktioner på kemiske stimuli med henblik på at kortlægge, atom for atom, de molekylære forandringer, der forekommer under aktiveringen af syre -følsomme ionkanaler. Jeg vil tilstræbe at fastslå den nøjagtige måde hvorpå visse forbindelser binder til og hæmmer disse kanaler. Dette arbejde, som vil blive udført i det helt nye ”Center for Biopharmaceuticals” ved Københavns Universitet , vil give en hidtil uset indsigt i initiering af neurale signaler som smerter. Desuden vil kortlægningen danne basis for design af en ny generation af lægemidler mod smerter.
Projekttitel: Survival and re-admission rates after first hospitalization for heart failure in Denmark and Scotland and their relationship to use of evidence-based drug and device therapy
Bevillingsmodtager: Søren Lund Kristensen
Institution: University of Glasgow
Bevilget beløb: 296.885
Projektbeskrivelse: Hjertesvigt i Danmark og Skotland På trods af forbedret forebyggelse og behandling af hjertekarsygdom, er der stadig flere end 10.000 personer der bliver indlagt med nyopstået hjertesvigt i Danmark hvert år, og mere end 50.000 danskere lever med sygdommen. I dette projekt vil vi se nærmere på patienter der har hjertesvigt fra Danmark og Skotland. Ligesom Danmark, har Skotland et offentligt og gratis sundhedsvæsen, og tilmed en befolkning på ca. 5,5 mio. akkurat som Danmark. Vi vil se nærmere på om alder, kønsfordeling og årsager til udvikling af hjertesvigt adskiller sig for patienter i Danmark og Skotland. Derudover vil vi sammenligne behandlingen af hjertesvigt og hvor lang tid patienterne lever med sygdommen. Vi vil sammenligne forholdene i Danmark og Skotland i et forsøg på at identificere områder hvor vi kan gøre mere for at forbedre overlevelsen hos patienter med hjertesvigt. At sundhedsvæsenet i Danmark og Skotland i høj grad ligner hinanden, gør det muligt direkte at sammenligne behandling og overlevelse, samt udpege områder hvor indsatsen halter. En sammenligning af forholdene for hjertesvigtspatienter i Danmar og Skotland kan også medvirke til at vi bliver inspireret af alternative fremgangsmåder i behandlingen af hjertesvigt.
Projekttitel: The role of bacterial toxins in malignant inflammation and colon cancer
Bevillingsmodtager: Thorbjørn Frej Krejsgaard
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.174.400
Projektbeskrivelse: Kræft i tyktarmen er den tredje mest almindelige form for kræft. Miljømæssige faktorer er centrale i sygdomsudviklingen, hvilket understøttes af, at mere end 80% af tilfældene opstår sporadisk. Det er derfor interessant, at der er en stærkt forøget forekomst af patogene E. coli bakterier i tarmen hos patienter med tyktarmskræft. Ny forskning tyder på, at bakterierne aktivt fremmer udviklingen af kræft, men de underliggende mekanismer er uklare. Vores præliminære data fra forsøg med cellekulturer indikerer, at patogene E. coli kan fremme ondartet betændelse og kræft via udskillelsen af bestemte toksiner. Vi ønsker derfor ved brug af primære celler, dyremodeller og patientprøver at kortlægge disse toksiners immunmodulerende og kræftfremmende egenskaber samt at afklare, om toksinerne klinisk er associeret med ondartet betændelse og udviklingen af tyktarmskræft. Resultaterne forventes at give en øget forståelse for patogene E. coli og bakterielle toksiners rolle i tyktarmskræft hvilket på sigt kan danne grundlag for nye profylaktiske strategier og behandlingsmetoder.
Projekttitel: Adverse Events Following Vaccination in Pregnancy
Bevillingsmodtager: Björn Pasternak
Institution: Statens Serum Institut
Bevilget beløb: 1.498.765
Projektbeskrivelse: Vaccination af gravide bliver mere og mere hyppigt. Siden 2009 er gravide kvinder i Danmark blevet anbefalet influenza vaccination. Vaccinationstilslutningen blandt de gravide er langt fra optimal, og det er måske ikke overraskende, da vores viden om sikkerheden af vaccinerne i denne særlige gruppe er mangelfuld. Vaccination mod humant papillomvirus (HPV) er også blevet introduceret i det nationale vaccinationsprogram. Tidligt i graviditeten er det ikke ualmindeligt at man er gravid uden at kende til det, hvilket betyder at en del kvinder uforvarende vil blive HPV vaccineret tidligt i graviditeten. Der findes ingen viden om sikkerheden med HPV vaccination under graviditeten. I det foreslåede projekt, vil vi anvende de unikke landsdækkende registre til at studere alle gravide kvinder i Danmark. Formålet vil være, at undersøge om vaccination mod henholdsvis influenza og HPV under graviditeten er forbundet med en øget risiko for alvorlige graviditetskomplikationer. Denne viden er helt afgørende for at kunne vurdere fordele og ulemper ved vaccination både for de gravide, de vaccinerende læger og de nationale sundhedsmyndigheder.
Projekttitel: The effects of physical activity on platelet function: Implications for anti-thrombotic treatment strategies
Bevillingsmodtager: Martina Helena Slingsby
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.448.504
Projektbeskrivelse: Blodplader er små celler i blodet, som er vigtige for reparation af skader på blodkar. Ved åreforkalkning og kredsløbssygdomme forøges blodpladernes aktivitet uhensigtsmæssig. Dette medfører en øget risiko for blodpropper i bl.a. hjerte og hjerne, hvilket kan være livstruende. Individer med kredsløbsproblemer ordineres derfor ofte medicin, som modvirker blodpladernes aktivitet, og de opfordres til en forandring i livsstil bl.a. med forøget fysisk aktivitet. I dette projekt undersøges det, hvordan en fysisk aktiv livsstil påvirker blodpladernes funktion og aktivitet, samt hvordan dette kan påvirke effektiviteten af medicinen, der tages for at reducere blodpladernes aktivitet. Projektet består af to studier i midaldrende mænd. Det første studie undersøger betydningen af træningsstatus på blodpladers funktion og består af undersøgelser på tre grupperinger af mænd, som enten er utrænede, middeltrænede eller meget veltrænede. Det andet studie undersøger, om en periode med træning i tidligere utrænede mænd ændrer på effekten af blodplademedicin. Projektet vil kunne bibringe helt ny basal viden om, hvordan blodpladers funktion påvirkes af langvarig fysisk aktivitet, og vil således kunne danne grundlag for anbefalinger om fysisk aktivitet og medicinering for individer med forringet kardiovaskulær sundhed.
Projekttitel: Novel methods of assessing human embryo viability
Bevillingsmodtager: Kirstine Kjær Kirkegaard
Institution: Aarhus Universitetshospital
Bevilget beløb: 1.349.183
Projektbeskrivelse: Knap 10 % af en årgang fødes i dag efter assisteret reproduktion. Afgørende for behandlingens succes er viden om hvilket af de ofte mange befrugtede æg, der har størst chance for at sætte sig fast i livmoderen. Nuværende metoder giver meget sparsom information, og for at sikre graviditet lægger man derfor ofte flere æg op. Dette giver risiko for flerfoldsgraviditeter, hvilket er forbundet med øget sygelighed for mor og barn. Denne strategi har derfor både personlige og samfundsøkonomiske omkostninger. Konsekvent oplægning af kun et æg kræver bedre viden om hvilke mekanismer, der styrer implantation og hvilke æg der implanterer frem for andre. Vores hypotese er at generne udtrykkes forskelligt i de æg, der implanterer i forhold de, der ikke gør. I projektet vil vi identificere, hvilke gener er udtrykt særligt i de æg, der implanterer med det formål at identificere bestemte proteiner og små mikropartikler, der regulerer disse gener. Mængden af disse proteiner og mikropartikler vil jeg derefter analyse i dyrkningsvæsken, med henblik på at udvikle en non-invasiv metode til at forudsige, hvilke befrugtede æg der giver størst chance for graviditet. Projektets overordnede formål er således at samle ny viden om hvilke gener der regulerer implantation samt at udvikle nye kliniske metoder til vurdering af in vitro befrugtede æg med henblik på at forbedre graviditetschancen ved kunstig befrugtning.
Projekttitel: Are all statins the same and are their effects similar in different tissues?
Bevillingsmodtager: Steen Larsen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.807.204
Projektbeskrivelse: Forhøjet kolesterol er en almindelig lidelse i Danmark. Ca. 640.000 er i medicinsk behandling for dette, det mest anvendte lægemiddel til behandling af forhøjet kolesterol er statiner. Hvis forhøjet kolesterol ikke behandles vil kolesterol (LDLkolesterol) aflejres i blodårerne, hvilket vil medfører åreforkalkning. Åreforkalkningen finder sted mellem endotelcellerne og den glatte muskulatur i blodåren, og vil stille og roligt fører til en forsnævring af blodåren, og samtidig øge risikoen for at danne en blodprop. Statiner sænker kolesterol koncentrationen i blodet, derved reduceres risikoen for dannelse af blodpropper. En velkendt bivirkning ved brug af statiner er muskelsmerter, men mekanismen bag denne bivirkning er ukendt. Forskellige teorier har været fremsat, nogle af dem har været koblet til en ændret mitokondrie funktion. Et nedsat iltforbrug, måske pga. en reduktion af coenzyme Q10, og en øget produktion af reaktive ilt molekylær i mitokondrierne har været vist i forbindelse med brug af statiner. Det kunne se ud som om, at statiner har en positiv effekt på væv i blodårene, men en negativ effekt på musklerne. Mine hypotheser, som jeg vil undersøge i projektet er, at statiner har en negativ effekt på muskulaturen, men en positiv effekt på endotelcellerne og den glatte muskulatur i blodåren. Det vil også blive undersøgt om mitokondrie funktionen er mere hæmmet i patienter med muskelsmerter i forholdet til patienter uden muskelsmerter.
Projekttitel: Activated microglia regulate neuronal secretion of ?-synuclein by exophagy through activation of neuronal JNK stress kinase
Bevillingsmodtager: Dan Ploug Christensen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.165.760
Projektbeskrivelse: Parkinsons sygdom (PD) er den mest almindelige af de såkaldte α - synukleinopatier karakteriseret ved unormal akkumulering af det lille protein α - synuklein (AS). Inden for de sidste par år har spændende nye opdagelser medført et paradigmeskift i feltet: der er nu mistanke om, at PD spreder sig i hjernen via en ""prion-lignende"" mekanisme, der involverer overførsel af patologisk AS mellem nervecellerne. Denne teori er dog i vid udstrækning baseret på fænomenologiske beviser fra dyremodeller (eller transplanterede PD patienter): der eksisterer kun sparsom mekanistisk indsigt i de faktiske cellulære processer, der er ansvarlige for nervecelle sekretion (og optagelse) af AS. Ydermere involverer teorien heller ikke en mulig rolle til aktiverede mikroglia (hjernens innate immunceller), som ellers er kendt for at være af afgørende betydning for sygdomsudvikling. Vilhardt-gruppen har foreslået en ny autofagi (selvspisning)-baseret mekanisme for sekretion af AS fra neuroner. Jeg har data der tyder på, at mikroglia celler kan spille en fremtrædende rolle i PD spredning i hjernen ved at modulere autofagi og AS sekretion fra neuroner, sandsynligvis via transcellulær regulering af neuronal stress signalering. I laboratoriet vil jeg teste denne hypotese ved hjælp af en række kontrollerede forsøg med avancerede molekylær-og cellebiologiske teknikker og mikroskopisk billeddannelse på syge neuroner. Jeg vil bruge immunceller og differentierede nerveceller.
Projekttitel: Folates, PUFAs and vitamin D in pregnancy and child risk of autism spectrum disorder
Bevillingsmodtager: Marin Ström
Institution: Statens Serum Institut
Bevilget beløb: 973.935
Projektbeskrivelse: Mental and behavioural disorders are common during childhood and adolescence and there is evidence that environmental factors and in particular the intrauterine environment plays a significant role in mental health. Long-term impact on brain development through critical central pathways and neuroanatomic changes has been shown, and factors in early life may affect predisposition to mental disorders such as depression, attention deficit/hyperactivity disorder and autism spectrum disorder (ASD). Since there is strong evidence from several different lines of research that ASD is influenced by prenatal factors, and thus the pathway to these disorders may begin in utero, maternal diet represents a strong and biologically plausible potential risk factor for ASD. We propose a prospective association study based on the Danish National Birth Cohort, which includes data from more than 100,000 pregnancies recruited early in pregnancy from 1996-2002; the first large study of its kind. We will examine the associations between selected nutrients: folates (incl. folic acid), PUFAs, vitamin D, and child risk of being diagnosed with ASD. The Danish National Birth Cohort represents a unique opportunity to conduct such a study since analyses within the cohort can utilize not only prospectively collected, appropriately timed exposure information, but also will be well-powered to detect associations.
Projekttitel: Mechanisms of increased susceptibility to activity dependent axonal degeneration in demyelinating Charcot-Marie Tooth mouse models- involvement of Nav1.8 channels
Bevillingsmodtager: Susana Alvarez Herrero
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.534.800
Projektbeskrivelse: Mange neurologiske sygdomme er karakteriseret ved progredierende nedbrydning af nervevæv med tab af nervetråde, klinisk forbundet med nedsat muskelkraft og føleforstyrrelser. Mekanismerne bag sygdomsudviklingen, der fører til nedbrydning af nervevæv, er ikke afklarede, og der er ingen tilfredsstillende behandlingsstrategier. En af de mulige nervevævsnedbrydende mekanismer, som er blevet anderkendt i det seneste årti, er, at nervetrådene ikke er i stand til at opretholde en homeostatisk natriumkoncentration under energi begrænsede forhold, en proces der kaldes ’natriummedieret axonal nedbrydning’. Charcot-Marie-Tooth Type 1 er den mest almindelige arvelige neuropati, som udmønter sig ved varierende grader af demyelinering og tab af axoner. Den sygdomsmæssige forbindelse mellem demyelinering og tab af axoner er forsat dårligt belyst. En række genmanipulerede musemutanter er tilgængelige som modeller for CMT. I min PhD afhandling viste jeg, at en serie af højfrekvente nerveimpulser medfører en acceleration af tabet af nervetråde hos mus med heterozygot mangel på myelin protein genet (P0+/-), en CMT1B model. Dette til trods er mekanismerne bag den øgede tilbøjelighed til aktivitetsforårsaget axonal nedbrydning ikke blevet undersøgt direkte. Derfor er mit mål at undersøge den nedbrydende effekt af anstrengende aktivitet på motoriske nerver hos P0+/- mus og hos mus, der mangler kanalproteinet connexin 32 (model for CMTX) i lyset af teorien om ’natriummedieret axonal nedbrydning’.
Projekttitel: Molecular regulation of the cation-chloride cotransporters NKCC2 and NCC by ubiquitylation
Bevillingsmodtager: Lena Lindtoft Rosenbæk
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.886.731
Projektbeskrivelse: For højt eller for lavt blodtryk er almindelige kliniske lidelser og nogle af hovedårsagerne bag kardiovaskulære sygdomme. Nyren har en vigtig rolle i opretholdelsen af blodtrykket, via justering af bortskaffelse af salte fra kroppen gennem specifikke transportproteiner. Fejl i funktionen af disse proteiner fører ofte til ændringer i blodtrykket. To af de vigtigste salttransportproteiner er natriumkalium- klorid co-transporteren, NKCC2 og natrium-klorid co-transporteren, NCC. Disse proteiner findes i cellemembranerne af hver deres specifikke segment af nyren; NKCC2 i den tykke opadgående del af Henles slynge og NCC i de distale snoede tubuli. Blodtryks-formindskende bumetanid og thiazid diuretiske medikamenter er målrettet mod henholdsvis NKCC2 og NCC. Nylig forskning har vist at disse proteiner kan reguleres af kemiske modifikationer, så som fosforylering og ubiquitylering. Formålet med dette projekt er, at undersøge hvordan ubiquitylering af NKCC2 og NCC påvirker proteinernes placering i cellen, funktion og aktivitet, ændringer som påvirker mængden af salte der transporteres fra nyren til blodet. Et andet mål er at finde de proteiner som er involveret i ubiquityleringen af NKCC2 og NCC. Indsigt i måden hvorpå aktiviteten af transportproteiner reguleres, vil ikke kun bidrage ny viden om hvorfor disse proteiner ikke fungerer korrekt ved saltfølsomme ændringer i blodtrykket, men kan også medvirke til forståelsen af reguleringen af andre membranproteiner.
Projekttitel: Kinetics and biased agonism of the u-opioid receptor
Bevillingsmodtager: Thor Seneca Thorsen
Institution: Stanford University
Bevilget beløb: 638.000
Projektbeskrivelse: G-protein koplede receptorer, forkortet GPCR på engelsk, er en klinisk særdeles vigtigt klasse af cellemembran receptor-proteiner idet de medierer den cellulær respons når væv stimuleres med en lang række hormoner og signalstoffer som f.eks. adrenalin og endorphiner. Grundet deres omfattende involvering i regulering af mange forskellige processer i den menneskelige krop er GPCR vigtige mål for medikamenter der bruges til a behandle en omfattende række af sygdomme. De senere år har det vist sig at en enkelt GPCR kan stimulerer forskellig respons i cellen afhængigt af strukturen af det specifikke signal stof der aktiverer den. En enkelt receptor kan således både lede til cellulær respons der kan afhjælpe en sygdom men på samme tid aktivere et respons der giver bivirkninger. Hvis man kan udvikle medikamenter, der kun aktiver fordelagtige respons, kan man i princippet udvikle lægemidler med færre bivirkninger og øget positiv effekt. Det hermed ansøgte projekt er målrettet mod at forstå mekanismerne bag at en GPCR således selektivt kan rekruttere og aktivere neden strøms signal proteiner. Mere specifik ønsker vi at studerer opiat receptorer med biofysiske teknikker som elektron paramagnetisk resonans og dobbelt elektron resonans, i håbet om at vores resultater på sigt vil kunne lede til smertestillende medicin der ikke leder til invaliderende misbrug.
Projekttitel: Uncovering TRP-channels: ion-channels linked to human health and disease
Bevillingsmodtager: Kaituo Wang
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.768.964
Projektbeskrivelse: Alle organismer, fra bakterier til mennesker, beskyttes af en membran, som afgrænser cellerne fra omgivelserne. Membranproteiner udfører livsnødvendige opgaver i disse membraner og er hovedansvarlig for kontakten imellem cellernes indre og ydre. Membranproteiner udgør ca. 30 % af alle proteinerne som det menneskelige DNA koder for, og ca. 50 % af alle lægemidler har et membranprotein som mål. Dette til trods for at vi kun ved lidt om disse molekyler. Dette cutting-edge projekt stiler mod at studere i detaljer kroppens Transient Recepter Potentiale (TRP) proteinkanaler som er helt afgørende for kroppens ionbalance af calcium og natrium, og funktionssvigt af disse molekyler er forbundet med en række alvorlige sygdomme, såsom inflammation, smerte og urininkontinens samt prostatakræft. Projektet har til formål at bestemme strukturen af TRP kanaler for at få en dybere forståelse for funktion, mekanisme og regulering samt årsagerne til de TRP forbundne sygdomstilstande. Konsekvensen af forskningen vil være en dybere forståelse af, hvordan struktur og funktion er forbundet til TRP-kanalernes transport- og sygdomsmekanismer – områder som i dag i store dele helt mangler. Resultaterne vil give banebrydende basale videnskabelige bidrag og spin-off-effekter, for eksempel til medicinsk biokemi og fysiologi. Strukturerne vil også lette arbejdet med at specifikt kunne designe lægemidler, der kan blokere uønsket transport eller øge den, hvis ikke den fungerer optimalt.
Projekttitel: aPKC: an important regulator of in pancreas tissue architechture and cell fate specification
Bevillingsmodtager: Anna Elin May Jaensson Gyllebäck
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.242.207
Projektbeskrivelse: Dette projekt har fokus på hvordan det omgivende væv påvirker cellers udvikling i fostertilstanden. En indgående forståelse af sammenhæng mellem vævsarkitektur og dannelsen af mere specialiserede celler på dette udviklingsstadium er vigtig og yderst brugbar i forhold til udvikling af specialiserede, funktionelle celletyper i laboratoriet – celler, som sidenhen kan indgå i behandlingen af sygdomme som f.eks. type 1 diabetes. Type 1 diabetes opstår hvis kroppens betaceller dør eller skades så de ikke kan producere insulin. Insulin er et livsvigtigt hormon der regulerer kroppens blodsukkerniveau og sørger for at energi transporteres fra blodet og ind i cellerne. Betacellerne dannes i fostertilstanden som en del af bugspytkirtlens udvikling. Mange af de proteiner der spiller en rolle i udviklingen af betaceller er identificeret, og man ved også at vævsarkitekturen i bugspytkirtlen har stor betydning for cellernes udvikling til funktionelle betaceller. Men man ved endnu ikke hvordan vævsarkitekturen påvirker udviklingen af betacellerne. For at forstå dette vil vi fokusere på proteinet aPKC, der regulerer cellepolaritet - proteiners og andre cellulære komponenters distribuering til specifikke områder i cellen. I bugspytkirtlen er celle-polaritet afgørende for dannelsen af den rigtige vævsarkitektur og ny viden om aPKCs rolle vil bidrage til en forståelse af mekanismerne bag vævsarkitekturs indflydelse på udviklingen af betaceller.
Projekttitel: Increased insulin sensitivity following exercise: role of capillary recruitment
Bevillingsmodtager: Kim Anker Sjøberg
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 3.186.432
Projektbeskrivelse: Fysisk aktivitet øger virkningen af hormonet insulin i skeletmuskulaturen. De ansvarlige mekanismer er stadig ikke identificeret. Der synes at være evidens for, at øget gennemblødning af musklen (mikrovaskulær rekruttering - MVR) spiller en rolle. Dette synes at kunne forklares ved en øget effekt af insulin på enzymet nitrogenoxid syntase (NOS). NOS producerer nitrogenoxid (NO), som virker karudvidende og således resulterer i en øget gennemblødning af musklen. Jeg har i et pilotforsøg fundet, at øget aktivitet af NOS kan være ansvarlig for en øget insulinfølsomhed efter muskelarbejde hos raske forsøgspersoner. Proteinet Rac1, der findes i muskelceller, er ligeledes involveret i insulins signaleringsmekanismer. I celler har Rac1 vist sig at være forbundet med NOS. Formålet med nærværende projekt er at undersøge, hvorvidt NOS er relateret til øget MVR efter muskelarbejde hos raske individer såvel som hos Type 2 diabetikere. Grundet sammenhæng med NOS ønsker jeg endvidere at undersøge Rac1s rolle for insulins øgede virkning på MVR og vil her gøre brug af Rac1 knock-out mus. Fundene vil bringe vigtige nye oplysninger om mikrovaskulaturens betydning for insulinfølsomhed og følgelig hvordan fysisk aktivitet øger insulinfølsomheden og derved bekæmper insulinresistens, en primær patofysiologisk karakteristik for type 2-diabetes.
Projekttitel: HOXC Long non-coding RNAs: the white/brown fat switch in humans?
Bevillingsmodtager: Søren Nielsen
Institution: Rigshospitalet
Bevilget beløb: 1.597.113
Projektbeskrivelse: Aktivt brunt fedt er for nyligt blevet identificeret i voksne mennesker og er vigtigt at studere i forhold til vævets mulige anti-diabetiske egenskaber. Identificering af molekylære mekanismer, der kan ændre overskydende hvidt fedt til brunt fedt, kan potentielt medvirke til behandling af fedme og livsstilsrelaterede sygdomme, såsom type 2 diabetes. Det såkaldte HOCX locus er særlig vigtigt område i genomet for udviklingen af hvide fedtceller. Flere proteinkodende gener i HOXC locuset er højt udtrykt i hvidt fedt, sammenlignet med brunt fedt. Vi har identificeret fem lange RNA sekvenser, kaldet lncRNA, på den modsatte DNA streng af hvor de proteinkodende HOXC gener er lokaliseret. Denne type af RNA har vist sig at være særdeles vigtige i processen hvorved kromatin modificeres. Kromatin er strukturer der udgøres af DNA og proteinkomplekser og modificeringen af disse strukturer er afgørende for, om generne i området kan udtrykkes eller ej. Vores præliminære data viser, at fire af de lncRNAer i HOXC locuset er udtrykt i hvide fedtceller, men ikke kan detekteres i brune fedtceller. Formålet med dette studie er derfor at undersøge funktionen af HOXC lncRNA i hvide fedtceller om de er en afgørende faktor for om hvide fedtceller kan omprogrammeres til en brun fedtcelle.
Projekttitel: Serotonergic and hippocampal changes in the pre- to postpartum transition - a rodent risk model for depression
Bevillingsmodtager: Agnete Overgaard
Institution: Rigshospitalet
Bevilget beløb: 1.837.883
Projektbeskrivelse: Depression er et alvorligt sundhedsproblem, og kvinder har øget risiko for depression, specielt i perioden lige omkring fødslen. Denne periode er karakteriseret ved store ændringer i både kønshormoner og stresshormoner, og selvom det stadig er uklart, kan disse ændringer være med til at øge risikoen for fødselsdepression. Min hypotese er at ændringerne i køns- og stresshormoner omkring fødslen skaber en midlertidig ubalance i serotonin systemet og/eller i dannelsen af neuroner i hippocampus, som er to vigtige komponenter for udvikling af depression. Formålet med dette projekt er at undersøge disse komponenter i rottemodeller for fødselsdepression, der gør det muligt at isolere effekten fra henholdsvis køns- og stresshormoner. Projektet vil kombinere information om både serotoninsystemet, hippocampus samt depressionslignende adfærd i perioden fra sidst i graviditeten og henover den tidlige fase efter fødslen, for dermed at følge den midlertidige ubalance, der potentielt kan forklare den øgede risiko for depression i denne særlige fase af livet. Desuden vil effekten af antidepressiv medicin på serotoninsystemet og hippocampus blive undersøgt i de samme rottemodeller, for at evaluere den neurobiologiske effekt af den nuværende behandling af fødselsdepression. Denne viden vil kunne bruges til at designe mere fokuserede studier i mennesker, og potentielt bidrage til udarbejdelse af præventive strategier.
Projekttitel: High density lipoproteins may extract cholesterol directly from atherosclerotic plaques and, thereby reduce the formation of macrophage foam cells.
Bevillingsmodtager: Frederik Wendelboe Lund
Institution: Cornell University
Bevilget beløb: 1.162.827
Projektbeskrivelse: Til trods for øgede oplysninger og kolesterolsænkende medicin dør hver fjerde dansker af hjertekarsygdom. Der er således stadig brug for yderligere forskning på området. Kolesterol transporteres i blodet bundet i lipoproteiner, der primært består af fedtsyrer og kolesterol. Det gode kolesterol transporteres i en type af lipoproteiner kaldet high density lipoprotein (HDL), mens det dårlige kolesterol transporteres i lipoproteiner kaldet low density lipoprotein (LDL). Hjertekarsygdom opstår ved, at det farlige LDL-kolesterol ophobes i pulsårerenes cellevæg. Herved opstår betændelse, der tiltrækker specielle celler kaldet makrofager, der optager og lagrer kolesterolet. I længden medfører den optagne kolesterol, at makrofagerne dør, hvorved der dannes sår i pulsåren, der kan blokere for blodet. HDL transporterer kolesterol fra de perifere celler til leveren, hvorfra kolesterolet udskilles fra kroppen. HDL rekrutterer primaert kolesterolet via transportproteiner i makrofagernes cellemembran. Ny forskning viser dog, at der dannes store mængder af fri kolesterol i kontakt-sites mellem makrofager og LDL-aggregater og at HDL kan optage dette direkte. I dette forskningsprojekt vil jeg undersøge, hvordan HDL optager det frie kolesterol, inden det optages af makrofagen og hvorledes dette influerer dannelsen af hjertekarsygdomme.
Projekttitel: Gut hormones as mediators of weight loss after gastric bypass
Bevillingsmodtager: Kirstine Nyvold Bojsen-Møller
Institution: Hvidovre Hospital
Bevilget beløb: 2.288.521
Projektbeskrivelse: Gastric bypass kirurgi medfører et stort vægttab (20-30% af kropsvægten), som fastholdes i hvert fald i 20 år. Et lignende vægttab er vanskeligt at opnå selv ved drastiske livsstilsændringer og medicinsk behandling. Nedsat fødeindtagelse synes at være af størst betydning for vægttabet efter gastric bypass, da hverken nedsat optagelse af næringsstoffer eller øget stofskifte ser ud til at have stor betydning. Nye undersøgelser har vist at den lille mavesæk overraskende nok ikke ser ud til at spille en rolle i forhold til at hæmme fødeindtagelsen efter gastric bypass, som i stedet kunne skyldes en ændret tarmhormon-udskillelse i forbindelse med et måltid. Efter gastric bypass ses således øget udskillelse af flere appetithæmmende tarmhormoner, mens udskillelse af et sultfremmende hormon er reduceret. Projektets formål er at undersøge betydningen af øget udskillelse af tarmhormoner for appetitregulering og vægttab efter gastric bypass. Dette vil bidrage med en generel viden om vægttab hos svært overvægtige, hvilket potentielt vil kunne medvirke til udviklingen af ikkekirurgiske vægttabsmetoder. Endvidere vil vi undersøge årsagerne til et mindre godt vægttab-respons efter gastric bypass, og undersøge potentielle muligheder til at optimere vægttabet ved fysisk aktivitet eller farmakologisk hæmning af nedbrydningen af tarmhormoner (ved hjælp af en DPP-4 hæmmer - et lægemiddel allerede godkendt til behandling af type 2 diabetes).
Projekttitel: In vivo identification of the vulnerable atherosclerotic plaque using positron emission tomography
Bevillingsmodtager: Sune Folke Pedersen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.164.320
Projektbeskrivelse: Positron emissions tomografi (PET) er en non-invasiv metode til molekylær billeddannelse af den levende legeme. Metoden har vist sig lovende til karakteristik af åreforkalkning (aterosklerose) i patienter med svær halskarforsnævring - aterosklerotisk plak. Det øgede fokus på individualiseret og skræddersyet behandling stiller krav til præcis diagnostik og risiko-stratificering som forudsætning for et optimalt behandlingsforløb. Formålet med dette studie er at vurdere 3 forskellige sporstoffer, baseret på kobberisotopen 64Cu, med forskellig specificitet i patienter såvel som dyr i et translationelt opsæt. Sporstofferne er målrettet molekylære nøglemarkører associeret med plak sårbarhed (vulnerabilitet). Dyrestudiet er baseret på en kaninmodel med særligt anlæg for at udvikle aterosklerose. De samme 3 sporstoffer vurderes i tre grupper af dyr: En gruppe modtager fedtrig diet, hvilket inducerer aterosklerose, en anden gruppe modtager fedtrig diæt og kolesterolsænkende behandling (statiner) og endelig inkluderes en kontrolgruppe som modtager standard diæt. PET billeddata vil blive sammenlignet med molekylær genetik (real-time kvantitativ PCR) samt proteinbestemmelse ved immunhistokemi og ELISA for de samlede studier. Målet er at identificere en billed-biomarkør, eller kombinationer deraf, som er egnet til non-invasiv identifikation af vulnerabelt plak med PET. Dette vil lede til bedre selektions-kriterier for kirurgisk indgreb og dermed optimere den enkelte patients behandling.
Projekttitel: M2-polarized Macrophages and Collagen Degradation in Lung Disease
Bevillingsmodtager: Henrik Jessen Jürgensen
Institution: National Institute of Health, USA
Bevilget beløb: 1.155.000
Projektbeskrivelse: Under normalfysiologiske forhold, fornyes bindevæv i kroppens organer gennem en strengt reguleret nedbrydning af eksisterende bindevævsstrukturer og opbygning af nye. Men i mange sygdomme slår denne regulering fejl, hvilket kan få alvorlige konsekvenser og føre til organsvigt, og under cancer medvirke til dødelig spredning af sygdommen. Det er derfor helt afgørende at forstå hvorledes bindevæv opbygges og nedbrydes i raske, såvel som sygdomsramte væv. I dette projekt vil jeg belyse, hvordan specialiserede celler, kaldet M2-makrofager, nedbryder proteinet kollagen, som udgør langt størstedelen af bindevæv. Jeg vil igennem undersøgelser af normale raske lunger, og modeller for lungesygdomme i mus, herunder cancer, kortlægge hvordan kollagennedbrydning medieret af M2-makrofager påvirker de normalfysiologiske forhold samt sygdomsudviklingen. I undersøgelserne vil jeg benytte nyudviklede, genetiske metoder til at eliminere M2-makrofager i mus og herefter visualisere betydning af disse celler ved hjælp af særlige mikroskopiteknikker udviklet til direkte at følge nedbrydning af kollagen i levende væv. Dette projekt vil føre til en øget forståelse af hvordan bindevæv nedbrydes i lungesygdomme, og projektet kan få afgørende betydning for udvikling af nye behandlingsformer direkte rettet mod M2-makrofager i lungekræft og en række andre sygdomme, hvori M2-makrofager er mistænkt for at spille en hovedrolle.
Projekttitel: Regulation of cellular networking by site-specific phoshorylation of PSD-95
Bevillingsmodtager: Søren Wittrup Pedersen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 1.793.295
Projektbeskrivelse: Kommunikationen mellem hjernens nerveceller kontrolleres af et netværk af biokemiske processer, hvor vekselvirkninger mellem proteiner – såkaldte proteinprotein interaktioner – spiller en central rolle. Protein-protein interaktioner er således impliceret i sygdomme, såsom cancer, hjerneblødning og nervesmerter og er nye og lovende terapeutiske mål. Proteinet PSD-95 vekselvirker med en række membran proteiner såsom receptorer og ionkanaler, og PSD-95 spiller er afgørende organisering af disse i nervens synapser. Organiseringen er en dynamisk proces, som i høj grad påvirkes af phosphoryleringer, der fundamentalt kan ændre vekselvirkningerne med PSD-95. Phosphorylering en kemisk modifikation af en aminosyre i et stort protein, som ofte har vidtrækkende konsekvenser for hele synapse sammensætningen og derigennem nervecellernes kommunikation. Dette projekts formål er at undersøge hvordan vekselvirkninger med PSD-95 reguleres af phosphoryleringer. Typisk bruges ’phosphor-efterligninger’ som aspartat og glutamat, hvilket ofte leder til misvisende resultater. Derfor vil vi her fremstille og studere ”designerproteiner” af PSD-95 med phosphoryleringer. Designerproteinerne vil blive brugt til at analysere interaktionspartnere både in-vitro og in-situ. Dette muliggør en unik klarlægning af specifikt phosphorylerede aminosyrer af PSD-95, hvilket øger indsigten i reguleringsmekanismerne, der på sigt kan bane vejen for udvikling af nye lægemidler, der påvirker protein-vekselvirkninger.
Projekttitel: Deciphering Lysosomal Cell Death for Cancer Treatment
Bevillingsmodtager: Bin Liu
Institution: Kræftens Bekæmpelse
Bevilget beløb: 1.400.000
Projektbeskrivelse: Lysosomer er membrane-bundne cytosoliske organeller som nedbryder makromelekyler. De indeholder mere end 50 potente hydrolaser, hvoraf mange er toksiske for cellerne hvis de siver ud i cytosolen. Derfor er fysiologisk stress og farmaceutisk behandling som kan føre til lysosomal membrane permeabilisering (LMP), effektive induktorer af ikke-apoptotisk celledød. Vi har i laboratoriet for nyligt vist at kationiske amfifiliske stoffer har effektiv anti-kræft effekt, idet de forstyrrer lysosomal sphingolipid katabolisme og specifikt inducerer LMP i kræftceller. De bagvedliggende molekylære mekanismer som styrer LMP er dog stadig ukendte. For at forstå disse mekanismer vil jeg foretage et haploid genetisk screen i mammale celler. De indsamlede data vil belyse hvordan lysosomer bevarer membran integritet og hjælpe os med at udvikle kræftbehandling som rammer lysosomerne.
Projekttitel: Is there a common origin of lymphoid and myeloid cancer?
Bevillingsmodtager: Fazila Asmar
Institution: Rigshospitalet
Bevilget beløb: 1.264.886
Projektbeskrivelse: Den nuværende opfattelse af hæmatologiske kræftsygdomme er baseret på "cell-oforigin” teorien, som refererer til en klonal ekspansion af en bestemt celle på et bestemt trin i den normale udvikling af blodets celler. Imidlertid er bestemte fejl i ens arvemateriale, såkaldte mutationer, blevet påvist i visse enzymer, som de epigenetiske regulatorer, i flere forskellige typer af hæmatologiske kræftformer. I nogle tilfælde er mutationerne, som er påvist i bestemte hæmatologiske kræftsygdomme, også fundet i patienternes stamceller, som giver ophav til blodets celler. Disse resultater udfordrer således den nuværende ”cell-of-origin” teori til en vis grad, og indikerer i stedet, at genetiske og epigenetiske afvigelser i nogle tilfælde kan opstå på stamcelle-niveau. Øvrige tilkomne cellulære fejl kan således føre til udvikling af myeloide, lymfoide maligne sygdomme, eller begge dele. For bedre at forstå oprindelsen af hæmatologiske kræftformer, ønsker vi at undersøge genetiske og epigenetiske afvigelser i arvematerialet fra familier med ophobning af forskellige hæmatologiske kræftsygdomme samt i patienter med både lymfoide og myeloide kræftformer. Dette er ikke kun interessant fra en biologisk synsvinkel men kan have betydning for den nuværende behandling af de hæmatologiske sygdomme.
Projekttitel: Identifying neurobiological factors that determine the emergence of late long-term potentiation-like plasticity after non-invasive brain stimulation of the human motor cortex
Bevillingsmodtager: Virginia Conde Ruiz
Institution: Hvidovre Hospital
Bevilget beløb: 1.733.706
Projektbeskrivelse: Non-invasiv hjernestimulation giver forskere mulighed for midlertidigt at ændre hjernens funktion både hos raske personer og hos patienter der lider af neurologiske sygdomme. Varigheden af disse ændringer varierer dog meget, og nogle personers hjernefunktion normaliseres tidligere end andres på trods af den samme ændring i hjernens excitabilitet. Mekanismerne bag denne variation er ukendt, hvilket begrænser den potentielle brug af disse teknikker som et klinisk værktøj. Individuelle variationer i hjernens forbindelser (hel-hjerne konnektivitet) kunne have en indflydelse på den grad med hvilken systemet er i stand til at overføre og bibeholde information efter hjernestimulering, idet ændringer i excitabiliteten spredes fra stimulationsstedet til fjerne kortikale og subkortikale områder. Ud fra denne viden vil dette projekt udforske den rolle som hjernens konnektivitet, før og efter hjernestimulering, har på varigheden af de inducerede ændringer i hjernens funktion.