Bevillingerne gives inden for rammerne af Det Frie Forskningsråds Opslag E2014 og F2015 og har til formål at give yngre forskere de bedste betingelser for at levere markante forskningsresultater på et højt internationalt niveau.
Bevillingsbreve til de udvalgte samt afslagsbreve vil blive udsendt snarest muligt. Afslag vil indeholde en kortfattet begrundelse, der peger på de væsentligste faglige grunde til, at ansøgningen ikke opnåede bevilling.
Der tages forbehold for trykfejl og eventuelle justeringer.
I forbindelse med uddelingen udtaler formand for Det Frie Forskningsråd | Sundhed og Sygdom Jørgen Frøkiær:
- Rådet modtog til efterårsuddelingen af postdocstipendier i 2015 142 ansøgningen til et samlet beløb på 306 mio. kr. Rådet havde ca. 46 mio kr. til rådighed og valgte at støtte i alt 24 projekter. Det har resulteret i en bevillingsprocent på ca. 15. I overensstemmelse med rådets praksis prioriterer rådet ansøgninger med det størst mulige forventede videnskabelige udbytte set i relation til det ansøgte beløb. Her er det erfaringen, at der ofte er mest ”value for money” i ansøgninger, hvor man har bestræbt sig på at holde udgiftsniveauet relativt lavt.
De 24 støttede postdocansøgninger repræsenterer en bred vifte af originale forskningsprojekter med mulighed for nybrud i dansk forskning. Rådet har i forbindelse med vurdering og prioritering af ansøgninger lagt vægt på, at ansøgere er i begyndelsen af deres forskningskarriere, og at der i ansøgningerne er tale om internationalisering og mobilitet.
Projekttitel: Mega Complexes of the β2-Adrenergic Receptor, βarrestin1, and the Heterotrimeric Gs Protein
Bevillingsmodtager: Alex Rojas Bie Thomsen
Institution: Duke University Medical Center
Bevilget beløb: kr. 647.191
Projektbeskrivelse: I de seneste år er der fundet G protein-koblede receptorer, hvis G protein
signalering ikke desensitiseres, men forlænges. En interessant egenskab ved denne forlængelse er, at den opretholdes af internaliserede βarrestin-bundne receptorer. Baseret på disse fund er der spekuleret i, om protein megakomplekser bestående af receptor, βarrestin og G protein dannes som led i aktiveringen af visse receptorer. Vi har nu i vores laboratorium fundet flere tegn på, at sådanne megakomplekser dannes i celler ved senere stadier af receptor aktiveringsmekanismen. Derudover har vi fundet nogle forhold, hvor stabile megakomplekser bestående af β2-adrenerge receptor, βarrestin1 og Gs protein dannes in vitro. Under disse forhold bevarer receptoren sin funktionalitet og evne til at binde og aktivere Gs proteinet mens den er bundet til βarrestin. Simple elektron mikroscopiske studier af megakomplekset viser at Gs proteinet binder receptoren centralt mens βarrestin er bundet til den fosforylerede C-terminal. Selvom dette fund er meget interessant er strukturen kun en overordnet struktur. Derfor vil formålet med dette projekt være at løse megakompleksstrukturen på atom-niveau ved hjælp af advanceret cryo-elektron mikroskopiske studier.
Projekttitel: CxORF56 a novel player in DNA-driven innate immune responses
Bevillingsmodtager: bao-cun zhang
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: kr. 2.021.109
Projektbeskrivelse: Mikrobielt DNA er kraftigt immunstimulerende og vigtigt for organismens forsvar mod mange infektioner. Derudover vides det, at ufuldstændig elimination af selv-DNA fører til konsitutiv immun-aktivering, hvilket er associeret med autoinflammatorisk sygdomme. På trods af dette er der ufuldstændig viden om, hvordan immunologisk DNA genkendelse i celler stimulerer signaler der aktiverer immunresponset. Det vides, at DNA kan blive detekteret af proteinet cGAS og derved aktiverer signalproteinet STING. Vi har udført massespektrometrisk analyse på STING-interagerende proteiner og identificeret et protein som endnu ikke er beskrevet eller karakteriseret, CxORF56. I dette projekt vil vi kombinere ansøgerens erfaring indenfor cellulær molekylær biologi/virologi med værtslaboratoriet ekspertise i innat immunologi, virologi, og dyr videnskab til mekanistisk at karakterisere rollen CxORF56 i immun-signalering stimuleret af fremmed DNA - på molekylært niveau og i levende organisme. Projektet er baseret på konsoliderede præliminære data, projektgruppen (inkl. internationale samarbejdspartnere) er på plads, og der haves ekspertise of infrastruktur til at gennemføre projektet til et højt internationalt niveau. Projektets resultater kan føre til fundamental ny viden om hvordan immunsystemet aktiveres under infektion og inflammation. Det kan have betydning for fremtidig udvikling af vacciner og immunmodulerende behandling.
Projekttitel: TL1A – a new target for obesity and type 2 diabetes
Bevillingsmodtager: Camilla Hartmann Friis Hansen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: kr. 2.313.966
Projektbeskrivelse: Fedme er associeret med en kronisk lavgradig betændelsestilstand i kroppen, som kan føre til udviklingen af type 2 diabetes. TL1A er et betændelsesfremmende signalstof, og mus der mangler TL1A har en signifikant lavere vægt og markant reduktion af fedtdepoter omkring de indre organer i forhold til kontrol mus. Musene har også en ændret tarmflora, hvilket indikerer at TL1A’s rolle i udviklingen af fedme kan skyldes en fremmende effekt på fedt-inducerende bakterier i tarmen. Hypotesen for projektet er derfor, at mus der mangler TL1A er resistente overfor udvikling af fedme og type 2 diabetes, når de fodres med en høj-fedt diæt, i modsætning til mus der har TL1A. Om dette skyldes en ændring i tarmfloraen, undersøges i kimfri mus der er fuldstændig bakteriefrie og derfor mangler bakterier i tarmen. Den lavgradige betændelsestilstand, musenes energibalance og hormoner der regulerer musenes fedt og sukker metabolisme karakteriseres for at belyse mekanismerne for, hvordan TL1A vil kunne bruges i behandling af svær overvægt og dets følgevirkninger som type 2 diabetes.
Projekttitel: Elucidating the role of replicative stress in hematopoietic stem cells
Bevillingsmodtager: Ewa Katarina Ohlsson
Institution: Københavns Universitet, Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research
Bevilget beløb: kr. 2.863.781
Projektbeskrivelse: Organer med en høj omsætning af celler kræver en kontinuerlig dannelse af nye celler fra somatiske stamceller for at opretholde vævet. Imidlertid falder aktiviteten af stamceller med alderen, hvilket resulterer i et regenerativt tab af væv i fx tarm og blodsystem. Med dette projekt ønsker jeg at identificere årsagerne til den funktionelle tilbagegang i somatiske stamceller, hvilket kan være det første skridt i retning af at udvikle behandlinger af aldersbetingede sygdomme. De bedst karakteriserede somatiske stamceller er de hæmatopoietiske stamceller (HSC), som er ansvarlige for den livslange produktion af blodceller. Et aldersbetinget fald i HSC-aktivitet hos mennesker og mus resulterer i et svækket immunsystem og en øget forekomst af anæmi og kræft. En mulig forklaring på dette funktionstab er at cellerne udsættes for DNA skader når de under celledeling skal kopiere deres DNA, såkaldt replikativ stress. Årsagen til disse DNA skader er imidlertid ikke fuldt belyst og de metoder der hidtil er anvendt til påvisning af DNA skader i HSC har givet en ufuldstændig forståelse. I dette projekt vil jeg bruge HSC fra mus med et reduceret niveau af replikativ stress og avancerede mikroskopiske teknikker til at undersøge mekanismen bag DNA skader i en hidtil uset opløsning. Med dette projekt vil jeg fastslå hvorvidt reduceret replikativ stress kan mindske funktionstabet i blodets stamceller, hvilket kan fremme udvikling af behandling mod aldersbetingede sygdomme i blodsystemet.
Projekttitel: Interferon lambda 4 in chronic viral infection and inflammation
Bevillingsmodtager: Ewa Terczynska-Dyla
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: kr. 1713.070
Projektbeskrivelse: Livmoderhalskræft skyldes en virus ved navn humant papillomavirus (HPV), der kan etablere en kronisk infektion i livmoderhalsen. Samtidig med at vort immunforsvar forsøger at bekæmpe virussen, forsøger denne at ændre de inficerede celler for at skabe bedre betingelser for sig selv, men dette kan medføre, at de inficerede celler bliver til kræftceller. Vi arbejder med en del af immunforsvaret, der kaldes interferoner, og som er små alarmproteiner, der produceres af vore celler, når vi har en virusinfektion, og ”advarer” nabocellerne således at de kan nå at forberede et forsvar mod virussen inden de inficeres. Vi opdagede fornylig, at variationer i menneskets gen for interferon lambda 4 (IFNL4) afgør, om vi responderer godt eller dårligt på behandlingen af smitsom leverbetændelse forårsaget af hepatitis C virussen. Denne virus deler en række egenskaber med HPV, og derfor vil vi undersøge IFNL4 genets rolle ved HPV infektion. Vores forskning følger to veje: Vi ønsker dels at udvikle behandlinger, der passer til den genetiske arv og dels at forstå de grundlæggende mekanismer, der er årsag til at IFNL4 spiller så vigtig en rolle for vores evne til at håndtere kroniske virusinfektioner. Derfor undersøger vi følgende: Kan IFNL4 påvirke vores evne til at håndtere HPV, og spiller IFNL4 en rolle ved kroniske inflammatoriske sygdomme i leveren. Kronisk leverbetændelse kan nemlig være skyldes andre ting end virusinfektioner, men betændelsen øger sandsynligheden for at udvikle leverkræft.
Projekttitel: From early life stressed mice to depressed patients: a role for NG2+ positive cells in depression
Bevillingsmodtager: Giulia Treccani
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: kr. 2.036.146
Projektbeskrivelse: Depression, der påvirker en anslået 350 millioner mennesker verden over, er en alvorlig sundhedstrussel mod det moderne samfund. WHO mener, at depression vil være den dominerende årsag til sygdom i gennemsnits- og højindkomstlande i år 2030. Blandt de mest problematiske aspekter ved behandling af depression er, at de nuværende antidepressive lægemidler efterlader mere end 50% af patienterne ufuldstændigt behandlede. Den manglende effekt skyldes måske, at neurobiologien bag depression er stort set ukendt. En vigtig risikofaktor for debut af depression er stress oplevet tidligt i livet, hvilket kan forårsage langvarige ændringer i hjernen og påvirke neuroners funktionalitet, men også gliacellers. Specielt er der påvist en involvering af oligodendrocytter både i dyremodeller for depression og i post-mortem undersøgelser af hjerner fra depressive patienter. Oligodendrocytter danner myelin i centralnervesystemet og er blevet betragtet som en ikke-funktionel støttecelle, men nu er denne teori blevet udfordret og oligodendrocytter er ved at få en plads i udforskningen af depression. Om ændringer i oligodendrocytter er en kausal bestanddel i udvikling af depression kendes ikke. Derfor er det overordnede formål med dette projekt at belyse både ex vivo og in vivo en rolle for oligodendrocyt ”precursorceller” i en musemodel af depression og endelig at translatere disse resultater til sammenlignelige undersøgelser af obduktionshjerner fra depressive patienter.
Projekttitel: Development of the Gut Microbiome and the Risk of Asthma, Eczema and Allergy
Bevillingsmodtager: Jakob Stokholm
Institution: Den selvejende institution Dansk BørneAstma Center COPSAC
Bevilget beløb: kr. 1.923.972
Projektbeskrivelse: Astma, allergi og eksem er de hyppigste kroniske sygdomme hos børn og hyppigheden har været stigende gennem de sidste årtier. Et komplekst samspil mellem genetik og miljømæssige faktorer i det tidlige liv bestemmer risikoen for sygdom. Blandt de mest betydende miljøfaktorer er sammensætningen af børnenes tidligste mikrobiom (komplekse samfund af bakterier på alle kroppens overflader). Studiehypotesen er, at tarmens mikrobiom i det tidlige liv spiller en afgørende rolle for senere udvikling af astma, allergi og eksem, hvilket studiet vil undersøge. Studiet baseres på data fra COPSAC2010 en klinisk kohorte bestående af 700 børn fulgt tæt fra graviditeten på Dansk BørneAstma Center. Der er fortløbende indsamlet bakterieprøver fra fødslen på alle 700 børn og alle astma-, allergi- og eksemdiagnoser er stillet af klinikkens læger gennem barndommen. Projektet kommer til at foregå i USA i professor Martin Blasers gruppe: Human Microbiome Program, New York University Langone Medical Center, for at udvikle et stærkt tværfagligt forskningssamarbejde mellem klinikken og mikrobiologien for at belyse studiehypotesen. Professor Blaser har været en pioner i beskrivelsen tarmens komplekse mikrobielle økosystem og hvordan forbrug af antibiotika kan skade bakteriebalancen og bidrage til udvikling af sygdom. Ved at identificere en sammensætning af bakterier, der beskytter mod sygdom kan man i fremtiden forebygge sygdom ved tidlig indsættende probiotika-behandling til børn i risiko.
Projekttitel: Family matters: A new approach to identify individuals at risk of type 2 diabetes
Bevillingsmodtager: Jannie Nielsen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: kr. 1.917.478
Projektbeskrivelse: Forekomsten af Type 2 diabetes (T2D) er kraftigt stigende i alle dele af verden. Kliniske studier har påvist, at sygdommen kan forebygges gennem sund kost, motion og vægttab, men der mangler generel viden om, hvorledes dette gøres mest effektivt. Vi har netop udført et studie i en landlig befolkning i Uganda, hvor det af resultaterne fremgår, at personer, som deler husstand med en person med diagnosticeret T2D, har et lavere niveau af risikofaktorer for T2D sammenlignet med personer fra husstande uden T2D. Denne sammenhæng kan formodentligt forklares ved, at personen med T2D ændrer spise- og rygevaner, som følge af sin sygdom, hvilket har en afsmittende effekt på de andre i husstanden. Dette tyder på, at husstanden udgør et hidtil uudforsket potentiale for forebyggelse af T2D. I den indeværende ansøgning foreslås det at benytte data fra fire lande, som varierer i forhold til økonomisk og sygdomsmæssige udvikling (epidemiologisk transition), med henblik på at undersøge hvorledes T2D-specifikke risikofaktorer akkumuleres i husstande forskellige steder i verden. Resultaterne fra dette studie vil afdække i hvilken grad sundhed og T2D-specifikke risikofaktorer deles af personer i samme husstand under kulturel, økonomisk, geografisk og udviklingsmæssig variation, hvilket vil være af essentiel vigtighed for en informeret debat om, hvorvidt fremtidige sundhedsinterventioner skal fokusere på hele hustanden frem for den hidtidige praksis med et mere snævert fokus på det enkelte individ.
Projekttitel: Mesenchymal stem cells in skeletal muscle: a double-edged sword during metabolic dysfunction?
Bevillingsmodtager: Jean Gammelgaard Farup
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: kr. 2.614.801
Projektbeskrivelse: Skeletmusklerne og deres funktion er essentielle for sund aldring generelt og i særlig grad for beskyttelse mod livsstilrelaterede sygdomme som type II diabetes (T2D). I forbindelse med inaktivitet og fedme ses en øget mængde fedt i muskelvævet, som er forbundet med nedsat følsomhed for hormonet insulin og øget risiko for at udvikle T2D. I dette projekt vil det blive undersøgt, hvorvidt inaktivitet, fedme og T2D medfører, at multipotente stamceller (MSC), beliggende i muskelvævet, omdannes til fedtceller i musklerne. Derudover vil det blive undersøgt, hvorvidt MSC direkte kan påvirke musklernes insulinfølsomhed via udskillelse af signalproteiner, og om fysisk aktivitet kan ændre insulinfølsomheden via MSC. Projektet består af to studier, hvori MSC isoleres fra muskelvævet ved brug af markørbestemt celleisolering. Det første studie undersøger, om MSC fra humant muskelvæv kan omdannes til fedtceller, samt om signalproteiner fra immunceller kan forhindre dette. I det andet studie undersøges, om MSC fra T2D patienter, inaktive overvægtige og aktive normalvægtige personer i forskellig grad kan omdannes til fedtceller, samt hvorvidt T2D påvirker reguleringen af cellernes genetiske og epigeniske netværk og endeligt om dette kan reguleres af fysisk aktivitet. Projektet vil kunne bidrage med helt ny basal viden om MSCs funktioner i muskelvævet og i særlig grad vil resultaterne kunne få betydning for forståelsen af MSCs rolle i udviklingen og behandlingen af T2D.
Projekttitel: The role of TBC1D4 in exercise- and insulin-induced glucose metabolism and in post exercise induced insulin sensitivity in human skeletal muscle
Bevillingsmodtager: Jonas Møller Kristensen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: kr. 1.886.400
Projektbeskrivelse: Fysisk aktivitet virker forebyggende for udviklingen af type 2 diabetes (T2D), samt mindsker insulinresistens, der er karakteristisk for skeletmuskulaturen ved T2D. Forekomsten af overvægt og T2D er stærkt stigende blandt den oprindelige befolkning i det arktiske område. Der er begrænset viden omkring sammenspillet mellem genetik og livsstil, herunder fysisk aktivitet, i forhold til risikoen for at udvikle T2D hos denne befolkningsgruppe. For nylig blev en mutation i genet, der koder for en muskelspecifik variant af TBC1D4 proteinet beskrevet. Mutationen forekommer hos 17 % af den oprindelige grønlandske befolkning, og bevirker et stærkt reduceret TBC1D4 proteinindhold i skeletmusklaturen. Personer der har denne variant er karakteriseret ved nedsat insulinfølsomhed samt en 10 gange øget risiko for udvikling af T2D. TBC1D4 proteinet er i celle -og dyreforsøg vist at være vigtig for reguleringen af musklers glukoseoptagelse. Proteinet bliver reguleret under fysisk aktivitet og menes at være af betydning for den øgede insulinfølsomhed som ses efter fysisk aktivitet. Ved at sammenligne personer med TC1D4 mutationen med en kontrolgruppe med normalt TB1D4 proteinindhold i skeletmuskulaturen vil vi undersøge TBC1D4 proteinets betydning i relation til akut fysisk aktivitet og insulinfølsomheden hos mennesket. Studiet vil desuden bibringe viden omkring de bagvedliggende årsager til forekomsten af T2D hos bærere af TBC1D4 mutationen.
Projekttitel: EBV-BILF1- A novel antiviral drug target for EPSTEIN-BARR VIRUS-associated post-transplant lymphoproliferative diseases
Bevillingsmodtager: Katja Spiess
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: kr. 1.975.141
Projektbeskrivelse: Epstein-Barr virus (EBV) er en succesfuld virus, som er associeret med post-transplant lymfoproliferativ sygdom (PTLD). EBV genomet koder for en G protein koblet receptor (GPCR), EBV-BILF1, som svækker udtrykkelsen af MHC klasse I, hvilket fører til nedsat T celle genkendelse af virus-inficerede celler. Vores hypotese er, at terapi rettet mod EBV-BILF1 under og efter transplantationer vil hæmme EBV-BILFs effekt på T cellerne, hvorved T celle-genkendelsen af EBV-inficerede celler vil genoprettes, og PTLD udvikling vil forhindres. For at undersøge denne hypotese, vil vi karakterisere interaktionen mellem EBV-BILF1 og MHC klasse I molekyler. Vi vil lave internaliseringsstudier for at undersøge, hvorvidt internaliseringen af EBV-BILF1 er koblet til øget MHC klasse I internalisering. Disse studier er vigtige for udviklingen af et terapeutisk stof, der kan rettes mod interaktionen mellem EBV-BILF1 og MHC klasse I. Vi vil også bruge en grisemodel for at studere vigtigheden af EBV-BILF1 for virus overlevelse og virusinduceret kræftudvikling. Vi vil inficere grise med EBV-analogen porcin lymfotropisk herpesvirus 1 (PLHV1), som koder for PLHV1-BILF1. Immunsuppression af grise inficeret med PHLV1 fører ofte til PTLD udvikling. Vi vil studere, hvorvidt PLHV1-BILF1 er en funktionel GPCR, og om den har samme immunhæmmende funktion som EBV-BILF1. Endelig vil vi sekventere det fulde PLHV1 genom, da vi til senere studier ønsker at inficere grise med en PLHV1-BILF1 knockout virus.
Projekttitel: The role of a novel class of human protein glycosylation on the antimicrobial effects of neutrophil proteins
Bevillingsmodtager: Ling Yen Lee
Institution: Rigshospitalet
Bevilget beløb: kr. 1.352.157
Projektbeskrivelse: Neutrofiler er den hyppigste type af hvide blodceller i mennesker og udgør en af de første vigtige forsvarsbarrierer mod invaderende mikroorganismer. Neutrofiler bliver hurtigt rekrutteret til infektionsområdet i et aktivt immunforsvar, hvor de udskiller bioaktive proteiner med antimikrobiel aktivitet for at bekæmpe invaderende mikroorganismer. Mange af disse bioaktive proteiner er såkaldte glykoproteiner, hvilket tyder, de bærer en kulhydratenhed. Der er forsat en yderst begrænset viden om de eksakte molekylære strukturer og funktioner af disse glykoproteiner, som vides at være helt centrale molekyler i neutrofiler i et velfungerende immunforsvar. Dette foreslåede studie vil afdække stukturfunktionsforholdet af en ny gruppe af kulhydrater kaldet paucimannose, der for nyligt er rapporteret til at dekorere en stor specifik gruppe af neutrofilens proteiner. Formålet er at forstå de eksakte molekylære mekanismer i paucimannoseproteinernes antimikrobielle aktivitet og i neutrofilens forsvarmekanisme i helhed. Nye præcise og informative analytiske teknikker (glycomics og glycoproteomics) vil afdække glykoproteinernes struktur på det subcellulære plan og de funktionelle aspekter vil blive undersøgt med bakteriebindings- og væksthæmningsforsøg. Det forventes, at disse studier vil forhøje vores forståelse af disse vigtige molekyler i immunsystemet, hvilket på sigt vil assistere i videreudviklingen af bedre lægemidler målrettet mod sygdomsfremkaldende infektioner og inflammation.
Projekttitel: Preventing emergence of resistance to targeted cancer therapies through inhibition of transcriptional regulators
Bevillingsmodtager: Maria Rusan
Institution: Harvard Medical School
Bevilget beløb: kr. 597.806 / (Har efterfølgende frasagt sig bevillingen)
Projektbeskrivelse: Nye metoder til at analysere kræftcellers arvemasse har i de senere år fremmet forståelsen af de celleforandringer, der forårsager kræft, hvilket har muliggjort nye målrettede behandlinger. Imidlertid har det vist sig, at kræftcellerne er i stand til hurtigt at tilpasse sig disse nye behandlinger. Under mine PhD studier ved Aarhus Universitet har jeg tilbragt halvandet år ved Harvard Medical School, hvor jeg har følget disse tilpasningsmekanismer i dyrkede kræftceller. Det viser sig, at kræftcellerne er meget heterogene og en lille del af cellerne besidder evnen til hurtigt at tilpasse sig behandling. I foreløbige forsøg har jeg opdaget, at et nyt stof, THZ1, fremstillet af vores samarbejdspartnere ved Harvard Medical School, er i stand til specifikt at ramme de resistens-tilbøjelige celler. Formålet med projektet er at undersøge effekten af kombinationsbehandling med målrettede behandlinger og THZ1. Hypotesen er, at denne kombinationsbehandling vil være i stand til at udrydde ikke bare de almindelige kræftceller, men også de specielle resistens-tilbøjelige kræftceller. I forbindelse med studiet vil vi også undersøge den molekylære mekanisme, der ligger bag den særlige effekt THZ1 har overfor de resistens-tilbøjelige celler. Evnen til at kunne forebygge fremkomsten af resistente kræftceller, i stedet for at skulle ændre eller tilpasse behandlingen efterhånden som resistens opstår, kunne resultere i en markant forbedret behandling og øget overlevelse hos kræftpatienter.
Projekttitel: Identification and characterization of lincRNAs in multiple myeloma
Bevillingsmodtager: Marianne Bengtson Løvendorf
Institution: Aalborg Universitet
Bevilget beløb: kr. 2.988.726
Projektbeskrivelse: Knoglemarvskræft (myelomatose) er den næst hyppigste hæmatologiske kræftsygdom i Danmark med ca. 300 nye tilfælde om året. Sygdommen skyldes en ondartet forandring af de antistofproducerende plasmaceller i immunsystemet, men årsagen er endnu ukendt. Der findes ingen helbredende behandling og prognosen er dårlig. De seneste års brug af bl.a. transkriptom analyser og RNA sekventering har vist, at menneskets genom aflæses til titusindvis af såkaldte lange ikke-kodende RNA (lncRNA) molekyler. LincRNA (long intervening noncoding RNA) molekyler er en klasse af lncRNA, som regulerer mange vigtige biologiske processer i cellen. Nylige studier har vist, at fejl i lincRNA molekylers udtryk kan sammenkobles med udvikling af en lang række kræftsygdomme, men deres rolle ved udvikling af knoglemarvskræft er endnu ikke undersøgt. I dette studie ønsker vi vha. molekylær- og cellebiologiske teknikker at identificere og karakterisere lincRNAer der er fejludtrykt i maligne plasma celler hos knoglemarvskræftpatienter sammenlignet med raske plasma celler. Efterfølgende vil vi undersøge det terapeutiske potentiale af udvalgte lincRNAer ved at hæmme aktiviteten af disse i knoglemarvskræftceller, i en 3D in vitro knoglemarvsmodel, samt i en musemodel for knoglemarvskræft. Resultaterne forventes at give indsigt i lincRNA molekylers rolle i knoglemarvskræft samt deres behandlingsmæssige potentiale, hvilket på sigt kan danne grundlag for nye behandlingsmetoder.
Projekttitel: Exploring the Signaling Behind the Exercise Training Health Benefit in Human Muscle with Systems Biology
Bevillingsmodtager: Maximilian Kleinert
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: kr. 2.872.800
Projektbeskrivelse: Fysisk aktivitet har en lang række sundhedsfremmende virkninger, men de molekylære mekanismer, der er ansvarlige herfor, er ikke forstået. I slutningen af mit Phd-forløb har jeg udført forsøg, der ved anvendelse af avanceret og nyudviklet massespektrometri har karakteriseret proteinfosforyleringer i human skeletmuskulatur før og efter en enkeltstående arbejdsperiode. Disse undersøgelser har vist, at vores nuværende kendskab til det molekylære response på fysisk aktivitet har været meget mangelfuldt. Jeg ønsker nu i mit postdoc at anvende disse teknikker til at foretage en dybtgående karakterisering af de molekylære forandringer, der sker i en trænet vs en utrænet muskel. Sammenholdt med opfølgende studier i genetisk modificerede muse- og cellemodeller kan man finde ud af, hvilke molekylære signaleringer, der er vigtige for træningsresponset- og de sundhedsmæssige virkninger- i musklerne. Jeg kombinerer humanfysiologiske undersøgelser i København med massespektrometri i Sydney og arbejde med muse- og cellemodeller i München og jeg vil tilbringe ca 1 år hvert sted. Kombinationen af arbejde i 3 forskellige, verdenskendte laboratorier med hver deres ekspertise vil give mig mulighed for at opnå fantastiske videnskabelige resultater og tilegne mig mange nye teknikker. Projektet vil som konsekvens kunne identificere nye molekylære signalveje, som vil kunne bruges til udvikling af lægemidler, der kan efterligne nogle af de sundhedsmæssige effekter af fysisk aktivitet.
Projekttitel: Labeled lines or dynamic population coding of somatosensory perception?
Bevillingsmodtager: Mikkel Vestergaard
Institution: Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin
Bevilget beløb: kr. 1.726.055
Projektbeskrivelse: Med følesansen kan vi mennesker ikke bare mærke, når nogen rører vores hud, men også andre såkaldte sansemodaliteter som for eksempel temperatur og smerte. Vi er ikke i tvivl om, hvilken sansemodalitet, vi mærker, men det er ikke fuldt forstået, hvordan hjernen kan kende forskel. En udbredt hypotese siden attenhundredetallet er, at stimuli fra bestemte sansemodaliteter bliver behandlet i hver deres særlige neurale strukturer i nervesystemet. Aktiviteten i en given struktur angiver således stimuli af en specifik modalitet. I de senere år har forsøg imidlertid vist, at mange strukturer bliver aktiveret af flere end én modalitet. Spørgsmålet er derfor, hvordan hjernen kan kende forskel, når aktiviteten kan blive genereret af flere forskellige modaliteter. Vi vil undersøge, hvordan forskellige modaliteter bliver repræsenteret i hjernen. Mere specifikt vil vi undersøge, hvordan temperatur og berøring bliver kodet i den del af hjernen, som beskæftiger sig med følesansen. Det vil vi gøre ved hjælp af ny teknologi, som gør det muligt at aflæse nervecellers aktivitet med en laser, mens man påvirker aktiviteten med en anden laser. Projektet vil bidrage til at besvare et fundamentalt spørgsmål i neurovidenskaben om, hvordan hjernen generelt optager sanseindtryk. Det vil også have betydning for den anvendte forskning, herunder især smerteforskningen, hvor diskussion om eksistensen af dedikerede kredsløb har varet i mere end et århundrede.
Projekttitel: Afadin, a novel putative regulator of brown fat
Bevillingsmodtager: Morten Lundh
Institution: Københavns Universitet, Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research
Bevilget beløb: kr. 2.118.974
Projektbeskrivelse: Overvægt i sig selv og sygdomme relateret til overvægt, så som sukkersyge, forekommer i højere grad end tidligere. Vægttab, som følge af medicinsk behandling eller øget motion modvirker disse sygdomme, alligevel forventes at flere mennesker vil pådrage sig fedme-relaterede sygdomme over de næste 15 år. Der er altså et kraftigt behov for nye anti-fedme behandlingsmuligheder. Fedt kan underdeles i brunt og hvidt fedt. I modsætning til almindelig hvidt fedt, så kan brunt fedt forbrænde sine fedtlagre, hvilket medfører tab af fedt. Man har længe vidst, at bjørne og spædbørn har brunt fedt, men nyere forskning viser at voksne mennesker også har brunt fedt. Der forskes derfor intenst i at aktivere brunt fedt i overvægtige mennesker, hvilket kan medføre forbrænding af fedt – også fra det hvide fedt – hvilket dermed forhindrer overvægt. For at udvikle nye behandlingsformer kræver det en dyb forståelse af biologien i brunt fedt. I dette projekt vil jeg undersøge hvorledes proteinet Afadin påvirker brunt fedt. Jeg har data, der viser, at Afadin kraftigt reguleres i både isolerede brune celler og i dyr, og at denne regulering er tabt i overvægtige dyr. Næste trin er at undersøge hvilken rolle Afadin spiller i brunt fedt. Dette vil jeg gøre ved hjælp af kontrollede forsøg i både isolerede brune fedtceller og dyremodeller. Jeg forventer, at resultaterne vil føre til en øget forståelse af brunt fedt, og dermed bringer samfundet tættere på nye behandlingsmuligheder overfor overægt.
Projekttitel: Neuronal coordination across populations in the brain’s internal compass
Bevillingsmodtager: Peter Christian Petersen
Institution: New York University Medical Center
Bevilget beløb: kr. 1.163.266
Projektbeskrivelse: Hjernes kognitive processor dannes ved den kollektive aktivitet i neuronale netværk i storstilede netværk der spænder på tværs af hjernen. Forståelsen af de underliggende mekanismer for kommunikationen imellem neuronale populationer i enkelte hjerneregioner er et af de centrale spørgsmål i neurovidenskab. Formålet med dette projekt er at forstå de netværksdynamikker der ligger til grund for hjernens indre kompas, kaldet ”head-direction” systemet. En kritisk byggeklods for hjernens højere kognitive processer, såsom navigering og hukommelse. En større forståelse af sammenhængene mellem de mest simple kognitive processer og den bagvedliggende neuronale dynamik, vil bringe os et skridt tættere på at forstå det neuronale grundlag bag psykiske lidelser, som skizofreni og andre neurologiske lidelser.
Projekttitel: Reducing cancer side-effects with systematic light exposure
Bevillingsmodtager: Sayed Ali Amidi Namini
Institution: Aarhus Universitetshospital
Bevilget beløb: kr. 1.409.148
Projektbeskrivelse: Kræft-relateret træthed og kognitive bivirkninger er blandt de hyppigst rapporterede bivirkninger og senfølger ved brystkræftbehandling med betydelig negativ indvirkning på livskvaliteten. Der findes aktuelt ingen effektiv behandling for disse typer af bivirkninger, og selvom både farmakologiske og ikke-farmakologiske behandlinger er blevet undersøgt, er disse begrænsede enten ved forholdsvis beskedne effekter eller at behandlingerne er arbejds- og omkostningskrævende. Der er derfor et presserende behov for en effektiv og praktisk implementerbar behandling, der med en minimal indsats fra personale og patienter kan lindre træthed samt kognitive bivirkninger blandt brystkræftpatienter efter afsluttet behandling. I dette projekt ønsker vi primært at undersøge effekten af bredspekteret lysbehandling på træthed blandt brystkræftpatienter efter endt stråle- og kemobehandling. Sekundært ønskes den potentielle effekt af lysbehandling på kognitive bivirkninger undersøgt, og endelig undersøges mulige underliggende biologiske, kronobiologiske samt neurofysiologiske mekanismer.
Projekttitel: Roles of Vamp4 and Munc18-1 in vesicle secretion
Bevillingsmodtager: Sebastien Nicolas Julien Houy
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: kr. 1.752.045
Projektbeskrivelse: Sekretion af hormoner og transmitterstoffer finder sted ved calcium-afhængig fusion af vesikler med plasmamembranen (exocytose). Membranfusionen udføres af tre SNARE-proteiner (VAMP2, syntaxin-1 og SNAP-25), der samles i et kompleks mellem membranerne. Funktionen af andre SNARE-proteiner i sekretoriske celler er mindre klar. Her vil vi undersøge funktionen af VAMP4, som vi har vist er udtrykt i sekretoriske chromaffinceller fra binyremarven. Baseret på hidtidigt arbejde opstiller vi den hypotese, at VAMP4 er involveret i at drive membranfusion i en opstrøms reaktion, der kræves for dannelse af de sekretoriske vesikler. Vi vil desuden identificere og beskrive naturen af denne membranfusion. Et andet åbent spørgsmål angår funktionen af proteinet Munc18-1, som er helt nødvendig for SNARE-medieret exocytose i levende celler, men en essentiel funktion har ikke kunnet identificeres in vitro. Data opnået i værtsgruppen tyder nu på, at Munc18-1 inducerer struktur i den C-terminale ende af VAMP-proteinernes SNARE-domæne, hvilket fremmer dannelsen af SNARE-komplekset. Vi vil udnytte det faktum, at VAMP2 og VAMP4 udviser forskellig interaktion med Munc18-1 til at teste denne hypotesen i levende celler. Funktionen af Munc18-1 er et af de helt store åbne spørgsmål i exocytose. De basale principper, som vi regner med at afdække her, kan formodentlig generaliseres til alle sekretoriske celler, og har dermed betydning for adskillige sygdomme, der involverer defekter i sekretion.
Projekttitel: A road map of clonal evolution and therapy-resistant subclones in patients with acute myeloid leukemia (AML)
Bevillingsmodtager: Setareh Safavi
Institution: BRIC, Københavns Universitet
Bevilget beløb: kr. 2.858.400
Projektbeskrivelse: Cancer dannes ved en evolutionær proces, i hvilken cellekloner successivt ophober forskellige former for genetiske forandringer (mutationer) i deres arvemasse, det såkaldte genom. Genetiske forandringer kan opdeles i ”aktive” mutationer, som fremskønner udvikling af cancerceller, samt en majoritet af funktionelt ”stille” mutationer. Cancer genomsekventering ved hjælp af ny sekventeringsteknologi tillader i dag kortlægning af store mængder af mutationer i cancerceller, som efterfølgende kan anvendes som genetiske markører for klonal evolution af cancerceller. Vores projekt vil anvende avanceret cellesortering kombineret med konventionel cancerdiagnostik og genomsekventering til at karakterisere den klonale evolution af cancerceller hos patienter med blodcancer af formen akut myeloid leukæmi (AML). Vores eksperimentelle strategi vil kortlægge frekvensen af forskellige AML kloner tilstede på hvert enkelt modningstrin i det leukæmiske hierarki hos AML patienter, hvilket vil karakterisere det klonale cancercellehierarki i en hidtil uset opløsning. Sekventiel analyse af patienter før og efter kemoterapibehandling og når patienter får tilbagefald, vil yderligere tillade os at identificere kemoterapi-resistente AML kloner og dermed også de ”aktive” mutationer, som er ansvarlige for kemoterapiresistens. I et større perspektiv vil vores projekt bidrage til en bedre forståelse for dannelse af AML, samt forbedre cancerdiagnostik og dermed fremtidig behandling af AML pat i Danmark.
Projekttitel: Identifying tumor-specific antigens on human breast carcinoma
Bevillingsmodtager: Stine Kiær Larsen
Institution: Université catholique de Louvain de Duve Insitute
Bevilget beløb: kr. 762.489
Projektbeskrivelse: Brystkræftpatienter producerer celler, som er i stand til at slå kræftceller ihjel. Disse celler er en del af vores naturlige forsvarsmekanisme mod sygdomme, immunsystemet, og kaldes T-celler. Brystkræftpatienter med mange T-celler i deres tumor har en bedre chance for at overleve. Derfor er disse T-celler omdrejningspunktet i vores projekt. For at udnytte det fulde potentiale af T-cellerne er det nødvendigt at vide nøjagtigt, hvad en T-celle genkender på en kræftcelle, der gør, at den kan skelnes fra en rask celle. Den vigtigste forskel på kræftceller og raske celler er, at arvematerialet inde i kræftcellerne er muteret. Det betyder, at enkelte proteiner som kræftcellen er bygget af ser anderledes ud, end de gør i raske celler. Vi vil undersøge, hvilke mutationer i tumorernes arvemateriale, der har betydning for T-cellers genkendelse og angreb på kræftceller. For at besvare dette spørgsmål vil vi udvinde og undersøge T-celler fra brystkræftvæv fra patienter, der skal have fjernet deres kræftsvulster. Samtidig vil vi sammenligne den enkelte patients arvemateriale i raske celler og i kræftceller for at identificere de proteiner, der ser anderledes ud i patientens kræftceller. Dette vil vi anvende til at undersøge præcist, hvilke af de anderledes proteiner, T-cellerne er i stand til at genkende. Denne omhyggelige metode vil give et unikt indblik i T-cellers evne til at genkende kræft og bane vejen for en endnu mere effektiv immunterapi af kræft.
Projekttitel: Improving the understanding and prediction of the serious common adverse drug reaction paclitaxel-induced peripheral neuropathy
Bevillingsmodtager: Tore Bjerregaard Stage
Institution: Syddansk Universitet
Bevilget beløb: kr. 2.485.440
Projektbeskrivelse: Paclitaxel er et lægemiddel, som bliver brugt i behandlingen af forskellige former for kræft, som fx æggestokkekræft. En sjælden, alvorlig bivirkning til paclitaxel er følelsesforstyrrelser, der viser sig fx som følelsesløshed og brændende smerter. Disse kan være svært invaliderende og er hovedårsagen til, at dosis af paclitaxel reduceres eller behandlingen afbrydes helt. Da dosis har stor betydning for succes med paclitaxel, betyder det, at bivirkningen indirekte påvirker dødeligheden blandt patienter, der behandles med dette lægemiddel. I indeværende projekt vil vi undersøge den molekylære basis for denne bivirkning vha. laboratoriemetoder. Vi vil undersøge 3 genetiske varianters som for nyligt er forbundet med øget risiko for at få denne bivirkning. Dette vil give indsigt i, hvorfor og hvordan bivirkningen opstår og dette kan hjælpe os med at forudsige hvem der får den, og hvordan den kan behandles i fremtiden. Hovedansøgeren, Tore Bjerregaard Stage, er farmaceut og ansat ved Syddansk Universitet. Projektet udføres i samarbejde med University of California, San Francisco, som er blandt verdens bedste universiteter inden for dette område.
Projekttitel: Maternal illness and medication use during pregnancy and risk of asthma in offspring: a study in three Nordic countries
Bevillingsmodtager: Xiao Qin Liu
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: kr. 1.730.575
Projektbeskrivelse: Astma er en af de mest udbredte sygdomme i barndommen og har typisk sin debut tidligt i barndommen. Dette indikerer at en vigtig periode i udviklingen af astma er efter undfangelsen og tidligt i barndommen. Dårligt behandlede sygdomme hos moderen kan måske udgøre en forøget risiko for udviklingen af astma hos det ufødte barn gennem ”tidlig programmering”. Moderens medicinforbrug under graviditeten kan også muligvis påvirke udviklingen af astma hos det ufødte barn. Det er vigtigt at få en forståelse for balancen mellem fordele, ulemper og virkningsgrad i behandlingen af sygdomme både hos moderen og det ufødte barn. I forbindelse med mit PhD-projekt , fandt vi en øget risiko for astma hos det ufødte barn ved tidligt indsættende svangerskabsforgiftning og ved depression hos moderen eller faderen, men ikke i forbindelse med antidepressions medicin indtaget af moderen under graviditen. Vi planlægger at undersøge dette yderligere ved hjælp af et prospektive kohorte studie, hvor vi anvender de danske, finske og svenske sundheds og sygdomsregistre. Studiepopulationen vil bestå af 1,7 millioner børn og vil til dato være det største studie indenfor sygdomme og medicinforbrug hos moderen under graviditeten og risikoen for udviklingen af astma hos det ufødte barn.
Projekttitel: Mapping the interaction between two dopaminergic pathways and schizophrenic behavior
Bevillingsmodtager: Mikael Kjærby Palner
Institution: Rigshospitalet
Bevilget beløb: kr. 460.857
Projektbeskrivelse: Skizofreni er ikke en enkelt sygdom, men en vifte af symptomer forårsaget af ændringer i forskellige signal-systemer i hjernen. Patienter med skizofreni har ofte en øget aktivitet af dopamin-signaleringen i hjerneområdet striatum, samt ændringer i den forreste del af hjernebarken. Vi ønsker at skabe en ny dyremodel med øget dopamin-aktivitet i striatum og derefter undersøge, hvordan ændringer i den forreste del af hjernebarken påvirker dopamin-signaleringen i striatum, samt hvordan dette ændrer dyrets adfærd. Til at undersøge hjernens signalstoffer vil vi kombinere billeddannelsesteknikkerne, positron emission tomografi (PET) og magnetisk resonans spektroskopi (MRS). Disse teknikker har høj klinisk relevans, da de også kan udføres i mennesker, og projektet vil på sigt øge muligheden for en bedre diagnose og personlig behandling af patienter med forskellige typer af skizofreni. Målet med denne forskningsansøgning er at forstå forholdet mellem specifikke symptomer og de underliggende ændringer af dopamin signaleringen, for på lang sigt at kunne inddele skizofreni i forskellige undertyper.