Bevillinger fra Det Frie Forskningsråd | Sundhed og Sygdom - september 2012

Ved ansøgningsfristen den 8. marts 2012 modtog FSS 395 ansøgninger til Forskningsprojekter og 33 ansøgninger til Større forskningsprojekter med et samlet ansøgt beløb på ca. 742 mio. DKK.

Nedenfor angives de ansøgninger, som FSS på sit møde d. 17. – 19. september 2012 besluttede at yde hel eller delvis støtte til.

Der tages forbehold for trykfejl og eventuelle justeringer i forhold til de i oversigten angivne beløb. Der kan således ske ændringer, f.eks. hvis der er opnået støtte fra anden side, eller hvis den ansøgte overheadtakst er forkert. Der kan også være knyttet særlige betingelser til den enkelte bevilling.

Bevillingsbreve og afslagsbreve vil blive udsendt i løbet af september og oktober. Al korrespondance vil blive sendt til den e-mail adresse, som er angivet i den elektroniske ansøgning. Afslag vil indeholde en kortfattet begrundelse, der peger på de væsentlige faglige grunde til, at ansøgningen ikke opnåede bevilling, jf. i øvrigt de i opslaget meddelte betingelser og vurderingskriterier. Såfremt du har spørgsmål til afslaget, bedes du kontakte Det Frie Forskningsråds sekretariat snarest muligt efter modtagelsen af afslaget.

Bevillinger fra Det Frie Forskningsråd | Sundhed og Sygdom - september 2012

Projekttitel: Noradrenergic Mechanisms of Depression and L-DOPA-induced Dyskinesia in Parkinson's Disease
Bevillingsmodtager: Albert Gjedde
Institution: Aarhus Universitet, Institut for Klinisk Medicin
Bevilget beløb: kr 1.944.268
Projektbeskrivelse: Hos patienter med Parkinsons sygdom giver henfald af de dopaminproducerende neuroner motoriske symptomer, som omfatter hviletremor, stivhed, langsomme bevægelser og postural instabilitet. Initialt behandles symptomerne ved Parkinsons sygdom typisk med L-DOPA, eller med egentlige dopaminagonister, eventuelt som kombination. Kronisk kompliceres denne behandling imidlertid med dyskinesi og psykiatriske bivirkninger. Her er antagelsen, at langvarig behandling af patienter med fremgangen sygdom med L-DOPA giver så store mængder af dopamin i det synaptiske rum, at den ikke-fysiologiske aktivering af dopamins receptorer fremkalder dyskinesien. Dyrestudier har dog vist, at omdannelsen af L-DOPA til dopamin og videre til noradrenalin i noradrenerge celler og den efterfølgende aktivering af noradrenalins alfa-2-receptorer kan være forklaringen på visse af bivirkningerne ved kronisk behandling med L-DOPA. Det er vores hypotese, at noradrenalin spiller en afgørende ved neurodegenerationen hos Parkinsons sygdom og de motoriske bivirkninger af standardbehandlingen med L-DOPA. Formålet med den nærværende undersøgelse er at afprøve denne hypotese med positron-emissionstomografisk kortlægning af to nye biomarkører for henholdsvis den noradrenerge alfa-2-receptor og noradrenalintransporteren ved at bestemme forekomsten og tilgængeligheden af disse to proteiner, som er ansvarlige henholdsvis for effekten af og ophør af effekten af noradrenalin hos patienter med Parkinsons sygdom.

Projekttitel: Muscle and Adipose Tissue Stem Cells in Developmental Programming of Type 2 Diabetes
Bevillingsmodtager: Allan Arthur Vaag
Institution: Rigshospitalet, Abdominalcentret
Bevilget beløb: kr 2.933.556
Projektbeskrivelse: Der er væsentlig evidens for, at faktorer i forstertilværelsen spiller en afgørende rolle for risikoen for udvikling af type 2 diabetes (T2D). Individer født med lav fødselsvægt har, ligesom afkom af kvinder med gestationel diabetes, øget risiko for at udvikle T2D. De underliggende mekanismer antages at skyldes såkaldte epigenetiske påvirkninger af arvemassen (DNA), herunder at kemiske substanser sætter sig direkte på DNA-strengen og bevirker, at koden ikke kan aflæses. Modificering af DNA’s tertiære struktur og dermed funktion – gennem såkaldte DNA-methyleringer og kromatinmodifikationer - som påvirker udtrykkelsen af generne, samt en differentieret regulering af proteinsyntesen gennem cellernes små frie stykker RNA (miRNA) menes at være nøglefaktorer. Vi har tidligere fundet, at DNA-methyleringer i muskelvæv er dynamiske og sensitive for miljømæssige forandringer i cellerne som fx forårsaget af kostændringer. I dette projekt vil vi på én gang studere DNA-methyleringer, kromatinmodifikationer samt miRNA- og mRNA-aktivitet i fedt- og muskelceller isoleret fra individer med lav fødselsvægt og fra individer, som var udsat for gestational diabetes i fostertilværelsen, og sammenligne disse to grupper med en kontrolgruppe. Endvidere vil vi undersøge hvordan eksponering for fedt påvirker stamcellers vækst og udvikling. Projektet vil blive udført i samarbejde med førende nationale og internationale forskere indenfor bl.a. epidemiologi og integrativ fysiologi.

Projekttitel: Novel tools for the dissection of excitatory amino acid transporter function and expression
Bevillingsmodtager: Anders Asbjørn Jensen
Institution: Københavns Universitet, Det Farmaceutiske Fakultet
Bevilget beløb: kr 3.812.820
Projektbeskrivelse: Neurotransmitteren glutamat (Glu) er vidt udbredt i centralnervesystemet, hvor den regulerer et væld af fysiologiske processer. Glu er derfor et centralt signalstof i udviklingen af slagtilfælde, iskæmi og adskillige neurodegenerative og psykiatriske lidelser. Denne omstændighed gør, at de fem excitatoriske aminosyre-transportører, EAAT1-5, der varetager den cellulære genoptagelse af Glu fra den synaptiske kløft, til yderst interessante potentielle mål for lægemidler. I dette projekt vil vi udvikle stoffer med interessante farmakologiske egenskaber på udvalgte EAAT’ere og anvende disse i studier af transportørernes fysiologiske udtryk og funktioner. Projektet består af tre dele: Med udgangspunkt i vores nylige opdagelse af de første EAAT1-selektive hæmmere UCPH-101 og UCPH-102 vil vi udvikle fluorescerende og radioaktivt mærkede stoffer og anvende disse til at visualisere og karakterisere distributionen af EAAT1 i cellelinier, i rottehjerne-snit og potentielt også i den menneskelige hjerne ved PET-scanninger. I projektets anden del vil vi udvikle selektive stoffer mod to andre EAAT subtyper, EAAT3 og EAAT4. Dette vil blive forsøgt dels ved rationelt design af aspartat and cystein analoger og dels ved screeninger af et bibliotek bestående af 100.000 forskellige stoffer på de to transportører. Endelig vil den molekyære basis for aktiviteten af de udviklede stoffer på transportørerne blive undersøgt i mutagenese-studier.

Projekttitel: Functional characterization and preclinical evaluation of the tumor suppressor PRDM11
Bevillingsmodtager: Anders Henrik Lund
Institution: Københavns Universitet, Biotech Research & Innovation Centre (BRIC)
Bevilget beløb: kr 4.185.360
Projektbeskrivelse: Vi har identificeret genet PRDM11 som et vigtigt anti-kræft gen i B-celle kræft hos mennesker, og har valideret disse data i genetisk modificerede mus, der mangler Prdm11. Vore foreløbige undersøgelser viser, at både patienter og mus, hvis tumorer har tabt PRDM11, har kortere overlevelse. Denne type af lymfekræft er særligt aggressiv og er karakteriseret ved kontinuert aktivering af en vigtig cellulær signalvej kaldet NfKB. Vores data viser, at PRDM11 kan binde til to vigtige proteiner i denne signalvej, p65 og RelB. Formålet med dette projekt er at afdække PRDM11’s funktion i B-celle lymfekræft og forstå betydningen af PRDM11 for de behandlingsformer, vi anvender i dag. Vi vil analysere et større antal patientprøver for PRDM11 ekspression og korrelere dette til kliniske parametre så som behandlingsrespons, overlevelse og transformation. I laboratoriet vil vi transplantere kræftceller, der er mærket med et lysende stof, ind i mus så dannelsen af tumorer og tumorernes respons på behandling kan følges tæt. For at forstå virkemekanismen identificeres Prdm11-regulerede gener og deres betydning for B-celle kræft undersøges efterfølgende i transplanterede mus. Som opfølgning af vores analyser af PRDM11 som anti-kræftgen i lymfekræft, vil vi udvide vore undersøgelser til at andre ondartede lidelser. Perspektivet er, at viden om de mekanismer, der fører til tab af PRDM11, vil kunne anvendes i udviklingen af specifik behandling, som vil være effektiv i de mest aggressive kræftformer.

Projekttitel: 3D PANCREAS: Development of a 3D in vitro model to dissect the role of tissue and cell architecture in pancreas organogenesis
Bevillingsmodtager: Anne Grapin-Botton
Institution: Københavns Universitet, Institut for Folkesundhed, Det Danske Stamcellecenter
Bevilget beløb: kr 4.318.921
Projektbeskrivelse: Insulinproducerende celler kaldes også beta-celler danner de såkaldte Langerhans øer i bugspytkirtlen. Hos type 1 diabetikere er disse celler ødelagt og kan derfor ikke producere insulin, som er det hormon der sørger for at holde vores blodsukker stabilt. En behandlings-strategi for at genetablere et stabilt blodsukker hos type 1 diabetikere, består i at transplantere beta-celler, men har en stor begrænsning i forhold til både immunologisk kontrol og manglen på donor-væv. 3D PANCREAS projektet til formål at bistå med udviklingen af metoder til generere nye beta-celler til både type 1 og 2 diabetikere. Baseret på den observation at beta-celler har brug for et 3D miljø for at blive dannet I embryonet, har vi fornylig udviklet et 3D in vitro kultur-system til forstadier til beta-celler som forenkler og muliggør manipulation af in vivo miljøet. I 3D PANCREAS vil vi først undersøge hvor pålideligt det nuværende system genskaber pancreas udviklingen. Vi vil derefter forbedre og forfine systemet for at udvide forstadier til beta-celler længere tid, for at producere flere beta-celler og bruge det som et redskab til at dechifrere 3D arkitekturens rolle i pancreas udvikling.

Projekttitel: Targeting the inhibition of Dlk1/FA1 using antibody-based strategy as a potential treatment for osteoporosis
Bevillingsmodtager: Basem M. Abdallah
Institution: Odense Universitetshospital, Endokrinologisk Afd.
Bevilget beløb: kr 1.134.100
Projektbeskrivelse: Baggrund: Osteoporose, et stort verdensomspændende sundhedsproblem, er en endokrin-metabolisk knoglesygdom karakteriseret ved reduceret knoglemasse på grund af øget knoglenedbrydning. For nyligt har vi identificeret Dlk1/FA1 som en ny negativ regulator af knoglemasse, der både hæmmer knogledannelse og stimulerer knoglenedbrydning gennem en mekanisme involverende en øget produktion af inflammatoriske cytokiner fra stromale celler/forstadier til osteoblaster, under østrogenmangel (Abdallah BM, et al., 2011a). Ydermere har vi påvist at østrogenmangel-induceret knogletab, i både mennesker og mus, er associeret med øgede serumkoncentrationer af Dlk1/FA1, der korrelerer positivt med ændringer i serummarkører for knogleomsætning (Abdallah BM, et al., 2011b). Mål: Vores mål i dette projekt er at undersøge det terapeutiske potentiale i hæmning af Dlk1/FA1, gennem en antistofbaseret strategi, som en ny type behandling af osteoporose. Metode: Den stimulerende virkning menopause har på knoglenedbrydning kan modelleres ved ovariektomi (ovx) på mus, og denne musemodel vil vi anvende til i detaljer at undersøge effekten af anti-Dlk1-antistoffer på knoglenedbrydning og forbedring af knoglemikroarkitektur. Perspektiv: Dette projekt vil give prækliniske data på en ny type lægemiddel rettet mod øget knogledannelse ved sygdomme med knogletab.

Projekttitel: Serotonergic modulation of Alzheimer-like disease in mice
Bevillingsmodtager: Bente Finsen
Institution: Syddansk Universitet, Institut for Molekylær Medicin
Bevilget beløb: kr 4.051.801
Projektbeskrivelse: Formålet med dette studie er at tilvejebringe ny viden om betydningen af nervetransmitterstoffet serotonin for progressionen af Alzheimer's demens. Vi har reproduceret observationer af andre af et tab af serotonin i neocortex i aldrende Alzheimer transgene mus, der udviser amyloid beta patologi, og har fundet evidens for fjernelse af formodet toksisk amyloid beta ved hjernens residente mikrogliale fagocytter. For at besvare spørgsmålet om en effekt af serotonin på amyloid beta patologi, neurodegeneration og adfærd, har vi udført 'proof of concept' studier, som viser en markant reduktion af amyloid beta plaque byrden i Alzheimer transgene mus som er langtids- men ikke korttids-behandlet med selektiv serotonin reuptake hæmmer (SSRI). Vi ønsker i dette projekt indledningsvist at styrke projektets adfærdsdata, for dernæst at udbygge studiet til at omfatte mekanistiske studier af serotonins betydning for amyloid beta patologi, mikroglial fjernelse af amyloid beta, og neurodegeneration. Der fokuseres på interaktionen mellem serotonin og de mikrogliale fagocytter og betydningen af denne interaktion for progressionen af amyloid beta patologi og for de neurodegenerative og adfærdsmæssige forandringer.

Projekttitel: Hypocretin and its metabolism in brain and periphery
Bevillingsmodtager: Birgitte Rahbek Kornum
Institution: Glostrup Hospital, Dansk Center for Søvnmedicin
Bevilget beløb: kr 1.069.583
Projektbeskrivelse: Narkolepsi er en søvnsygdom som rammer cirka en ud af 2.000. Patienter med narkolepsi har en dårlig søvnregulering - de falder i søvn hele tiden om dagen og vågner hele tiden om natten. De hårdest ramte har også katapleksi, et symptom der viser sig som en pludselig og kortvarig total muskellammelse udløst af intense følelser som fx glæde, latter og vrede. Narkolepsi skyldes, at det søvnregulerende stof hypocretin mangler i hjernen. Dette kan skyldes, at immunsystemet har ødelagt de hypocretinproducerende hjerneceller, men der findes formentlig også andre sygdomsmekanismer. Måling af hypocretin i cerebrospinalvæsken bruges i dag som et diagnostisk værktøj. En af grundende til man bruger cerebrospinalvæske er, at de eksisterende målemetoder ikke kan måle hypocretin præcist nok i blodet. Vi vil bruge en af de nyeste og mest præcise metoder ”calibration curve free speciated isotope dilution mass spectrometry” til at udvikle et meget mere præcist og sensitivt assay til måling af hypocretin i patientprøver. Vi har fornyligt opdaget, at der findes flere forskellige nedbrydningsprodukter af hypocretin. Dette er en helt ny opdagelse og betydningen af disse fragmenter er ukendt. Dette projekt vil bestemme niveauerne af hypocretin og af disse fragmenter i cerebrospinalvæske og i blod fra raske og narkolepsipatienter, og undersøge betydningen af disse hypocretin fragmenter i narkolepsi.

Projekttitel: Choreography in cellular signalling by disordered domains – exploring cytokine receptors as paradigmatic models
Bevillingsmodtager: Birthe B. Kragelund
Institution: Københavns Universitet, Biologisk Institut
Bevilget beløb: kr 2.644.560
Projektbeskrivelse: Cytokinereceptorer er en stor gruppe proteiner, placeret I cellernes omsluttende membran. De tændes ved at genkende og binde visse signalstoffer, der er frigivet til blodbanen, og starter herved signalbaner inde i cellen. Én cytokinreceptor er i stand til at tænde for mange forskellige signalbaner. Hvorledes en receptor med ét signalstof alene, er i stand til at vælge signalbane, kender videnskaben ikke noget svar på. Det er ligeledes nyligt erkendt at op mod en tredjedel af vores proteiner er ufoldede og ikke virker i en veldefineret, rumlig struktur, der hidtil er antaget at være afgørende for funktionen. Dette dogmeskifte, at ufoldede proteiner er funktionelle, selv i stærkt regulerede processer betyder, at videnskaben må nytænke hvorledes proteiner virker og i særdeleshed hvorledes uorden styrker deres funktion. I det strukturbiologiske NMR laboratorium ved Københavns Universitet anvender vi prolaktinreceptoren som model for at forstå selektiv signalering, og vi ved, at den del der befinder sig inde i cellen, er naturligt ufoldet med stor grad af uorden. Vi ønsker at forstå hvordan uorden i sig selv koreograferer vekselvirkninger inde i cellen mellem receptoren og særlige vigtige proteiner, sådan at dette sker rettidigt, specifikt og selektivt. I samspil med lægevidenskaben vil vi bygge en ny platform, hvorpå kampen for at designe terapier mod sygdomme, der har rod i receptorsignalering skal rejse sig.

Projekttitel: Age at onset of puberty: Causes and Consequences. A study among 14,000 children from selected sub-groups in the Danish National Birth Cohort
Bevillingsmodtager: Cecilia Høst Ramlau-Hansen
Institution: Aarhus Universitet, Institut for Folkesundhed
Bevilget beløb: kr 2.703.015
Projektbeskrivelse: Hvornår og hvorfor går danske børn i pubertet? En undersøgelse blandt 14.000 børn i Bedre sundhed for mor og barn kan give os svaret. Denne dataindsamling skal startes nu – ellers går muligheden tabt. Gennemsnitsalderen for pubertet er en indikator for den generelle sundheds- og ernæringstilstand i en befolkning. Takket være bedre leveforhold faldt pubertetsalderen gennem det forrige århundrede, men det er uklart, om den fortsat er faldende. At studere årsager til for tidlig pubertet er vigtigt, fordi tidlig pubertet hænger sammen med en række senere sygdomme som cancer, insulinresistens og overvægt. Netop i disse år har dansk forskning en helt enestående mulighed for at følge en stor gruppe børn fra fødselskohorten ”Bedre sundhed for mor og barn” (BSMB) gennem deres pubertetsudvikling. Vi vil kontakte undergrupper af børn fra BSMB, født i årene 2000-2003, og bede dem besvare et kort pubertetsspørgeskema hvert halve år, indtil de er fuldt udviklede. Med denne indsamling af oplysninger om pubertetsudvikling skaber vi en yderst værdifuld dataressource. Sammen med de udførlige oplysninger, vi allerede har om BSMBs børn fra fostertilværelsen og den tidlige barndom, vil detaljerede data om deres pubertet give os mulighed for at opnå helt ny og væsentlig viden om årsager - måske forebyggelige - til tidlig eller sen pubertetsudvikling. Via de danske registre vil det være muligt at følge deltagerne, så både kort- og langtidskonsekvenser vil kunne studeres i fremtiden.

Projekttitel: Does the altered expression of axonal ion channels cause nerve dysfunction and degeneration in demyelinating disorders?
Bevillingsmodtager: Christian Krarup
Institution: Københavns Universitet, Institut for Neurovidenskab og Farmakologi
Bevilget beløb: kr 4.226.460
Projektbeskrivelse: Arvelige lidelser i perifere nerver omfatter mutationer i en række gener, som regulerer udvikling, struktur og funktion af nervecellen, dens udløber og af de støtteceller, som danner myelin (fedtskeder) omkring nervefiberen. Disse strukturer er tæt integrerede og danner forudsætning for lokalisation af de ion-kanaler, som er grundlaget for ledning af elektrisk aktivitet (aktionspotentialer) langs nervefiberen. Degeneration af nervefibrene er en væsentlig årsag til, at disse neuropatier medfører lammelser og føleudfald hos patienter med disse neuropatier. Det er kendt, at mutationer af gener, som styrer myelin-dannelsen, udover dysmyelinering også medfører nervefiberdegeneration. Mekanismerne for dette er ikke kendt, men vi har i en muse-model af den arvelige Charcot-Marie-Tooth sygdom med knock-out af P0-genet (P0-/-), hvor der ses svær dysmyelinering, fundet, at abnorme Na-ion-kanaler opreguleres i muskel-nervefibre. Disse abnorme kanaler medførte ophævet elektrisk ledning i nervefibrene, hvilket kunne behandles med specifik blokker og knock-out af den abnorme kanal. I det ansøgte projekt ønsker vi nærmere at undersøge, om disse abnorme kanaler også kan være årsag til degeneration af nervefibrene, hvilket vil have vide implikationer, og der vil også være grundlag for behandling. I projektet vil P0-/-, P0+/- og andre transgene mus blive undersøgt klinisk, elektrofysiologisk, morfologisk og molekylærbiologisk med henblik på behandling ved inaktivering af de abnorme kanaler.

Projekttitel: Intracellular pH as a novel target in cardiovascular disease
Bevillingsmodtager: Christian Aalkjær
Institution: Aarhus Universitet, Institut for Biomedicin
Bevilget beløb: kr 2.478.066
Projektbeskrivelse: Når kroppen forbrænder føden dannes der syre, som gør cellerne sure. For at udskille syren har vi transport systemer, som transporterer syren ud af cellerne og videre til lungerne og nyrerne, de to organer, som udskiller syre. Vores viden om hvad syren betyder for kroppens funktion er mangelfuld, bl.a. fordi det har været svært at hæmme transport systemerne, så man kan undersøge hvad ændring i cellernes indhold af syre betyder. Min gruppe har beskrevet et molekyle (NBCn1), som transporterer syre ud af cellerne. Det har vist sig, at NBCn1 er vigtig for den funktion i mange organer i kroppen inklusive blodkarrene, hjernen og nyrerne. Genetiske studier har overraskende vist, at variationer i genet, som koder for NBCn1, øger risikoen for at få forhøjet blodtryk. Vi har vist, at en musestamme, hvor vi har slået NBCn1 ud, er modstandsdygtige overfor udvikling af forhøjet blodtryk. Vi har også fundet, at nogle af de forandringer, man ser ved åreforkalkning, er mindre i musene uden NBCn1. Vi ønsker her at bruge den viden til at lære mere om hvad ændringer i syre indholdet i blodkarrenes celler betyder for blodkarrenes funktion. Vi ønsker at forstå, hvorfor ændringer i syre indholdet har betydning for udviklingen af forhøjet blodtryk og åreforkalkning. Vi forventer, at den ny viden vil give os forståelse for mekanismer, som vi kan påvirke, når vi bekæmper sygdomme som forhøjet blodtryk og åreforkalkning – sygdomme, som har meget stor betydning for det danske samfund.

Projekttitel: Viral vector-mediated overexpression of antiepileptic transgenes in the canine brain: A possible basis for future gene therapy in dogs and humans with epilepsy
Bevillingsmodtager: David Paul Drucker Woldbye
Institution: Københavns Universitet, Institut for Neurovidenskab og Farmakologi
Bevilget beløb: kr 2.385.721
Projektbeskrivelse: Epilepsi er en hyppig neurologisk sygdom, hvor der stadig er behov for udvikling af ny behandling. Genterapi med virale vektorer er en lovende ny teknik, som hovedansøger har vist kan være en effektiv behandling af epilepsi i gnavermodeller. Imidlertid er disse i egentlig forstand kunstige modeller, hvor epileptiske anfald ikke opstår på samme måde som i mennesker med epilepsi. For at overføre genterapi-resultater i gnavere til en behandling af mennesker er der derfor stærkt brug for nye mere ægte modeller for testning af genterapi mod epilepsi. Nærværende projekt skal danne baggrund for at teste genterapi i en sådan helt ny model: Hunde med ægte epilepsi. Epilepsi hos hunde er ligeså almindeligt som hos mennesker og er også svær at behandle, hvorfor der også er stor brug for udvikling af ny behandling mod hunde-epilepsi. Da der kun er begrænset erfaring med hjernegenterapi hos hunde, er det formålet med nærværende projekt for første gang at teste genterapi-teknikken i hunde under anvendelse af kendte antiepileptiske virale vektorer for at optimere og bekræfte genterapi-proceduren. Projektets genterapeutiske erfaringer vil kunne danne baggrund for at hunde med ægte epilepsi tilbydes eksperimentel behandling med genterapi. Positive resultaterne fra en sådan fremtidig behandlings-serie forventes ikke blot at kunne generere vigtig erfaring om mulig effekt af genterapi i mennesker med epilepsi, men vil altså også kunne føre til en ny behandling af epilepsi hos menneskets bedste ven.

Projekttitel: Oscillations in skeletal muscle energy stores as a regulator of insulin resistance.
Bevillingsmodtager: Flemming Dela
Institution: Københavns Universitet, Biomedicinsk Institut
Bevilget beløb: kr 2.839.608
Projektbeskrivelse: Svingninger i musklernes energi lagre som baggrund for ændringer i insulins virkning. Type 2 diabetes er en sygdom som både i Danmark og i resten af verden er i hastig fremmarch. WHO anslår at der er op mod 350 millioner patienter med diabetes. Sygdommen udvikler sig hos mennesker som har en familiært øget risiko (genetisk disposition) i kombination med øget dagligt energi indtag (de spiser for meget) og for lidt daglig motion. Sygdommen forårsager et øget blod sukker niveau, fordi hormonet insulin – som ellers bremser leveres produktion af sukker og dels hjælper sukker ind i musklerne – har en nedsat virkning. Dette kaldes insulin resistens. Behandlingen er primært kostomlægning + motion, som med sikkerhed mindsker insulin resistensen. Men man kender ikke den molekylære mekanisme. Vores hypotese er at det er svingninger i musklernes lagre af stivelse og/eller fedt som er årsag den positive virkning. Dette vil vi undersøge hos mennesker med og uden diabetes. Dels vil vi lave et træningsprogram som er meget tids effektivt og som netop fører til op- og ned gange i energi lagrene, og dels vil vi lave et lidt specielt diæt program. Det er specielt derved at man ikke skal tabe sig, men derimod skal man kun spise hver anden dag. Dette vil også medføre svingninger i cellernes energilagre. Vi måler vha. avancerede fysiologsike teknikker om insulins virkning bedres af disse to metoder. I så fald har vi fundet helt nye veje til at behandle (og forebygge) type 2 diabetes.

Projekttitel: Efficacy of SSRI Treatment in Acute Stroke and SERT Genotype as a Risk factor of Stroke
Bevillingsmodtager: Grethe Andersen
Institution: Aarhus Universitetshospital, Neurologisk Afd.
Bevilget beløb: kr 3.076.494
Projektbeskrivelse: En registeropgørelse af patienter med blodprop i hjernen (stroke) indikerer, at behandling med antidepressiv medicin af typen SSRI (serotonin genoptagelseshæmmere), foruden at virke mod depression, nedsætter risikoen for nye blodpropper. Dette skyldes formentlig, at SSRI har en mild blodfortyndende effekt. Mindre udenlandske kliniske studier tyder desuden på, at behandlingen bedrer funktionsniveauet hos patienterne efter blodproppen. Mekanismen bag denne effekt er uafklaret. Det gen der regulerer mængden af serotonin i hjernen, findes i forskellige varianter. Disse varianter spiller muligvis en rolle for risikoen for at udvikle blodpropper og efterfølgende depression. Formålet med aktuelle studie er at afklare effekten (ud over den antidepressive)af SSRI behandling påbegyndt umiddelbart efter stroke samt at afklare genernes betydning for risikoen for blodpropper og efterfølgende depression. Ca. 1000 patienter vil blive testet genetisk og ca. 600 vil ud fra tilfældig fordeling modtage behandling med enten SSRI eller ikke-aktiv medicin. Hverken forsøgsdeltager eller undersøger ved, hvilken behandling der bliver givet, før forsøget er slut. Hvis der viser sig en gunstig effekt vil det være et behandlingsgennembrud som kan udbredes til fordel for en stor patientgruppe. Undersøgelse af genvarianterne (blodprøve) kan forhåbentlig identificere personer med højere risiko for blodprop samt efterfølgende depression, således at behandling og forebyggelse kan optimeres.

Projekttitel: Molecular and cellular pharmacology of the GPRC6A G protein-coupled receptor
Bevillingsmodtager: Hans Bräuner-Osborne
Institution: Københavns Universitet, Det Farmaceutiske Fakultet
Bevilget beløb: kr 3.085.920
Projektbeskrivelse: I 2004 klonede Bräuner-Osborne gruppen som de første i verden den humane GPRC6A receptor som tilhører familien af G protein-koblede receptorer. Herefter har gruppen været de første til at rapportere kloningen af GPRC6A fra mus og rotte og identificere de signalstoffer der aktiverer receptoren. Vi har således vist at receptoren aktiveres/moduleres af en række forskellige naturlige L-aminosyrer og divalente kationer. Receptorens fysiologiske funktion(er) og terapeutiske potentiale som lægemiddeltarget er dog kun undersøgt i meget begrænset omfang, hvilket især skyldes manglen på selektive agonister og antagonister. Det er således det primære mål med indeværende projekt at udvikle selektive og potente agonister og antagonister som efterfølgende vil blive brugt i gruppen til at afdække GPRC6A receptorens fysiologiske funktion. Der vil være særlig fokus på receptorens rolle i regulering af stofskiftet og udvikling af sukkersyge. Som led i optimering af stoffernes farmakologiske egenskaber vil vi afdække deres bindingssted og molekylære virkningsmekanismer vha. indførsel af mutationer i receptoren. Denne viden vil dels være af grundvidenskabelig interesse og dels være værdifuld ved videreudvikling af vores 3D computer modeller af stoffernes bindingssted på receptoren. Endeligt vil vi undersøge hvorvidt GPRC6A receptoren interagerer med proteiner inde i cellen og/eller dimeriserer med andre receptorer samt hvordan disse interaktioner påvirker receptorens funktion og farmakologi.

Projekttitel: Novel Epstein-Barr virus (EBV) fusion receptor on B-cells may define subcompartments of lymphoid tissue targeted by EBV
Bevillingsmodtager: Hans Rudolf Lüttichau
Institution: Københavns Universitet, Institut for Neurovidenskab og Farmakologi
Bevilget beløb: kr 1.324.800
Projektbeskrivelse: Projektet går ud på at finde udad om Epstein-Barr virus (EBV) trænger ind i de menneskelige celler ved at binde til en kemokin receptor. Mere end 90 % af alle voksne er inficeret med EBV. Kyssesyge eller mononucleose ses ofte, hvis man pådrager sig infektionen i ungdomsårene. EBV er en medvirkende faktor ved næsesvælgkræft og flere typer af lymfekræft. EBV inficerer bl.a. en speciel type af lymfeceller kaldet B-celler. Et gen gL med flere karakteristika for en kemokin blev identificeret i EBVs genom. Kemokiner virker ved at aktivere kemokin receptorer på de hvide blodlegemer. Man ved at gL sammen med 3 andre virale proteiner udgør det maskineri, som er ansvarlig for at EBV kan trænge ind i vores celler. gL er placeret for enden af en stilk og er optimal placeret for binding til en kemokin receptor på overfladen af menneskelige celler. For at afklare dette blev en cellebaseret fusionsanalyse sat op mellem B-celler og celler, der udtrykte EBVs fusionsmaskineri. Det er nu målet, at bruge denne analyse til at til at finde udad om gL binder til en kemokin receptor, ved at blokere fusionssignalet med kemokiner og antistoffer rettet mod specifikke kemokin receptorer. Hvis det kan vises, at EBV skal binde til en kemokin receptor for at trænge ind i vores celler kan det føre til; dels udvikling af lægemidler (fusionshæmmere) rettet mod infektion med EBV og dels øge forståelsen for EBVs infektionsproces (f.eks. ved at definere de undergrupper af celler, som EBV kan trænge ind i).

Projekttitel: Cytokines and PDH regulation in skeletal muscle
Bevillingsmodtager: Henriette Pilegaard
Institution: Københavns Universitet, Biologisk Institut
Bevilget beløb: kr 1.063.839
Projektbeskrivelse: Pyruvatdehydrogenase (PDH) har en central placering i musklers stofskifte, idet den bidrager til at afgøre, om cellen forbrænder fedt eller kulhydrat. PDH aktiviteten øges markant ved fysisk aktivitet og reduceres ved faste og fedt-rig kost. PDH inaktivering kan bidrage til dysfunktioner i stofskiftet. Inflammation og specifikt cytokinet tumor necrosis factor (TNF)α fører også til dysfunktioner i stofskiftet inklusivt reduceret fjernelse af glukose fra blodet. TNFα nedregulerer PDH i hjertemuskulatur, og derfor er det muligt, at TNFα påvirker stofskiftet gennem hæmning af PDH. Ud over sin rolle i immunforsvaret øges cytokinet interleukin (IL)-6 under fysisk aktivitet og er vist at øge fedtforbrændingen. IL-6 regulerer AMPK, og musestudier indikerer, at AMPK hæmmer PDH. Samlet muliggør dette en IL-6-AMPK-PDH akse, som hæmmer kulhydratforbrænding såvel hensigtsmæssigt ved midlertidige ændringer i IL-6 som ved konstant øget IL-6. Men hvorvidt inflammation og specifikt cytokiner som IL-6 og TNFα påvirker PDH vides ikke. Formålet med dette projekt er at undersøge betydning af 1) Inflammation på PDH regulering i skeletmuskulatur hos mus og mennesker 2) IL-6 og TNFα på PDH regulering i skeletmuskulatur hos mus. Inflammation induceres med en enkelt injektion af endotoxin, lige som IL-6 og TNFα gives ved injektion. Muskler analyseres for PDH aktivitet, udtrykkelse og fosforylering samt andre nøglefaktorer i stofskiftet. Endvidere bestemmes IL-6 og TNFα-indholdet i blodet.

Projekttitel: Research project exploring immunological parameters and modifying agents of importance for increased efficacy of adoptive T cell therapy in patients with advanced melanoma
Bevillingsmodtager: Inge Marie Svane
Institution: Herlev Hospital, Center for Cancer Immun Terapi (CCIT)
Bevilget beløb: kr 1.713.522
Projektbeskrivelse: Patienter der lider af spredning fra modermærkekræft har en meget dårlig prognose og få behandlingsmuligheder. En ny form for cellebaseret immunterapi, T-celle terapi, har vist meget lovende resultater hos 50% af de behandlede patienter med udbredt modermærkekræft. Behandlingen består i, at man fra patientens eget kræftvæv isolerer og opformerer immunceller (T-celler) med tumordræbende evne som efterfølgende bliver givet tilbage til patienterne i meget stort antal efter en kort men intensiv kemoterapi og med efterfølgende intensiv immunstimulation. Som et af ganske få steder i verden har CCIT etableret denne komplekse form for T-celleterapi og startet et klinisk forsøg op. I forsøget har vi allerede set flere patienter med langvarig sygdomssvind. Projektets overordnede mål er at frembringe ny indsigt i det uløste spørgsmål om tumor-T-celle samspil og hvordan det kan manipuleres til at tippe fra immun-undertrykkelse og tumor-vækst i retning af immun-aktivering og tumor-bekæmpelse. Ved at karakterisere tumor-T-celle immunologiske interaktioner i patient materiale samt immun-modulerende effekt af andre terapeutiske midler anvendt i behandlingen af udbredt modermærkekræft sigter projektet mod at danne grundlag for nye strategier der kan udvide effekten af denne potente behandlingsform. Forskningsprojektet har således potentiale til at skabe en ny platform for fremtidig T-celle-baseret behandling af kræftpatienter.

Projekttitel: Identification and characterization of secreted proteins influencing the physiopathology of human dysferlinopathies
Bevillingsmodtager: Irina Hristova Kratchmarova
Institution: Syddansk Universitet, Institut for Biokemi og Molekylærbiologi
Bevilget beløb: kr 3.934.080
Projektbeskrivelse: Dysferlinopathies (DFs) are autosomal recessive muscular dystrophies caused by a loss or a severe reduction of dysferlin, a protein associated to membranes and involved in muscle membrane trafficking and repair. Muscle inflammation is a distinct feature of DFs and is characterized by attenuated regenerative response and/or homeostasis in skeletal muscle. Here, we hypothesize that changes in the skeletal muscle secretome, may contribute to the regenerative defects observed in DFs. Such alteration in secretion/signalling could also participate to the persistence of an inflammatory environment. Therefore, general objective of this proposal is to determine how the secretory profile of differentiating myoblasts is altered in normal versus diseased states. We will employ advanced mass spectrometry-based quantitative proteomics approach, Stable Isotope Labeling by Amino acids in Cell culture (SILAC) for analysis of “soluble” factors secreted from human satellite cell lines, isolated from healthy donors and dysferlinopathy patients. The original proteomics profiling will be complemented by mRNA and tissue expression studies used to construct "virtual secretomes" that are compared to the “experimental secretomes” determined by SILAC. The major potential of this work lays in identification of the “signals” sent/or not by muscle cells in the absence of dysferlin that can provide the foundation for generating new theories of the underlying pathophysiological mechanism for myopathies.

Projekttitel: The role of microRNA-126/126* in development of core-binding factor acute myeloid leukemia
Bevillingsmodtager: Jack Bernard Cowland
Institution: Rigshospitalet, Hæmatologisk Afd.
Bevilget beløb: kr 1.928.696
Projektbeskrivelse: Finjustering af cellens proteinsyntese sker i stort omfang af microRNA (miRNA). miRNA-126 er højt udtrykt i de umodne forstadier af granulocytten, hvor cellen deler sig, og indikerer, at miR-126 forhindrer produktion af proteiner, der hæmmer celledeling. Både miR-126, og dens partnerstreng miRNA-126*, er opreguleret i t(8;21) og inv(16) formerne af akut myeloid leukæmi (AML) – de såkaldte CBF-AMLer. Man ser imidlertid kun svag udtryk af miR-126* i de umodne forstadier af granulocytten, der er de raske celleformer, der modsvarer disse to AMLer. Vi har derfor den hypotese, at miR-126* er et CBF-AML-associeret miRNA, og at det stabiliseres ved binding til mRNA produkter, der specifikt dannes i CBF-AMLer. Denne stabiliseringsmekanisme (target-mediated miRNA protection (TMMP)) er ikke tidligere påvist hos mennesker. Vi vil prøve at identificere hvilke mål-mRNA, der reguleres af miR-126 og miR-126*, dels ved at sammenligne mRNA indholdet i raske celler med det, der findes i AML celler, og dels ved direkte at måle forandringer i cellens proteinsammensætning som følge af miRNA-opregulering. Vores teori er, at miR-126* nedregulerer proteiner, der normalt vil hæmme cancerudvikling – de såkaldte tumor-suppressorer – og har data, der støtter, at bl.a. tumor-suppressoren Smad4 hæmmes af miR-126*. Vi håber at kunne identificere nye gener, der spiller en rolle ved leukæmidannelse og at fastslå om TMMP er en ny cellulær mekanisme, der bør tages i betragtning ved forståelse af cancerudvikling.

Projekttitel: The role of synaptotagmin in calcium-triggered exocytosis: a promotor, or a clamp?
Bevillingsmodtager: Jakob Balslev Sørensen
Institution: Københavns Universitet, Institut for Neurovidenskab og Farmakologi
Bevilget beløb: kr 4.238.667
Projektbeskrivelse: Nerveceller (neuroner) i hjernen kommunikerer vha signalmolekyler (neurotransmittere) i specialiserede kontaktpunkter (synapser). Neurotransmittere oplagres i membranomsluttede vesikler, og de sættes fri, når vesiklerne fusionerer med cellemembranen. Dette sker når en nerveimpuls ankommer til synapsen, men det kan også ske spontant. I dette projekt vil vi undersøge mekanismen for reguleret og spontan neurotransmitter-frigørelse. Vi vil undersøge interaktionen mellem det protein – synaptotagmin – der udløser reguleret neurotransmitterfrigørelsen ved at bindes til calcium-ioner, og den molekylære maskine – SNARE-komplekset – der står for selve frigørelsen. Denne interaktion tillader frigørelse af neurotransmitter med en forsinkelse på under eet millisekund. Vi vil undersøge, om binding mellem SNARE-komplekset og synaptotagmin spiller en rolle for mængden af frigivet neurotransmitter. Vi er også interesserede i at forstå, hvorvidt interaktionen er af hæmmende natur, således at synaptotagmin blokerer for SNARE-komplekset indtil en nerveimpuls ankommer, eller om samspillet er fremmende, således at synaptotagmin aktivt assisterer SNARE-komplekset ved fusion af membranerne. I førstnævnte tilfælde vil vi undersøge om man kan stimulere neurotransmitter-frigørelsen farmakologisk, ved at blokerer interaktionen. Dette kan i sidste ende åbne for nye veje til at behandle sygdomme, der kendetegnes af manglende neurotransmitter-frisættelse.

Projekttitel: Development of novel full-length hepatitis C virus infectious culture systems with implications for basic research and drug development
Bevillingsmodtager: Jens Bukh
Institution: Københavns Universitet, Institut for International Sundhed Immunologi og Mikrobiologi
Bevilget beløb: kr 4.064.723
Projektbeskrivelse: Hepatitis C virus (HCV) infektion er en hyppig årsag til kronisk leversygdom. HCV isolater klassificeres i 7 hovedgenotyper med biologiske og kliniske forskelle. Basal HCV forskning, nødvendig for vaccine- og lægemiddel- udvikling, var utilstrækkelig indtil et unikt naturligt replikationskompetent JFH1 (genotype 2a) isolat blev opdaget. Ved at udnytte JFH1’s replikations kapacitet, lykkedes det os for nyligt at udvikle fuld længde kultur systemer af et andet genotype 2a isolat (J6) og af et genotype 2b isolat (J8). Vi vil nu undersøge effekten af J6- og J8-afledte mutationer for et panel af genotype 1-7 isolater. Vi vil også teste rekombinante genotype isolater med minimale JFH1 elementer, hvilket var den anvendte metode til udvikling af J6 kulturer. Disse undersøgelser kan føre til identifikation af mutationer med universel effekt for andre HCV- isolater. Det er vores mål at identificere mutationer der vil muliggøre dyrkning af de fleste patient isolater. Betydningen af sådanne mutationer i virus-værts interaktionen vil blive undersøgt. Endelig vil de etablerede kulturer for første gang gøre det muligt at udføre funktionelle undersøgelser af HCV gener og afprøve antivirale lægemidler rettet specifikt mod HCV helicase og polymerase enzymer. De udviklede fuld længde HCV celledyrkningssystemer vil således have en afgørende indflydelse på HCV forskningsfeltet, og metoden brugt til udvikling af disse vil være af generel interesse for udvikling af kultursystemer af andre vira.

Projekttitel: Optogenetics studies of breathing rhythm in slice cultures
Bevillingsmodtager: Jens Christian Rekling
Institution: Københavns Universitet, Institut for Neurovidenskab og Farmakologi
Bevilget beløb: kr 1.872.720
Projektbeskrivelse: Det overordnede formål med projektet er at bidrage med ny viden om de grundliggende mekanismer i hjernestammen der genererer respirationsrytmen. Vi har tidligere identificeret de rytme-genererende neuroner i et særligt hjernestamme område kaldet preBötzinger komplekset (PBK) som er beliggende bilateralt i den ventrale del af hjernestammen. Vi ønsker nu at studere de lokale netværks interaktioner i PBK med optogentiske teknikker i et nyt in vitro præparat, der udviser respiratorisk rytme under kultur betingelser. Vores hypotese er, at en kombination af elektrofysiologiske og optogenetiske teknikker, anvendt på et dyrket netværk af PBK neuroner, vil hjælpe på forståelsen de præcise cellulære mekanismer, der producerer inspirationsrytmen. Mekanismerne bag generering af respirationsrytmen er interessante i sig selv, særligt set i lyset af livsvigtigheden af vejtrækning under normale og patologiske forhold. Men beslutningen om at arbejde med netop dette hjernestamme system er også drevet af en overbevisning om, at en forståelse af dette meget lokaliserede netværk af neuroner måske kan generaliseres og fortælle noget basalt om andre mere spredte rytme-genererende systemer i hjernen.

Projekttitel: Atrial fibrillation in patients treated with Cardiac Resynchronization Therapy - occurrence and outcome
Bevillingsmodtager: Jens Cosedis Nielsen
Institution: Aarhus Universitetshospital, Hjertemedicinsk Afd.
Bevilget beløb: kr 1.134.100
Projektbeskrivelse: Implantering af biventrikulær pacemaker er en veldokumenteret behandling til patienter med kronisk hjertesvigt. Aktuelt har omkring 60.000 af den danske befolkning hjertesvigt, hvoraf cirka 30 % vil være kandidater til biventrikulær pacemaker. Hos hjertesvigt patienter forekommer forkammerflimren hos over 25 %. Forkammerflimren medfører hos hjertesvigtspatienter en øget risiko for hospitalisering og død, ligeledes er det vist at patienterne respondere dårligere på biventrikulær pacemaker behandling end patienter i sinusrytme. Vores formål er, at forbedre effekten af biventrikulær pacemaker behandling hos denne patientgruppe. Projektet omfatter 3 understudier. 1) Vi undersøger i et observationelt studie forekomsten og mængden af forkammerflimren samt vurdere risikofaktorer for apopleksi og død. 2) Et randomiseret studie hvor vi vil vurdere effekten af en optimering af mængde af ægte biventrikulær pace ved medicin og overbrænding af hjertets elektriske ledningsbundt. 3) Biventrikulære pacemakere har indprogrammeret funktionen trigged pacing til optimering af behandling under forkammerflimren. I et eksperimentielt studie vil vi undersøge effekten af funktionen. Resultaterne fra projektet forventes at øge vores viden om biventrikulær pacemaker behandling hos patienter med AF og medvirke til at forbedre denne behandling i fremtiden. Potentielt kan resultaterne medvirke til at øge andelen af patienter der responderer på biventrikulær pacemaker behandling.

Projekttitel: Regulation of ion transport in the thick ascending limb of Henle´s loop
Bevillingsmodtager: Jens Leipziger
Institution: Aarhus Universitet, Institut for Biomedicin
Bevilget beløb: kr 2.807.063
Projektbeskrivelse: Nyrerne er livsvigtige organer. De renser vort blod fra giftstoffer og kontrollerer samtidig kroppens vand- og saltbalance. Drikker vi meget, danner nyrerne tynd urin og modsat vil lav væskeindtagelse fører til en mørk og koncentreret urin. Evnen til at koncentrerer urinen skyldes et bestemt stykke af nyrens rørsystem, den såkaldte tykke del af Henle´s slynge (TAL). Men kunne kalde TAL for nyrens motor til urinkoncentreringsarbejdet. Vi er eksperter i at undersøge præcist, hvordan TAL er i stand til at gøre sit arbejde. Dette gøres ved at udtage små stykker isolerede TAL og måle vævets transport elektrisk. Vi kan derved bestemme hvilke faktorer, der har indflydelse på denne transport. Inden for det seneste år har vi opdaget mange nye og spændende aspekter, som har betydning for nyrens evne til at koncentrere urin. Vores arbejde skaffer dermed den fornødne basisviden til en mere tilstrækkelig og grundlæggende forståelse af nyren. Vi kan anvende vor viden til at forklare dysfunktioner af nyren under forskellige sygdomstilstande.

Projekttitel: Mechanism of phospholipid flippase ATP8A2 - a new member of the P-type ATPase family
Bevillingsmodtager: Jens Peter Andersen
Institution: Aarhus Universitet, Institut for Biomedicin
Bevilget beløb: kr 3.094.560
Projektbeskrivelse: Projektet undersøger, hvordan en nyopdaget undergruppe af familien af P-type ATPaser benævnt P4-ATPaser eller “flippaser” bærer sig ad med at transportere (“flippe”) fosfolipider fra den ydre del af cellemembranens lipidbilag til den indre del. Vores viden om P4-ATPaserne halter langt bagefter “klassiske” P-type ATPaser, Ca-ATPase og Na,KATPase, der pumper ioner, til trods for at P4-ATPaserne udgør så meget som 40% af P-type ATPaserne i det humane genom og er involveret i flere sygdomme. Det antages ofte, at en kompliceret proces som lipidflipning kræver deltagelse af flere proteiner. Vores hypotese er derimod, at P4-ATPaserne virker alene og ved en mekanisme, der har betydelige fællestræk med de iontransporterende ATPasers. Ved at studere de funktionelle konsekvenser af mere end 60 mutationer i P4-ATPasen ATP8A2 vil vi bestemme, hvilke aminosyrer, der deltager i binding og translokation af hver af fosfolipidets to dele (den polære hovedgruppe og kulbrinte “halen”) og skelne mellem en “okklusionsmekanisme”, hvor hele lipidet er bundet i en proteinhulhed, og en “kreditkortmekanisme”, hvor kun hovedgruppen er bundet til proteinet under translokationen. Desuden undersøges grundlaget for den specifikke lipidselektivitet. ATP8A2 vildtype og mutanter udtrykt i cellekultur oprenses til 100% renhed ved hjælp af specifikt antistof og rekonstitueres funktionelt i lipidvesikler med defineret indhold af lipider, så flippasens reaktionscyklus kan undersøges og lipidaffiniteten bestemmes.

Projekttitel: Atypical Sorting of Plasma Membrane Proteins in Polarized Epithelia in Health and Disease
Bevillingsmodtager: Jeppe Prætorius
Institution: Aarhus Universitet, Institut for Biomedicin
Bevilget beløb: kr 4.292.828
Projektbeskrivelse: Celler udgør byggestenene i levende organismer. Epitel er lag af celler, der dækker de indre og ydre overflader af højere organismer og udfører flere vitale funktioner, såsom sansning og værn mod aggressive kemikalier, termiske ændringer og infektioner. Andre epiteler er specialiseret til at opretholde et gunstigt konstant internt miljø ved at styre stofudveksling over legemets overflader. Mange epitelceller viser en bemærkelsesværdig polarisering i fordelingen af de transporterende proteiner, der enten vender mod det ydre eller det indre af organismen. Således er korrekt sortering af membranproteiner i polariseret epitel en grundlæggende forudsætning for opretholdelsen af liv i højere organismer. Projektet har til formål at fastslå, hvilke komponenter i de celler, der styrer leveringen af transport proteiner til de indre og ydre overflader. Vi vil anvende epitel der har enten normal eller atypisk fordeling af transportproteiner i overfladen at bestemme forskellene i det molekylære maskineri der regulerer denne polarisering. Fejlagtig cellepolarisering indgår i flere invaliderende sygdomme såsom cystisk fibrose og polycystisk nyresygdom. Vi ønsker derfor også at fastlægge ligheder og forskelle i det molekylære maskineri i celler fra sådanne syge epiteler.

Projekttitel: Targeting alpha-synuclein expression by viral delivery of natural non-coding RNA in Parkinson disease models
Bevillingsmodtager: Jørgen Kjems
Institution: Aarhus Universitet, Interdisciplinært Nanoscience Center
Bevilget beløb: kr 3.935.364
Projektbeskrivelse: Opdagelsen af, at menneskets genom udtrykker et væld af ikke-kodende RNA (ncRNAs) har ført til den erkendelse, at ncRNA ofte er mindst lige så vigtige som protein kodende RNAer (mRNAer), når man skal finde årsagen til humane sygdomme. En undergruppe af ncRNAs, mikroRNAer (miRNAer), har været intenst studeret i det sidste årti, og det er blevet klarlagt, at miRNA primært virker ved at destabilisere og nedregulere mRNAer i cellen. Hvilke mRNAer der reguleres af miRNA i det humane genom er stadig langt fra afdækket, og helt nye mekanismer for ncRNA funktion har kompliceret billedet. Vi har opdaget et nyt ncRNA i hjernen som højst usædvanlig indtager en stabil cirkulær struktur for derefter at binde og inaktivere miRNAer– derfor kaldet en miRNA-svamp RNA. Specielt har vi observeret, at miRNA-svamp RNAet suger mikroRNA-7 ud af systemet i bestemte hjerneceller, og vi har vist at genet, der koder for α-synuclein og som er associeret med Parkinson Sygdom, opreguleres i cellekultur under udtryk af miRNA-svamp RNAet. Det er sandsynligt, at man ved at ændre på udtrykket af miRNA-7 eller miRNA-svamp RNAet vil kunne påvirke udviklingen af Parkinson Disease i en dyremodel. For at opnå dette introduceres ncRNA generne i hjernen på mus eller rotter ved hjælpe af en virus, der kan inficere, men ikke formere sig, i hjernecellerne. Dette arbejde vil både kunne lede til etableringen af nye dyremodeller til at studere Parkinson sygdommen samt måske bane vejen for en ny terapeutisk behandling.

Projekttitel: Effektmekanismen ved dyb hjernestimulation for Parkinsons sygdom belyst med magnetoencephalografi
Bevillingsmodtager: Karen Østergaard
Institution: Aarhus Universitetshospital, Neurologisk Afd.
Bevilget beløb: kr 3.092.986
Projektbeskrivelse: Parkinsons sygdom (PS) rammer 2-3% af alle ældre over 65år. Sygdommen skyldes tab af nerveceller og dermed dopamin i hjernens basalganglierne. Dette bevirker symptomerne rysten, muskelstivhed og langsomme bevægelser. Med tiden udvikles også gang- og balanceforstyrrelser, hvilket ofte giver invaliderende fald. PS kan i mange år bedres med tilførsel af levodopa, der omdannes til dopamin. Når sygdommen skrider frem er levodopa ikke tilstrækkelig og patienten kan være kandidat til behandling med dyb hjernestimulation (DBS) ved elektroder implanteret til basalganglierne. Dette bedrer symptomerne sv.t. levodopa, men er kontinuerlig uden dosisvariation. Mekanismen hvormed DBS bedrer symptomerne er delvist ukendt. Vi ønsker at undersøge, hvordan DBS påvirker hjernens aktivitet og derved bedrer symptomerne ved PS. Dette kan vi gøre ved hjælp af en ny registreringsteknik, hvorved vi kan måle de magnetfelter, der opstår på hjernens overflade, når hjernecellerne aktiveres. Udstyret, en magnetoencephalograf (MEG), har en så tilpas god tidsmæssig og rumlig opløsning, at vi kan få et billede af hvor og hvornår, der sker en ændring med og uden DBS og med og uden levodopa. Ved at kombinere overflade-MEG med dybdreregistrering via de implanterede elektroder kan vi sammenholde aktiviteten på overfladen med aktiviteten i dybden. Projektet vil give os vigtig ny indsigt i, hvordan hjernen kommunikerer og ikke mindst, hvordan vi kan optimere behandlingen af patienter med PS.

Projekttitel: Vaccination against uremic atherosclerosis
Bevillingsmodtager: Karsten Hartvigsen
Institution: Københavns Universitet, Biomedicinsk Institut
Bevilget beløb: kr 801.504
Projektbeskrivelse: Aterosklerose er en kronisk betændelsestilstand, hvor immunsystemet er aktiveret af sygdomsspecifikke antigener, som f.eks. oxideret low-density lipoprotein (OxLDL). Vaccination af dyr med LDL, der er kemisk modificeret, så det indeholder nogle af de samme neoepitoper som OxLDL, forsinker udvikling af åreforkalkning. Jeg har tidligere vist, at vaccination med et særlig epitop i OxLDL (kaldet MDHDC-lysin) er specielt anti-aterogent. Nedsat nyrefunktion er en kraftig risikofaktor for hjertekarsygdom. Årsagen er uklar og den øgede risiko ikke kan forklares af konventionelle risikofaktorer. Det er muligt at et ændret immunrespons er involveret. F.eks. medfører uræmi et øget immunrespons mod OxLDL. Ydermere medfører uræmi øget carbamylering af lysin i biomolekyler, og uræmiske patienter udviser et tilhørende immunrespons mod carbamylerede proteiner. Prof. LB Nielsens laboratorium har etableret en musemodel med moderat nyrefunktionsnedsættelse (uræmi) og voldsomt accelereret aterosklerose, som er anvendelig til at studere patofysiologiske mekanismer. Ansøger ønsker at vaccinere mus med de ateroskleroserelaterede haptener MDHDC-lysin og carbamyl-lysin, og undersøge om denne manipulering af immunsystemet kan hæmme uræmisk aterogenese. Resultaterne vil øge forståelsen af patogenesen for uræmisk aterosklerose, bibringe nye diagnostiske tests til prognosticering af hjertekarsygdomsrisikoen ved nyresygdom, samt identificere nye angrebspunkter til forebyggelse via vaccinering.

Projekttitel: Revealing the dynamic structure and drug binding of Neurotransmitter Symporters by hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry
Bevillingsmodtager: Kasper Dyrberg Rand
Institution: Københavns Universitet, Det Farmaceutiske Fakultet
Bevilget beløb: kr 2.766.629
Projektbeskrivelse: Neurotransmittertransportører er komplekse membranproteiner der regulerer kemisk kommunikation mellem nerveceller i hjernen ved at fjerne vigtige signalstoffer. Seretonin neurotransmittertransportøren (SERT) fjerner signalmolekylet seretonin og styrer herved koncentrationen af seretonin mellem nerveceller. For lidt seretonin er en central årsag til depression og mange antidepressive lægemidler virker derfor ved at vekselvirke med SERT og hæmme transportørens aktivitet. Udvikling af ny og bedre antidepressiv medicin begrænses imidlertid af en manglende viden omkring den rummelige struktur og præcise virkemåde af SERT. Dette skyldes at klassiske metoder til strukturanalyse af proteiner ikke har virket på neurotransmittertransportører i hjernen, da disse er svære at fremstille og er ustabile udenfor deres naturlige miljø. Vi vil derfor anvende en ny banebrydende analysemetode der kan måle membraneproteiners hydrogenudveksling til at undersøge strukturen af SERT og et beslægtet protein, LeuT, i et naturligt membranmiljø. Vi vil herved, for første gang, kortlægge hvilke områder af SERT der ændres når proteinet transporterer seretonin og derved opnå en forståelse af transporterens virkemåde på det molekylære plan samt kortlægge hvorledes SERT vekselvirker med kliniske lægemidler. Vi forventer herved at kunne bidrage med ny og dybdegående viden om transportørens virkningsmåde og desuden blotlægge potentielle nye måder hvormed aktiviteten af SERT kan justeres med lægemidler.

Projekttitel: Characterising the role of Lrig1 in tumour initiation, progression and maintenance
Bevillingsmodtager: Kim Bak Jensen
Institution: Københavns Universitet, Biotech Research & Innovation Centre (BRIC)
Bevilget beløb: kr 4.044.845
Projektbeskrivelse: Stadig flere mennesker bliver diagnosticeret med hudkræft . Dette skyldes i de fleste tilfælde overdreven soldyrkelse. Basalcellekræft og pladecellekræft er de to mest almindelige former for hudkræft. I modsætning til basalcellekræft, der kun forekommer i huden, opstår pladecellekræft også i mundhulen, spiserøret of lungerne og har her mange ligheder med pladecellekræft i huden. De fleste væv, såsom huden, indeholder stamceller, som er ansvarlige for livslang vedligeholdelse af vævet. Pladecellekræft indeholder også celler, som minder om stamceller, men som er ondartede. Disse kræftstamceller er nødvendige for at tumoren kan vokse sig større og sprede sig til andre dele af kroppen. Det derfor vigtigt at vide mere om disse celler for at udvikle behandlingsformer, der er målrettet imod disse celler. Vi vil i dette projekt undersøge relationerne imellem normale stamceller og kræftstamcellerne i pladecellekræft. Disse eksperimenter er baseret på et protein, Lrig1, som er en markør for normale stamceller. Tidligere studier har antydet, at Lrig1 måske spiller en rolle i udviklingen af kræft. Vores studier vil vise, hvorvidt dette er tilfældet og hvilken indflydelse Lrig1 har på kræftstamceller. Dette projekt vil belyse, hvilken rolle normale stamceller spiller i udviklingen af kræft. Potentielt vil dette tillade udviklingen af nye terapier i hudkræft såvel som i andre typer pladecellekræft rettet imod kræftstamceller.

Projekttitel: Genetic and environmental aspects of the clinical pharmacology of metformin
Bevillingsmodtager: Kim Brøsen
Institution: Syddansk Universitet, Institut for Sundhedstjenesteforskning
Bevilget beløb: kr 2.521.152
Projektbeskrivelse: Metformin er det foretrukne lægemiddel til tabletbehandling af type 2 sukkersyge (T2D), fordi stoffet nedsætter dødeligheden som følge af hjerte-kredsløbssygdom. Metformin sænker blodsukkeret ved at nedsætte nydannelsen af sukker i leveren, og det forudsætter, at stoffet først optages fra tarmen til blodet, dernæst fra blodet til leveren og til sidst, at stoffet udskilles i uforandret form gennem nyrerne. Disse processer kræver, at metformin er biotilgængeligt, hvilket betyder at en passende mængde transporteres ind og ud af cellerne med en passende hastighed. På grund af metformins kemiske egenskaber sker passagen ved hjælp af en gruppe proteiner med betegnelsen kation transportere, som er strategisk placeret i cellemembranerne i tarm, lever og nyrer. I dette projekt undersøger vi den hypotese, at aktiviteten af transporterne er genetisk bestemt. Projektet udføres på raske forsøgspersoner, og det består af 3 delforsøg, som alle har relation til hovedhypotesen. Perspektivet er, at hvis det forholder sig således, at virkningen af metformin er genetisk bestemt, så vil det være muligt at udvikle en gentest, som kan forudsige biotilgængeligheden og dermed virkningen af metformin. Det vil være første trin henimod at forbedre behandlingen ved at benytte skræddersyet medicin til T2D patienter.

Projekttitel: Multiple sclerosis and NK cells
Bevillingsmodtager: Lars Fugger
Institution: Aarhus Universitet, Institut for Klinisk Medicin
Bevilget beløb: kr 4.314.192
Projektbeskrivelse: Multiple sclerose og natural killer (NK) celler. Det er velkendt, at både arvelige og miljømæssige faktorer spiller en rolle ved udvikling af multipel sclerose (MS) og at HLA-regionen udgør den overvejende genetiske risikofaktor. Mens scleroseforskning hidtil har fokuseret på B og T cellers bidrag til sygdomsudvikling viser nyere studier, at også NK celler spiller en rolle ved udvikling af MS. Vi ønsker at undersøge, hvorledes en særlig gruppe af HLA klasse I molekyler, HLA-C molekyler, interagerer med forskellige KIR receptorer udtrykt på overfladen af NK celler, og hvorledes disse interaktioner regulerer sygdomsudvikling. Ved at fremstille og anvende humaniserede mus, der udtrykker isolerede varianter af KIR receptorer og krydse disse med mus, der udtrykker forskellige HLA-C molekyler, er det muligt at studere hvert enkelt molekyles samt specifikke HLA-KIR kombinationers rolle i udvikling af MS. Studierne forventes at bidrage til en større forståelse af MS og på sigt til udvikling af mere effektive behandlingsmuligheder.

Projekttitel: Dysfunctional insulin signalling in the arterial wall in type 2 diabetes
Bevillingsmodtager: Lars Melholt Rasmussen
Institution: Syddansk Universitet, Klinisk Institut
Bevilget beløb: kr 2.046.960
Projektbeskrivelse: Er insulins virkning i pulsårerne defekt ved diabetes? Defekt insulin virkning er til stede i muskel- og lever-væv hos patienter med diabetes og spørgsmålet er om insulinets virkning også er dysfungerende i pulsårerne, hvilket kan være medvirkende til udvikling af åreforkalkning. Christian Rask-Madsen fra Boston, som er medansøger på ansøgningen, har sammen med forskerkolleger for nyligt i mus kunnet vise, at når man eksperimentelt forhindrer insulin i at virke på pulsårernes inderste cellelag, så udvikler mus lettere åreforkalkning. Vores viden om insulin og insulins signalerende virkninger i pulsårerne fra mennesker er imidlertid overraskende dårlig. Vi vil derfor undersøge insulins effekter på pulsårer fra diabetespatienter sammenlignet med forholdene hos ikke-diabetikere. Vi anvender pulsårevæv fra mennesker, der under en hjerteoperation har fået fjernet et lille stykke pulsåre, som ikke bruges. Vi undersøger vævet før og efter insulin stimulation. Vi måler aktiviteten af nogle af de signalproteiner som besørger insulins virkning og måler aktiviteten i nogle af de gener som insulin menes at aktivere. Vi anvender sofistikerede moderne molekylære teknikker. Vores resultater vil identificere signal molekyler, som stimuleres af insulin i pulsårerne og som ikke fungerer normalt ved diabetes. En sådan viden kan være med til at forklare hvorfor åreforkalkning opstår hyppigt hos diabetespatienter.

Projekttitel: Understanding Helicobacter pylori induced genome instability in the human host
Bevillingsmodtager: Lene Juel Rasmussen
Institution: Københavns Universitet, Institut for Cellulær og Molekylær Medicin
Bevilget beløb: kr 3.628.800
Projektbeskrivelse: Mave- og tarmfloraen består af mikroorganismer der medvirker i fordøjelsen og dermed indgår i en symbiose med værtsorganismen. Fordøjelseskanalen kan dog også invaderes af opportunistiske mikroorganismer, hvis tilstedeværelse kan være skadelig for værtsorganismen. Blandt de mest kendte af disse er Helicobacter pylori, som vides at forårsage mavekræft. Vi har tidligere fundet tegn på, at infektioner med opportunistiske bakterier, som Helicobacter pylori kan skade mave- og tarmcellernes arvemateriale og derved kan resultere i en øget risiko for udvikling af kræft. Mitokondrier er cellen's kraftværker og disse organeller er ansvarlige for omdannelse af næring til energi inde i cellen. Vores forskningsresultater viser, at infektion med Helicobactor pylori skader både cellens mitokondrielle- og kerne DNA. Disse skader er en konsekvens af en nedregulering af de DNA reparationssystemer der normalt beskytter vores DNA mod skade. Formålet med dette projekt er undersøge mekanismen hvormed infektion med den førnævnte bakterier kan påvirke cellens DNA reparationssystemer og at bestemme om denne påvirkning kan resultere i en øget risiko for udvikling af kræft.

Projekttitel: Laser photolysis – a non-invasive treatment of cataract
Bevillingsmodtager: Line Kessel
Institution: Glostrup Hospital, Øjenafdelingen
Bevilget beløb: kr 993.884
Projektbeskrivelse: Grå stær kan behandles med en simpel laserbehandling i fremtiden. Det er i hvert fald tanken bag forskningsprojektet, som vil give svar på hvordan behandlingen virker og hvor lang tid effekten holder. Grå stær er en af de hyppigste øjensygdomme og der foretages ca 50.000 operationer om året i Danmark. Der vil være mange fordele ved at erstatte en operation med en laserbehandling, blandt andet kan man helt undgå de risici, der er ved en operation, der foregår inde i øjet. Desuden forventes laserbehandlingen at være væsentlig billigere end den nuværende operation. Grå stær skyldes, at linsens byggestene, proteinerne, samler sig i store klumper, der spreder lys, således at et skarpt billede ikke længere bliver dannet på nethinden. Laserbehandlingen virker ved, at laseren populært sagt bruges som en saks, der klipper de store klumper i mindre stykker, så lysspredningen mindskes. I det aktuelle forskningsprojekt undersøges i detaljer, hvorledes laserbehandlingen virker på linsens proteiner og desuden undersøges langtidseffekterne af behandlingen i en dyremodel.

Projekttitel: Primary cilia and signaling in Tuberous Sclerosis Complex
Bevillingsmodtager: Lisbeth Birk Møller
Institution: Kennedy Centret
Bevilget beløb: kr 3.477.600
Projektbeskrivelse: Tuberøs Sklerose Complex (TSC) er en lidelse karakteriseret ved dannelsen af tumorer i flere organer. TSC skyldes inaktiverende ændringer i de to proteiner TSC1 eller TSC2, der arbejder sammen og normalt reducerer aktiviteten af et protein-kompleks kaldet mTORC1. Dette kompleks stimulerer celle-vækst, -deling, -migration og -overlevelse. Patienter med TSC har konstitutiv mTOR aktivering. Næsten hver eneste celle i kroppen har en antenne-lignende struktur på overfladen, kaldet en primær cilie. Den primære cilie er et sensorisk organel, der modtager mekaniske og kemiske signaler fra det ekstracellulære miljø. Disse signaler sendes til det regulerende system inde i cellen, hvilket f.eks fører til øget celledeling. For nylig er det blevet påvist, at ændringer i TSC1 eller TSC2 påvirker længden og antallet af primære cilier. Den nøjagtige rolle af TSC for den cilie medierede signalering er uklar. Det er blevet foreslået at den primær cilie også spiller en rolle ved kræft. TSC og kræft er begge karakteriseret ved øget celledeling, men i modsætning til kræft-tumorer, er TSC-tumorer normalt godartede, men kan stadigt kan være dødelige. For første gang vil rollen af defekte TSC1/TSC2 proteiner blive undersøgt i disse signalveje med fokus på den funktionelle koordinering af den primære cilie. Vi vil undersøge hudceller fra TSC patienter, og et antal andre celle-typer, hvor i vi har indført genetisk materiale kodende for dannelse af inaktive TSC1 eller TSC2 proteiner.

Projekttitel: The Greenlandic genome: Mapping of gene variants in Inuit relevant to risk of disease
Bevillingsmodtager: Mads Melbye
Institution: Statens Serum Institut, Afdeling for Epidemiologisk Forskning
Bevilget beløb: kr 4.315.369
Projektbeskrivelse: Den grønlandske befolkning har levet relativt isoleret, hvilket giver en enestående mulighed for at beskrive og bestemme den genetiske profils indflydelse på sygdomsmønstret blandt Inuitter i Grønland. I dette studie vil vi med nye molekylærbiologiske metoder bestemme niveauet i blodet af en lang række metaboliske markører (markører for sygdomsrisiko) i Inuitter og bestemme genvarianter, der er associeret med disse metaboliske markører. Der vil blive indsamlet blodprøver og sygdomsoplysninger fra 1.800 voksne grønlændere. Blodprøverne vil blive undersøgt for 216 udvalgte metaboliske markører. Vi vil specielt interessere os for markører for hjerte-karlidelser og deres sammenhæng med genvarianter fordi Inuitter har en meget anderledes risiko for disse sygdomme end vestlige befolkninger. Et andet emne er sammenhængen mellem genvarianter og Inuitters måde at reagere overfor infektion med Epstein-Barr virus (EBV) på. EBV er årsag til visse kræftsygdomme i hoved-hals området og Inuitter har verdens højeste forekomst af disse kræftsygdomme. Ved hjælp af såkaldt hel-genomanalyser (GWA) af deltagernes DNA vil mere end 900.000 genvarianter blive bestemt, og sammenhæng med metaboliske markører blive beskrevet. Studiet vil være det første til at kortlægge genvarianter af betydning for sygdom i en eskimoisk befolkning og have generel betydning for vores forståelse af sammenhængen mellem menneskets genprofil og sygdomsrisiko.

Projekttitel: Obesity, type 2 diabetes, and cardiovascular disease - a Mendelian randomization study
Bevillingsmodtager: Marianne Benn
Institution: Gentofte Hospital, Klinisk Biokemisk Afd.
Bevilget beløb: kr 2.794.848
Projektbeskrivelse: Hyppigheden af type 2 diabetes og kardiovaskulær sygdom er stigende som følge af den stigende hyppighed af overvægt. Overvægt, type 2 diabetes og kardiovaskulær sygdom er multifaktorielle sygdomme hvor den enkeltes risiko er bestemt af et samspil mellem genetiske og miljømæssige faktorer. Type 2 diabetes og kardiovaskulær sygdom deler mange risikofaktorer så som overvægt, hypertension, højt blodsukker, kolesterol og triglycerider, men det vides ikke præcist hvilke af disse faktorer der bidrager direkte til sygdomsudviklingen - altså er kausale. Dette er væsentligt hvis risikoprædiktion og fokuseret behandling skal kunne tilbydes. Formålet med aktuelle studier er at undersøge genetiske varianter der er bestemmende for overvægt, blodsukker, tilbøjelighed til type 2 diabetes og kardiovaskulær sygdom i den almindelige befolkning, for efterfølgende at undersøge bidraget af de enkelte risikofaktorer til sygdomsmekanismerne for type 2 diabetes og kardiovaskulær sygdom. Dette undersøges hos personer der har deltaget i Østerbroundersøgelsen (n=10.500), HerlevØsterbroundersøgelsen (n=85.000) og i en gruppe af patienter med kardiovaskulær sygdom (n=6.000cases). Større viden om hvilke faktorer der er kausale modsat faktorer der blot er til stede, vil give mulighed for mere målrettet forebyggelse og behandling.

Projekttitel: Autophagy Pathways as Targets for Cancer Treatment
Bevillingsmodtager: Marja Helena Jäättelä
Institution: Kræftens Bekæmpelse
Bevilget beløb: kr 2.493.000
Projektbeskrivelse: Autofagi betyder at ”spise sig selv”, og er en måde hvorpå celler nedbryder sine egne proteiner og organeller. Mutationer i gener der kontrollerer autofagi er hyppigt forkommende i kræft celler og autofagi er involveret i tumor dannelse samt kræft cellers respons på behandling. Den primære funktion af autofagi er at beskytte cellen mod stress fra omgivelserne. I særlige tilfælde kan autofagi dog medføre at membranen, der omgiver lysosomet, går i stykker og at cellen dør. Tiltrods for at autofagi spiller en væsentlig rolle for cellers evne til at overleve, har vi kun sparsom viden omkring de signalveje der styrer processen. Vi har fornyligt lavet flere store siRNA- og proteome-baserede undersøgelser der har ført til identificeringen af proteiner, som styrer enten normal eller terapi-induceret autofagi. Vi har fundet flere kinaser, fosfortaser, lipaser og transport-proteiner med en vigtig rolle i autofagi signalleringen. Formålet med dette studie er at lave en mere detaljeret undersøgelse af disse autofagi-regulerende proteiner. Dette vil hjælpe os til at forstå det netværk der kontrollerer autofagi i kræft celler. Vi vil have fokus på de signalveje der aktiverer autofagi og derved beskytter kræft celler mod behandling med kemoterapeutiske stoffer. Desuden vil vi undersøge hvordan stabiliteten af autolysosomer kontrolleres i celler. Resultatet af dette projekt forventes at lede til identificering af nye mål for fremtidige lægemidler mod kræft.

Projekttitel: Optimal treatment of patella tendinopathy: Interply between local insulin-like growth factor i injections and strength training in humans
Bevillingsmodtager: Mette Hansen
Institution: Bispebjerg Hospital, Institut for Idrætsmedicin
Bevilget beløb: kr 839.322
Projektbeskrivelse: Baggrund: Arbejds- og idrætsrelaterede seneskader og –ledbåndsvævskader er et udbredt problem. Senevæv opheler langsomt efter en skade, og genvinder normalt ikke samme funktionsevne. Dette kan have konsekvenser for både det enkelte individ og samfundsøkonomien ved tabt arbejdskraft. Celle- og dyrestudier tyder på, at Insulin-like growth factor I (IGF-I) fremmer senevævsopheling. Vi målt en stigning i opbygningen af vævsprotein efter lokal indsprøjtning af IGF-I i knæsenen i raske mænd. Hypotetisk er samtidig træning nødvendigt for, at der sker en korrekt indbygning af de ekstra vævsproteiner ved IGF-I indsprøjtning. Formål: At undersøge effekten af lokale indsprøjtninger af IGF-I alene og i kombination med træning ved tendinopati (seneskade) Design og metode: Dette er en randomiseret, kontrolleret, enkelt-blindet 12 ugers interventionsforsøg, hvor 45 patienter med kronisk knæsene tendinopati fordeles i tre grupper: 1) Indsprøjtning af IGF-I i senevævet 2) Indsprøjtning af saltvand og styrketræning 3) Indsprøjtning af IGF-I og styrketræning Før, efter og et år efter interventionsperiodens ophør vil patienternes symptomer, funktion og behandlingstilfredshed blive kvantificeret, samt vævets struktur vil blive undersøgt vha. ultralyd. Perspektiv: Resultaterne vil øge viden om betydningen af IGF-I ved seneskader, og vil potentielt intoducere en ny metode til optimering af patientbehandlingen.

Projekttitel: EBI2-A 7TM receptor with a putative function as a molecular link between CMYC expression, cell proliferation and EPSTEIN-BARR virusinduced oncogenesis
Bevillingsmodtager: Mette Marie Rosenkilde
Institution: Københavns Universitet, Institut for Neurovidenskab og Farmakologi
Bevilget beløb: kr 2.607.248
Projektbeskrivelse: Epstein-Barr virus (EBV) er associeret med adskillige kræftformer herunder kræft i blodet og i halsen. Disse kræftformer bliver behandlet med stråleterapi og kemoterapi og hidtil er der ikke fundet nogen specifik medicinsk behandling mod EBV. EBI2 er en receptor, der opreguleres meget kraftigt ved EBV-infektion (mere end 200 gange). Vores laboratorium har vist, at EBI2 er meget speciel, idet den kan signalere uden at interagere med ydre stimuli. Ydermere viser data fra vores gruppe at EBI2 receptor overudtrykkelse i mus giver et lymfekræft-lignende billede med forstørrede milte og væsentlig kortere levetid i de EBI2 overudtrykkende mus. Vi ønsker at studere præcis hvilken rolle EBI2 har for EBV-medieret kræft ved at studere - i detaljer - hvorledes EBI2 signalerer, samt hvorledes EBI2 spiller sammen med EBV og EBV relaterede proteiner. Endeligt ønsker vi at undersøge graden af EBI2 udtrykkelse i en række EBV-medierede kræfttilfælde. Ny viden om hvilke mekanismer, der ligger til grund for EBV induceret kræft kan medføre udvikling af nye lægemidler, som vil kunne øge livskvaliteten for de ramte individer, samt reducere de samfundsmæssige omkostninger i forbindelse med behandling.

Projekttitel: The role of intramuscular connective tissue in the origin of ageing-related loss of skeletal muscle (sarcopenia)
Bevillingsmodtager: Michael Kjær
Institution: Bispebjerg Hospital, Institut for Idrætsmedicin
Bevilget beløb: kr 1.938.280
Projektbeskrivelse: Tab af skeletmuskulatur og styrke er en central årsag til alders-betinget funktionstab. Selvom faktorer som neural innervation, celle-membran forandringer og ændret intracellulær signalering spiller en rolle for muskeltab hos dyr, er der ikke nogen samlet mekanistisk forklaring på sarkopeni udvikling hos mennesker. Med alder (og metabolisk sygdom) akkumulerer bindevævets tværbindinger og dets stivhed øges, formentlig pga non-enzymatisk glykering af kollagen (advanced glycation end-products, AGE). Dette er ledsaget af muskelatrofi og øget forekomst af meget små muskelfibre hos ældre mennesker. Der fremsættes den hypotese at alders-relaterede ændringer i det intramuskulære bindevæv med deraf øget stivhed, hæmmer individuelle muskelfibers evne til dynamiske ændringer og at dette forklarer udvikling af sarkopeni. Human skeletmuskulatur fra ældre som undergår styrketræning, ældre master atleter, og ældre med metabolisk sygdom undersøges. Muskelfibrenes størrelse og evne til adaptation vil blive relateret til intramuskulært bindevæv og AGE. In vitro undersøgelser vil belyse muskel-bindevævets mekaniske egenskaber og evne til eftergivelighed og koble det mekanistisk til muskelfiber ændringer. Endelig vil vi behandle rotter med AGE-blokker for at forhindre øget stivhed og sarkopeni, og behandle ældre mennesker med enkeltstående intense kontraktioner af deres lårmuskler for at bryde bindevævets tværbindinger og dermed skabe mulighed for at modvirke udvikling af muskeltab.

Projekttitel: Validation of influenza-derived CTL epitopes
Bevillingsmodtager: Mogens Helweg Claesson
Institution: Københavns Universitet, Institut for International Sundhed Immunologi og Mikrobiologi
Bevilget beløb: kr 1.985.907
Projektbeskrivelse: Validering af  influenzapeptider som vaccine Baggrund, signifikans og formål Siden 2003 er mange konsum-fugle i dele af  Sydøstasien smittet med  influenza A subtypen H5N1  og virus har siden spredt sig til Mellemøsten og Afrika. Bekymringen er nu, at mutationer eller andre genetiske ændringer i H5N1 virus  vil generere en virus, der kan smitte fra menneske til menneske. De relativt få tilfælde af smitte fra fugle til menneske har har været ledsaget en meget høj dødelighed, der minder om dødeligheden i forbindelse med Den Spanske Syge i 1918  som sandsynligvis var forårsaget af en fugle influenza A subtype. Vi har for nyligt identificeret 34 nye Influenza virus-deriverede antigene peptider og samtidigt vist at disse peptider binder til over 98% af alle  humane vævstypemolekyler.  Dette giver peptiderne et vaccinepotentiale, der vil kunne dække størstedelen af klodens befolkning, idet binding af peptiderne til en menneskets  vævstyper er en forudsætning for peptidets antigenicitet. I nærværende projekt vil vi anvende en musemodel, med genmanipulerede (transgene) vævstyper, der svarer til to af menneskets hyppigste vævstyper  (HLA-A*0201 og HLA DR1).  De valgte peptider binder sig til begge de transgene vævstyper i den den transgene mus. Vaccinerede og ikke vaccinerede mus vil blive inficeret med influenza virus og vise om  peptidvaccinen yder sygdomsbeskyttelse og derved kan være med til at  skabe et nyt grundlag for anvendelsen af peptid-baseret influenzavaccine.

Projekttitel: The new cancer kinase PAK5: Cancer-modulating mechanisms and evaluation as putative drug target
Bevillingsmodtager: Morten Frödin
Institution: Københavns Universitet, Biotech Research & Innovation Centre (BRIC)
Bevilget beløb: kr 2.810.880
Projektbeskrivelse: Nylige studier som analyserer hele genomets DNA fra hundredvis af patient tumorer har identificeret mutationer i en lang række gener man ikke tidligere har forbundet med kræft. Disse studier antyder dermed at disse nye gener er involveret i udvikling af kræft. Det er nu afgørende at studere disse nye potentielle kræftgener med henblik på at afklare, hvorvidt de er vigtige for udvikling af kræft samt hvorvidt proteinerne, som kodes af disse gener kan udgøre mål for ny kræftmedicin. Dette projekt søger at afklare vigtigheden af et sådant gen, der er blevet katagoriseret som et potentielt set særligt højt-rangerende kræftgen gennem analyser af DNA fra patienttumorer. Specifikt vil vi søge at bestemme: 1) Hvorvidt proteinet kodet af dette gen kan udgøre et mål for ny kræftmedicin. 2) Mekanismer, hvorved dette protein kan stimulere udvikling af kræft. Vi vil afklare dette ved at benytte ny og avanceret teknologi. Dels vil vi korrigere kræftmutationer i genet i kræftceller fra patienter og teste om dette gør kræftcellerne mindre ondartede med hensyn til stimulering af celleprocesser som forårsager dannelse af tumorer. Endvidere vil vi teste om stoffer som hæmmer proteinet kodet af dette gen (dvs testlægemidler) kan forhindre tumordannelse fra humane kræftceller implanteret i mus.

Projekttitel: Renal microvascular function in diet induced hypertension
Bevillingsmodtager: Niels-Henrik Holstein-Rathlou
Institution: Københavns Universitet, Biomedicinsk Institut
Bevilget beløb: kr 2.160.000
Projektbeskrivelse: Fedme er et stort problem i den vestlige verden. Ved fedme og højt fruktose indtag ses forøget blodtryk. Forhøjet blodtryk medfører øget risiko for udvikling af hjerte-kar sygdomme. I over 90% af tilfældene er årsagen til forhøjet blodtryk ukendt. I dette projekt er formålet at undersøge ændringerne i nyrens funktion ved diæt-induceret forhøjet blodtryk. Nyrens evne at udskille salt og vand har stor betydning i udviklingen af forhøjet blodtryk. Denne evne er nedsat hos rotter med forhøjet blodtryk. Hos rotter med genetisk betinget forhøjet blodtryk er nyrens blodgennemstrømning nedsat. Det medfører nedsat evne til at udskille salt og vand. Det er uklart om det også er tilfældet i diæt-induceret forhøjet blodtryk. Undersøgelser tyder på at nyrens blodgennemstrømning her er forøget og den nedsatte evne til at udskille salt og vand skyldes at andre mekanismer i nyren er forandrede. Den forøgede blodgennemstrømning vil dog på længere sigt nedsætte nyrens funktion og vedligeholde det høje blodtryk. Vi vil undersøge mekanismer, der medvirker til at regulere blodgennemstrømningen i nyren og hvordan disse er ændrede ved og under udvikling af forhøjet blodtryk. Undersøgelserne sker i levende bedøvede dyr med diæt-induceret højt blodtryk eller i nyrekar fra disse dyr. Af særligt interesse er de små porer mellem karrenes celler hvor et signal til udbredelse af karkontraktion kan medieres samt de ionkanaler der inducerer denne kontraktion.

Projekttitel: Myogenic stem cell priming in human skeletal muscle with ischemic training – Application in the rehabilitation of anterior cruciate ligament injury
Bevillingsmodtager: Per Aagaard
Institution: Syddansk Universitet, Institut for Idræt og Biomekanik
Bevilget beløb: kr 992.437
Projektbeskrivelse: Vi har nyligt påvist, at antallet af myogene stamceller (såkaldte satellitceller) opreguleres markant ved anvendelse af blot 3 ugers muskeltræning med lav belastning og samtidig afklemning af blodgennemstrømningen, dvs. under forhold med akut cellulær iltmangel (iskæmi/hypoksi). Som resultat af denne form for træning ser vi en ekstrem opregulering af antallet af satellitceller i muskelvævet (300 % øgning), hvilket ledsages af usædvanlig markant grad af muskelvækst (30 % øget mean fiber areal). Dette respons kan betragtes som en form for ’myogen priming' af de myogene stamceller, som synes at gøre muskelvævet mere sensitivt (responsivt) til de cellulære og hormonelle stimuli, der normalt udløses ved styrketræning. Myogen priming synes således at kunne anvendes til at forstærke graden af træningsudløst muskelvækst (hypertrofi), hvilket har store praktiske anvendelsesmuligheder i forbindelse med træning af patienter med muskeltab før og efter operation. Projektet vil undersøge de cellulære mekanismer, der ligger til grund for den markante muskelvækst og stamcelle aktivering under iskæmisk (hypoksisk) muskeltræning i både den intakte muskel samt i cellekultur. Det er projektets hypotese, at ovenstående form for ’myogen priming’ af muskulære stamceller vil lede til et accelereret genoptræningsforløb hos korsbåndskadede patienter - med større fremgang i muskelvækst samt muskelmekanisk og neuromotorisk funktion sammenlignet med brug af traditionel genoptræning.

Projekttitel: Assessment of harms in clinical trials of the anti-obesity drug orlistat
Bevillingsmodtager: Peter C Gøtzsche
Institution: Rigshospitalet, The Nordic Cochrane Centre
Bevilget beløb: kr 723.725
Projektbeskrivelse: Formålet med projektet er at undersøge slankemidlet orlistats alvorlige skadevirkninger. Godkendte lægemidler bliver gang på gang trukket tilbage, fordi de viste sig at gøre for meget skade. Vi kan således ikke altid stole på de lodtrækningsforsøg, der bliver udført inden et lægemiddel godkendes, men årsagen til dette er ukendt. Alle bivirkninger bliver kodet ud fra en liste af foruddefinerede bivirkninger. Imidlertid passer nogle bivirkninger ikke ind i en kategori, eller de passer med flere kategorier. Antallet af rapporterede bivirkninger er også meget afhængigt af hvordan lægen udspørger patienten. Vi har fået aktindsigt i godkendelsesrapporter på over 8000 sider for slankepillen orlistat, som er særlig interessant, fordi alle andre slankepiller er blevet trukket tilbage fra markedet pga. bivirkninger. Vi vil undersøge flere niveauer i behandlingen af skadevirkninger. Først vil vi se på, hvor robust kodning er, når flere personer skal kode de samme bivirkninger, og om det kan ændre konklusionen i en rapport. Ved at sammenligne de omkring 30.000 individuelle bivirkninger med tabeller, kan vi få en unik indsigt i forudsætningerne for de interne firmarapporter. Vi vil også undersøge forskelle i antal og kvalitet af bivirkninger mellem interne rapporter, offentliggjorte artikler og indlægssedler i medicinpakningen. Vi vil til sidst undersøge, hvordan producenten af orlistat planlagde at indsamle og behandle bivirkninger.

Projekttitel: CLARIFY STUDY: The Clinical Significance of Acid Rebound in Functional Dyspepsia
Bevillingsmodtager: Peter Mikael Bytzer
Institution: Køge Sygehus, Medicinsk Afd.
Bevilget beløb: kr 933.535
Projektbeskrivelse: Medicinen syre-pumpe-hæmmere (PPI) er registreret til behandling af sure opstød forårsaget af tilbageløb af mavesaft til spiserøret og munden (reflukssygdom). Forbruget stiger år for år og der omsættes for 500 millioner kroner om året i Danmark. PPI bruges ofte til en stor gruppe patienter med ubehag i øvre del af maven (dyspepsi), uden påviselig sygdom (funktionel dyspepsi). Her er den egentlige effekt af PPI er meget tvivlsom. Længere tids behandling med PPI medfører en øgning af mavens syreproduktion, når man holder op med at tage medicinen, hvilket betegnes syre rebound. Vores gruppe har vist at det giver anledning til symptomer som ved reflukssygdom (halsbrand, sure opstød m.m.) hos raske. Studiet skal undersøge om behandling med PPI forårsager reflukssygdom hos personer med funktionel dyspepsi. Herved kan man skabe et reelt behov for PPI medicin hos patienter der ikke havde brug for behandlingen til at starte med. Patienter med funktionel dyspepsi henvises via deres egen læge og fordeles tilfældigt til enten 12 ugers behandling med placebo (uvirksomt ”snydemedicin”) eller 8 ugers behandling med aktiv medicin (PPI) efterfulgt af 4 ugers behandling med placebo. Forsøgspersonerne ved ikke hvilken gruppe de tilhører og kender ikke tidspunktet for skift mellem PPI og placebo. Internet baserede spørgeskema vedrørende symptomer udfyldes én gang om ugen. Både før og efter behandling foretages kikkertundersøgelse af spiserør og mavesæk og surhedsgraden (pH) måles.

Projekttitel: Are collagen fibrils in human tendons continuous or discontinuous? Implications for force transmission, injury and connective tissue healing
Bevillingsmodtager: S. Peter Magnusson
Institution: Bispebjerg Hospital, Institut for Idrætsmedicin
Bevilget beløb: kr 673.759
Projektbeskrivelse: Kollagen er det mest udbredte protein på kloden og besidder betydelige mekaniske egenskaber. Kollagen fibriller udgør den grundlæggende mekaniske struktur i bindevæv i f.eks. hud, sener, hornhinde, brusk og knogle. De spiller en essentiel rolle i forbindelse med bevægelse, og er unikt designet til at modstå store belastninger. Imidlertid, forekommer der relativt ofte overbelastningsskader eller endda totale overrivninger af sener. Hvorvidt kollagen fibrillen er den eneste trækkraftbærende struktur, og dermed det mulige svage led, eller om der findes andre parallelle omveje til kraftoverførsel, er fortsat et åbent spørgsmål. Dette skyldes især, at ingen til dato har kunne fremvise overbevisende dokumentation for hvor lange kollagen fibriller er i humant senevæv. Der fremsættes den hypotese at fibriller er gennemgående i hele den humane senes længderetning, og dette  påvises gennem: 1) Morfologisk detektion af fibriller med elektronmikroskopi, 2) Kemisk fjernelse af strukturer mellem fibriller uden at dette påvirker senens mekaniske egenskaber, og 3) Mekanisk testning af enkelt fibriller, der viser at disse har samme mekaniske karakteristika som intakt hel sene. Denne viden er helt fundamental for at kunne forstå hvordan kræfter overføres, og hvordan sener adapterer til såvel aktivitet/inaktivitet samt for en forståelse af hvad der er det ”svage led” ved udvikling af skader.

Bevillingsmodtager: Steffen Loft
Institution: Københavns Universitet, Institut for Folkesundhedsvidenskab
Bevilget beløb: kr 2.849.789
Projektbeskrivelse: Partikelforurening er et meget stort folkesundhedsproblem især i form af hjertekarsygdom. Forbrændingsprocesser er vigtige kilder til forurening, mens ny teknologi i stigende grad kan bidrage til fremtidens eksponering; men der mangler meget viden om hvor, hvornår, hvordan og hvor meget partikler fra forskellige kilder virker, og hvordan vi forebygger mest rationelt. Det er vigtigt at forstå hvordan udsættelse for partikler kan medføre negative effekter på hjertekarsygdom på celleniveau og hvorfor fx ældre og overvægtige er i særlig risiko. Dette projekt vil undersøge om gældende hypoteser om at partiklers negative effekter på hjertekarsystemet med åreforkalkning og blodpropper skyldes oksidativt stress i lunge-, blod- og karceller, der fører til -inflammation (betændelsestilstande) i blod og karvæg -at blodceller sætter sig på karvæggen og trænger igennem den -at blodkarrene ikke formår at udvide sig ved behov -at der sker ændringer i nye karceller er rigtige på enkeltcelleniveau Det vil vi gøre ved at se på disse mekanismer samtidigt i forsøg med enkelte celler fra lunger, blod og kar, og dyrket sammen, så det ligner lunger og karvæg, når de bliver udsat for forskellige partikler fra forbrænding og nanoteknologi. Resultaterne heraf vil vi sammenligne med den samme type samtidige målinger på enkelte blodceller som er opsamlet fra mennesker, især ældre og/eller overvægtige, der er udsat for forskellige typer af forbrændingspartikler under meget kontrollerede omstændigheder.

Projekttitel: Structure-function aspects of the complement system of the innate immune system
Bevillingsmodtager: Steffen Thiel
Institution: Aarhus Universitet, Institut for Biomedicin
Bevilget beløb: kr 4.059.360
Projektbeskrivelse: Projektet omhandler studier af hvordan proteiner i immunsystemet interagerer med hinanden og studier af hvordan dette påvirker deres funktioner. Et vigtigt element i vores immunforsvar er evnen til at kende forskel på vores normale væv og så fremmede (mikroorganismer) eller forandrede (ødelagt væv eller muteret væv) strukturer i kroppen. En del af denne funktion varetages af det medfødte immunforsvar og her kommer vores studier ind, idet vi vil undersøge hvordan disse proteiner kan arbejde sammen for at starte et forsvar mod fremmede elementer i kroppen og starte en fjernelse af disse. Med brug af en række proteinkemiske og molekylærbiologiske teknikker vil vi således i detaljer beskrive hvordan nogle af proteinerne i det såkaldte komplementsystem binder til hinanden, og hvorledes de dermed kan aktivere hinanden for at starte en række enzymatiske processer. Der vil i arbejdet indgå deltagelse fra udenlandske forskere som vil bidrage med ny viden til projektet. Et væsentligt klinisk problem er at dele af immunsystemet kan være ud af kontrol, hvilket kan lede til kroniske sygdomme. Det har vist sig muligt at påvirke nogle af disse processer så helbredelse opnås. Det er vigtigt at opnå basale forståelser af immunsystemet, idet det vil muliggøre rationelle tankegange omkring manipulation af systemet. Vi vil med projektet forsøge at opnå en sådan mere detaljeret viden.

Projekttitel: The role of maternal low grade chronic inflammation in programming of offspring lifestyle diseases
Bevillingsmodtager: Sten Lund
Institution: Aarhus Sygehus, Medicinsk forskningslaboratorim (NBG)
Bevilget beløb: kr 620.824
Projektbeskrivelse: Det er kendt, at overvægt/fedme udvikles i samspil mellem både genetiske og miljømæssige faktorer. De første gen-miljø interaktioner opstår allerede under forstertilværelsen. Vi ved, at børn født af overvægtige mødre har øget risiko for selv at udvikle overvægt og type 2 sukkersyge i voksenalderen. I dyreforsøg har man kunnet vise, at gravide rotter fodret med et højt fedtindhold får afkom, som senere udvikler fedme, type 2 sukkersyge og forhøjet blodtryk. Vi kender endnu ikke de mekanismer, der ligger bag denne sammenhæng, men vi ved, at personer med overvægt og type 2 sukkersyge har en meget lav grad af kronisk betændelsestilstand i kroppen. Vi ved også, at kalorierig fødeindtagelse med et højt indhold af fedt og let optagelige kulhydrater kan fremkalde en sådan kronisk lav betændelsestilstand. Vi har opstillet en ny ikke overvægtig dyremodel for lav kronisk betændelsestilstand (ved hjælp af indgift af det immunstimulerende stof LPS i en konstant lav mængde). Ved at anvende denne model vil vi som de første kunne teste, om eksponering af gravide rotter for en lav grad af kronisk betændelsestilstand vil påvirke afkommet i en sådan retning, at de senere vil være disponeret for at udvikle fedme, sukkersyge og hjertekar sygdomme. Ny viden på dette område vil helt sikkert efterfølgende kunne bruges til at mindske risikoen for, at nyfødte udvikler fedme, sukkersyge og hjertekar sygdomme senere i livet.

Projekttitel: Mechanisms of improved glycaemic control after Rous-en-Y gastric bypass
Bevillingsmodtager: Sten Madsbad
Institution: Hvidovre Hospital, Endokrinologisk Afd.
Bevilget beløb: kr 2.266.325
Projektbeskrivelse: Gastric bypass kirurgi medfører, at type 2 diabetes forsvinder hos flertallet af patienterne allerede 1-2 dage efter operationen. Ved operationen ledes føden uden om mavesækken og tolvfingertarmen direkte ned i tyndtarmen. Vi har vist, at normalisering af glukosestofskiftet kan forklares ved, at leverens følsomhed for insulin forbedres, og at insulinsekretionen nær-normaliseres. Vores hypotese er, at den forbedrede insulinsekretion forklares ved, at sekretionen af det insulinstimulerende hormon GLP-1, der frisættes fra tarmen under et måltid, er øget ca. 20 gange efter en gastric bypass operation. Vi vil vise, at den øgede sekretion af GLP-1 er hovedforklaringen på nær-normaliseringen af insulinsekretionen efter gastric bypass ved at behandle med et molekyle, der blokerer de receptorer, som GLP-1 virker på i organismen. Hvis hypotesen er rigtig vil de tidligere type 2 diabetespatienter igen udvikle nedsat glukosetolerance på grund af en nedsat insulinsekretion. I det anden forsøg mærkes glukose, fedt og aminosyre med sporstoffer, hvorved det bliver muligt at estimere, hvor hurtigt føden optages fra tarmen før og efter gastric bypass. Herved vil vi kunne bekræfte, at føden hurtigere kommer ned i tarmen og optages hurtigere fra tarmen til blodet. Samtidig vil vi belyse sammenhængen mellem optagelsen af føden fra tarmen og frisætningen af GLP-1 og andre hormoner, der har betydning for insulinsekretionen og appetitten.

Projekttitel: pH regulatory proteins as potential targets in breast cancer: regulation and roles of the Na+/H+ exchanger NHE1 and the Na+,HCO3-cotransporter NBCn1 in human breast cancer
Bevillingsmodtager: Stine Helene Falsig Pedersen
Institution: Københavns Universitet, Biologisk Institut
Bevilget beløb: kr 2.681.986
Projektbeskrivelse: Brystkræft er fortsat den hyppigste årsag til kræftdødsfald hos kvinder og der er et stort behov for udvikling af nye behandlingsmuligheder. Et fællestræk for tumorer er en markant ændret pH-profil, med en surere ekstracellulær pH og typisk mere alkalisk intracellulær pH end normalt væv. Nye studier viser at dette begunstiger tumor-udvikling og metastase ved at fremme celle-motilitet, proliferation og overlevelse. Vi har for nylig vist at den ændrede pH regulering i bryst-tumorer af ErbB2-udtrykkende sub-type (ErbB2+) skyldes markant ændret regulering af to pH-regulerende proteiner, Na+/H+ exchanger proteinet NHE1 og Na+,HCO3- cotransporter proteinet NBCn1. Det overordnede formål med dette projekt er at kortlægge hvordan NHE1 og NBCn1 (dys)reguleres i brystkræft og bidrager til dennes udvikling. Vi vil, ved hjælp af state-of-the-art metoder, teste en serie specifikke hypoteser om: (1) reguleringen af NHE1 og NBCn1 proteinmængden i brystcancerceller samt i normalt bryst-, brystcancer- og lymfeknude-metastase-væv fra patienter; (2) den såkaldte posttranslationelle regulering af NHE1 og NBCn1, her specifikt hvorvidt deres fosforylering er ændret i cancer celler, og (3) om NHE1 og NBCn1 bidrager til at øge brystcancer cellers bevægelighed og invasivitet. Det langsigtede mål med projektet er at tilvejebringe central ny viden der kan være med til at afklare de mulige roller for NHE1 og NBCn1 som potentielle targets i brystkræft.

Projekttitel: Hepato-biliary circulation of bile acids in patients with intrahepatic cholestatic liver diseases and healthy subjects quantified by 11C-CSar PET/CT
Bevillingsmodtager: Susanne Keiding
Institution: Aarhus Universitetshospital, Medicinsk Afd. V & PET-center
Bevilget beløb: kr 2.985.319
Projektbeskrivelse: Galdesalte er vigtige for optagelse af fedtstoffer fra tarmen. Defekt udskillelse af galdesalte fra levercellerne til galdevejene inde i leveren medfører dårlig udnyttelse af fødens fedtstoffer og alvorlig skrumpelever pga. ophobning af toksiske galdesyrer i levercellerne (intrahepatisk kolestase). Vor viden om de præcise sygdomsmekanismer er sparsom, da der i dag ikke findes metode til at karakterisere transporten af galdesyre fra levercelle til galde og optagelse fra blodet. En sådan metode savnes ved behandling af de mange patienter med intrahepatisk kolestase. Som de første har vi udviklet en metode til radiosyntese af et galdesyre sporstof (11C-CSar) til anvendelse ved PET skanning. Vi har udviklet en PET/CT metode til måling af de to nævnte transportprocesser i griseforsøg, og i aktuelle projekt vil vi overføre metoden til raske forsøgspersoner og patienter med kolestatiske leverlidelser (primær biliær cirrose, primær skleroserende kolangitis, lægemiddel-induceret kolestase og alkoholisk hepatitis). Hvis dette lykkes, hvad vi forventer, vil projektet medføre et gennembrud for vor viden om den humane levers optagelse af galdesalte fra blodet og udskillelse i galden under normale forhold og ved leversygdom. Vi forventer derfor, at resultaterne af projektet vil føre til at 11C-CSar PET/CT bliver anvendt i klinisk udredning og behandling af patienter med kolestatiske leversygdomme. Vi forventer at dette vil medføre bedre behandling målrettet den enkelte patient.

Projekttitel: Structural determinants of G protein subtype specificity for G protein coupled receptors
Bevillingsmodtager: Søren Gøgsig Faarup Rasmussen
Institution: Københavns Universitet, Institut for Neurovidenskab og Farmakologi
Bevilget beløb: kr 4.316.026
Projektbeskrivelse: G protein koblede receptorer, også kaldet 7TM receptorer, er komplekse biologiske sensorer lokaliseret på de fleste cellertyper i kroppen. Disse 7TM receptorer kan på celleoverfladen ”føle” tilstedeværelsen af diverse signalmolekyler såsom hormoner og neurotransmittere der møder op på ydersiden af cellen. Receptorerne formidler deres tilstedeværelse til cellens indre ved aktivering af cellulære G proteiner og processer der udløser et cellerespons. 7TM receptorer ligger til grund for mange af kroppens funktioner og er derfor et af medicinalindustiens vigtigste lægemiddelmål. En detaljeret forståelse af hvorledes signalmolekyler og lægemidler regulerer 7TM receptorens funktion er af stor basalvidenskabelig interesse men også potentielt vigtig for udviklingen af nye bedre virkende lægemidler med færre bivirkninger. For at forstå hvorledes 7TM receptorer mekanisk fungerer har undertegnede været med til at løse strukturen af en 7TM receptor på atomart niveau i dens inaktive tilstand samt i den signalmolekyle interagerende og G protein stimulerende (aktive) tilstand. Vi har således lært en del om hvorledes 7TM receptorer mekanisk fungerer samt hvorledes en 7TM receptor interagerer med sit G protein. Vi ved dog stadigvæk overaskende lidt om hvorledes 7TM receptoren skelner mellem forskellige typer af G proteiner for kun at stimulerer den rette. For at kunne klarlække dette vil undertegnede derfor løse strukturer af udvalgte 7TM receptorer i kompleks med forskellige typer G proteiner.

Projekttitel: The Kv7.1 potassium channel: Role in insulin response and diabetes
Bevillingsmodtager: Søren-Peter Fuchs Olesen
Institution: Københavns Universitet, Biomedicinsk Institut
Bevilget beløb: kr 2.651.904
Projektbeskrivelse: Antallet af danskere diagnosticeret med diabetes er fordoblet på 10 år (2000-2010, Det Nationale Diabetesregister). Samlet set har 290.000 danskere diabetes, hvoraf type 2 diabetes udgør ca. 80%, og sygdommen koster samfundet omkring 86 mio. kr. om dagen (Dansk Diabetes Forening). Mange diabetespatienter udvikler hjertekarsygdomme, som er den hyppigste dødsårsag. Genet KCNQ1 blev for nylig associeret med type 2 diabetes. Genet koder for den kalium-selektive ionkanal Kv7.1, som er bedst kendt for sin stabiliserende funktion i hjertet, hvor den er afgørende for afslutningen af den elektriske hjerteimpuls. Mutationer i genet er forbundet med en række arvelige hjerterytmeforstyrrelser. Proteinet er også udtrykt i pankreas’ betaceller, og nye genetiske og kliniske studier peger på, at den glukose-stimulerede insulinsekretion er forandret i patienter med variationer i KCNQ1 genet. Med nærværende projekt ønsker vi at opnå en bedre forståelse af Kv7.1 kanalens rolle i beta cellerne. De forventede resultater vil øge kendskabet til de molekylære mekanismer bag udviklingen af diabetes samt diabeteskomplikationer, og vil muligvis bidrage til nye terapeutiske strategier baseret på modulering af dette kanalprotein.

Projekttitel: Investigating organ cross-talk: Does muscle contraction regulate pancreatic endocrine function?
Bevillingsmodtager: Thomas Solomon
Institution: Rigshospitalet, Center for Inflammation og Metabolisme (CIM)
Bevilget beløb: kr 577.373
Projektbeskrivelse: Man har længe vidst at bugspytkirtlen regulerer blodsukkeret ved at udskille insulin der signalerer til musklerne om at de skal optage sukker; dvs. det er bevist at bugspytkirtlen kan kommunikere til musklerne. Nye data tyder også på at musklerne kan regulere bugspytkirtlens insulinudskillelse; dvs. det er yderligere bevist at musklerne kan kommunikere til bugspytkirtel. Arbejdende muskler kan udskille interleukin 6 (IL-6). Muskelarbejde kan også påvirke bugspytkirtlens insulinudskillelse. IL-6 kan direkte regulere bugspytkirtlens insulinudskillelse, men kan også indirekte regulere insulinudskillelsen via glucagon-like peptide 1 (GLP-1), der er et hormon der bliver udskilt fra tarmene. GLP-1 udskilles også under muskelarbejde. Hvis man forhindrer den motions-inducerede udskillelse af IL-6 fra musklerne, forhindre man også GLP-1 responset. Men netop denne forbindelse mellem de arbejdende muskler og bugspytkirtlens insulinudskillelse er ikke tidligere blevet undersøgt. Dette projekt vil derfor; i) undersøge kommunikationen mellem musklerne og bugspytkirtlen i mennesker og cellekulturer; ii) undersøge IL-6 og GLP-1`s rolle i denne kommunikation; og iii) undersøge om kommunikationen mellem musklerne og bugspytkirtlen er forringet i type 2 diabetes; en sygdom hvor både musklernes insulinfølsomhed og bugspytkirtlens insulinudskillelse er forringet. Disse eksperimenter vil være vigtige for vores forståelse af hvordan motion kan bruges som behandling for mennesker med type 2 diabetes.

Projekttitel: The cell community in bladder and colon cancer; studies in clinical specimens and an animal model for identification of metastatic and treatment resistant cell populations
Bevillingsmodtager: Torben Falck Ørntoft
Institution: Aarhus Universitetshospital, Molekylær Medicinsk Afdeling (MOMA)
Bevilget beløb: kr 5.853.457
Projektbeskrivelse: Kræftsvulster består af en række forskellige celle populationer, hvoraf nogle har evne til at sprede sig til andre organer og danne metastaser. De behandles med kemoterapi, som desværre kun er virksom i halvdelen at tilfældene. Vi ønsker med dette projekt at studere hvilke celler i en svulst der kan sprede sig, og hvilke der er modtagelige/resistente overfor kemoterapi. Dette er blevet muligt med ny sekventerings teknologi, der kan læse meget ”dybt” i vævsprøver og derved afsløre små populationer af celler med afvigende arvemasse på både DNA/epigenetisk/RNA niveau. Vi vil tage mange prøver( >20) fra hver svulst så vi kan danne et billede af frekvensen af en bestemt population. Vi vil undersøge blære og tarmkræft der er populationsmæssigt forskellige. Vi har prøver fra primær tumor og metastaser fra begge organer, og desuden prøver fra før og efter kemoterapi, hvor vi kan bestemme hvilke celler der overlever selektionstrykket fra behandlingen, og på sigt slår patienten ihjel. Vi vil sortere celler fra svulster baseret på overflade markører for cancer stam celler og dybde sekventere disse. Vi vil lave en transgen grisemodel (meget tæt på humant genom) for blære og tarmcancer, hvor vi vil transplantere celler fra primær svulsten til f.eks. leveren og analysere celle sammensætningen, samt tage prøver ud under- og efter kemoterapi. De karakteriserede molekylære forandringer vil blive valideret som bio-markører for metastasering og kemo-respons i store patient kohorter.

Projekttitel: Analysis of molecular mechanisms controlling malignant lysosomal secretion
Bevillingsmodtager: Tuula Kallunki
Institution: Kræftens Bekæmpelse
Bevilget beløb: kr 2.323.188
Projektbeskrivelse: Lysosomer er vigtige intracellulære nedbrydningsenheder som cellerne også kan benytte i andre specifikke processer såsom sekretion og membran reparation. Kræftceller kan aktivere og bruge lysosomal sekretion i celle invasion og metastase. Mekanismen hvorved kræftceller tager styring over denne funktion er endnu ukendt. Flere af de lysosomale nedbrydningsenzymer, som kræftceller sekrerer til det ekstracellulære rum er centrale for kræftcelle invasion. Hæmning af lysosomal sekretion kunne derfor blokere ekstracellulær transport af lysosomale nedbrydningsenzymer og herved hindre celle invasion og metastase. Vi foreslår at udforske mekanismen bag kræft-induceret lysosomal sekretion med henblik på at finde måder hvorved processen kan kontrolleres. Kræft metastasering er årsag til 90% af kræftrelaterede dødsfald, så udvikling af innovative strategier til at inhibere metastase kan derfor være yderst nyttig. Derudover kunne det forventes at man ved at fastholde de lysosomale komponenter inde i cellen ved at blokere lysosomal sekretion, vil kunne forbedre nye anti-kræft behandlingsformer, som har til formål at ødelægge lysosomerne inde i cellerne (lysosomal membranpermeabilisering) og dermed dræbe kræftcellerne.

Projekttitel: A new role in hormone secretion of the BAR domain protein PICK1: molecular mechanisms, biological significance and clinical implications
Bevillingsmodtager: Ulrik Gether
Institution: Københavns Universitet, Institut for Neurovidenskab og Farmakologi
Bevilget beløb: kr 2.981.474
Projektbeskrivelse: Sekretion af hormoner fra endokrine celler er af fundamental betydning for opretholdelse af kroppens fysiologiske funktioner. Forstyrrelser i disse processer spiller således ikke overrasende en vigtig rolle i mange sygdomme herunder livsstilssygdomme som type 2 diabetes og fedme samt klassiske hormonmangelssyndromer. Vi har nyligt overraskende fundet, at knock-out af proteinet PICK1 i mus medfører en bemærkelsesværdig endokrin dysfunktion domineret af manglende sekretion af væksthormon, insulin og sandsynligvis adrenalin. Vores foreløbige data tyder på, at dette skyldes en hidtil ukendt funktion of PICK1 i selve dannelsen og modningen af hormonholdige vesikler i den endokrine celle. Det er vores nøglehypoteser, at PICK1 udøver denne funktion i et nært samspil med det homologe protein ICA69, at funktionen er afhængig af PICK1s evne via et særligt BAR (Bin/amphiphysin/Rvs) domæne at skulptere lipidmembraner, samt at forstyrrelser i PICK1s funktion bidrager væsentligt til sygdomme karakteriseret af endokrin dysfunktion. Vi vil teste disse hypoteser med anvendelse af en lang række avancerede cellebiologiske teknikker, vi vil undersøge den biologiske signifikans af PICK1 i andre endokrine systemer, og vi vil analysere, hvorvidt genetisk variation i PICK1 genet kan bidrage til endokrin sygdom. Sammenlagt forventer vi, at projektet både vil føre til banebrydende indsigt i en hidtil dårlig forstået cellebiologisk proces og afklare vigtige sygdomsmæssige konsekvenser heraf.

Projekttitel: Role of the synaptic proteins neuroligin-1 and neurexin-1 in Alzheimer’s disease
Bevillingsmodtager: Vladimir Berezin
Institution: Københavns Universitet, Institut for Neurovidenskab og Farmakologi
Bevilget beløb: kr 3.814.173
Projektbeskrivelse: Neurodegenerative sygdomme medfører i stigende grad invaliditet blandt ældre. Den årlige incidens af Alzheimers sygdom (AD) på verdensplan skønnes at være 4,6 millioner tilfælde med et nyt tilfælde hvert 7. sekund. AD er den mest almindelige neurodegenerative lidelse, og den er karakteriseret ved langsomt indtrædende dysfunktion og demens med tab af neuroner og neurale netværk i centralnervesystemet på grund af en fremadskridende ophobning af neurofibrillære sammenfiltringer (tangles) og senile plaques indeholdende amyloid β-peptid (Aβ). Under normale forhold etableres det neurale netværk ved interaktioner mellem synaptiske adhæsionsmolekyler, herunder neuroliginer og neurexiner. Mutationer i deres gener har vist sig at være associeret med autisme og skizofreni. Neuroligin har for nylig vist sig specifikt at interagere med Aβ og derved fremme dette peptids toksiske virkninger. Projektet har til formål at karakterisere den rolle, som neuroligin-neurexin interaktioner spiller for årsag og udvikling af AD. Vor hypotese er, at farmakologisk modulation af neuroligin kan forhindre AP-ophobning og hukommelsessvækkelse.