Non-alkoholisk fedtleversygdom – stort behov for translationel forskning i sygdomsmekanismer, diagnostik og behandling.
1. Resumé
Non-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) er nu den hyppigste leversygdom i den vestlige verden pga. tæt sammenhæng med type 2 diabetes, fedme, og det metaboliske syndrom. Der findes aktuelt ingen godkendte behandlinger og tidlig diagnostik og forebyggelse er udfordret. Danmark har unikke muligheder for fra epidemiologi til diagnostik og behandling at reducere sygdomsbyrden for den enkelte patient og samfundet og med internationale perspektiver. Endvidere er der en række danske virksomheder med teknologi og potentielle interventioner.
2. Samfundsudfordringer og/eller muligheder
NAFLD er den hyppigste leversygdom i den vestlige lande og afficerer 17-46% af den voksne befolkning afhængigt af diagnostisk metode, alder, køn og etnicitet. NAFLD ses hyppigere og med øget sværhedsgrad hos ældre. NAFLD kan også være tilstede allerede i barnealderen, og et amerikansk studie har fundet en prævalens af fedtlever hos børn på knap 10% men op til 38% hos overvægtige børn1. I et dansk studie med svært overvægtige børn på Julemærkehjem havde 43% fedtlever ved ultralyd og 50% havde forhøjet levertal2. Det er således en sygdom i vækst og allerede af betydning blandt børn og unge. NAFLD er oftest en langsom progressiv sygdom, hvor NAFL uden inflammation og fibrose har en god og bedre prognose end Non-Alkoholisk SteatoHepatitis (NASH) hvor der er inflammation og fibrose 3. I kliniske opfølgningsstudier er det primært tilstedeværelsen af fibrose i indeks leverbiopsien, som er korreleret med øget morbiditet, mortalitet og behov for lever transplantation 4, 5. NASH cirrose er næst hyppigste årsag til levertransplantation i USA og er steget fra ca. 1 til 10% over en tiårig periode, og man frygter denne udvikling fortsætter med baggrund i udviklingen af fedme i USA. Der foreligger endnu ikke danske tal vedr. dette.
Forekomsten af NAFLD følger prævalensen af det metaboliske syndrom og syndromets komponenter (taljemål, type 2 diabetes mellitus (type-2 DM), hypertension, hyperlipidæmi), og NAFLD/NASH ses således hyppigere blandt diabetikere og svært overvægtige. Prævalens og incidens af hjertekarsygdom er højere hos NAFLD patienter, og er drevet af sammenhængen mellem NAFLD og komponenter af det metaboliske syndrom. Usund livsstil med indtag af kalorietæt diæt og livsstil med manglende motion er associeret med udvikling af NAFLD. Der er en stærk association mellem NAFLD og risiko for udvikling af type-2 DM, og forbedring af NAFLD har vist at mindske risikoen for udvikling af type-2 DM 6. Epidemiologiske studier viser association mellem fedme og diabetes og udvik-ling af primær leverkræft (HCC). Risikoen for udvikling af primær leverkræft (HCC) ved NAFLD varierer afhængig af den observerede studiepopulation fra 0.25% til 7.6% over 5 år. Et amerikansk populations studie viser at ca. 60% af HCC tilfælde optræder hos NAFLD patienter, og NAFLD er den anden hyppigste indikation for HCC-relateret levertransplantation 7. HCC hos patienter med NAFLD ses også i Danmark og udgør i dag 10-20% af patienter med HCC.
Som det fremgår af ovenstående frembyder NAFLD/NASH en række udfordrin-ger primært pga. en formentlig stigende incidens og prævalens både nationalt og globalt. Der mangler nøjagtige og opdaterede epidemiologiske data for dette i Danmark, og særligt hvad angår prognosen og risikoen for død. Da der er øget morbiditet og mortalitet forbundet med NAFLD og særligt NASH med fibrose står vi overfor flere udfordringer. Vi mangler nærmere viden om patofysiologi og dermed forskning i mekanistiske årsager til udviklingen af sygdommen både i forhold til ophobning af fedt i leveren og specielt overgang fra godartet steatose til inflammation og fibrose, herunder hvad der driver fibrose udviklingen. Denne patofysiologiske forskning vil lede til bedre forståelse af sygdommen samt udvikling af nye og bedre diagnostiske markører i forhold til at screene risikogrupper, stille den korrekte diagnose, og efterfølgende tilbyde specifik behandling. Særligt vedr. patofysiologiske forståelse, diagnostik og behandling er der et hidtil ikke imødekommet behov for større viden og evidensbaseret behandling, der vil kunne løses under Forsk2025 programmet. Der foreligger således en række udfordringer, men også hermed muligheder for ved en målrettet forskningsindsats at opnå ny viden der kan komme den enkelte patient og samfundet til gavn på sigt og være drivkraft for værdiskabelse i den offentlige sektor og det dansk erhvervsliv også i et internationalt perspektiv. Da udviklingen i forekomsten af NAFLD/NASH er et globalt fænomen vil der tillige være øget mulighed for eksport af viden om sygdomsmekanismer, bedre diagnostik og behandling og her særligt udvikling af ny medicin med et potentielt meget stor udenlandsk marked. Amerikanske tal angiver således en prævalens af NAFLD på ca. 30% af befolkningen og for NASH ca. 3-5%, men optil 25% i risikogrupper 8. I Kina har man set en fordobling i antallet af NAFLD patienter over en 10-årig periode og med en median prævalens på ca. 15% af den kinesiske befolkning 9. Ved at optimere forskning og samarbejdet mellem vidensinstitutioner og det private erhvervsliv kan Danmark spille en vigtig rolle for NAFLD sygdommen såvel nationalt som internationalt. For at få løst disse problemstillinger og komme i mål og er det nødvendigt med en øgning af forskningskapaciteten inden for området NAFLD, fedme, type-2 diabetes, metabolisme, inflammation og fibrose. Dette gælder såvel vidensinstitutioner som virksomheder, hvor der skal sikres tættere samarbejde i et fremadrettet forskningsprogram vedr. fedtleversygdom og fibrose.
3. Forskningsbehov
Med baggrund i ovenstående samfundsudfordringer og muligheder er der tre væsentlige hovedområder for forskning vedr. NAFLD:
- Større viden om epidemiologiske forhold vedr. NAFLD: Vi har er en unik mulighed for at udnytte de data der ligger i offentlige registre og særligt ved kombination af registre, herunder landspatientregistret, patologiregistret, cancer registret m.fl. Herved vil vi kunne opnå landsdækkende populationsbaserede epidemiologisk data vedr. incidens og prævalens samt prognosen for NAFLD patienter. Dette vil øge mulighed for at identificere særlige risiko grupper. I Danmark har vi allerede etableret forskningssamarbejder der vil muliggøre sammenlignelige studier på tværs af landegrænser og med sammenlignelige studier mellem befolkninger af forskellig etnicitet (USA, Sydamerika, Asien, Kina m.fl.). Dette vil kræve tæt tværfagligt sam-arbejde mellem sundhedsforskere, kliniske epidemiologer, samt klinikere, og denne viden vil kunne bruges af erhvervslivet til at vurdere markedsbehov og potentiale for udvikling af ny medicinsk behandling af NALFD.
- Større viden om sygdomsmekanismer og diagnostiske undersøgelsesmetoder: Vi har en unik mulighed for at forske i sygdomsmekanismer for udvikling af NAFLD/NASH og i den forbindelse opnå viden, der kan bruges til at udvikle diagnostiske tests for at identificere patienter med størst risiko for at udvikle komplikationer til NAFLD og hermed prædiktere øget morbiditet og mortalitet. Det væsentligste er identifikation af patienter med NASH med inflammation og fibrose i leveren, da det er den gruppe der har størst risiko for udvikling af leverrelateret morbiditet og mortalitet og med heraf stort træk på sygehusudgifter. Vi skal forske i de basale virkningsmekanismer, der medfører ophobning af fedt i leveren, og vi skal forske i hvorfor nogle patienter udvikler en inflammationstilstand, hvor der optræder fibrose. Dette skal udføres ved basal fysiologisk og patofysiologisk metabolisk forskning inkl. forskning med anvendelse af nye teknikker inden for microbiomet, metabolomics, lipidomics samt genetiske studier herunder next generation sequensing (NGS) og genome wide association studies (GWAS). Med baggrund i den viden der opstår ud fra denne basal fysiologiske forskningsindsats er det målet at udvikle nye og forbedrede diagnostiske tests, der kan implementeres i såvel primær sektoren som sygehusvæsenet m.h.p. at screene patienter med størst risiko for NASH og fibrose. Det er vigtigt med forskning i non-invasive tests for metoder, der kan prædiktere patienter med øget risiko for inflammation og fibrose for at reducere antallet af invasive og omkostningstunge procedurer, et særligt problem på sygehusene. Som det er i dag er den eneste mulighed for at stille diagnosen NASH en leverbiopsi, der er en invasiv og potentielt farlig undersøgelse, hvorfor der er et væsentligt behov for at udvikle non-invasive diagnostiske tests for diagnose, men også til at vurdere behandlingsrespons for en given non-farmakologisk eller farmakologisk behandling. Diagnostiske tests omfatter biokemiske tests med analyse af inflammationsmarkører og fibrose markører, endvidere er der en række nye billed-/scanne teknikker, der kan prædiktere fibrose dannelse i leveren. I Danmark har man allerede påbegyndt etablering af samarbejder mellem vidensinstitutioner nationalt og internationalt og med erhvervslivet om udvikling og applikation af en række forskellige tests inden for dette område. Det er vigtigt at disse nye diagnostiske metoder testes i de rette populationer, hvilket vil kræve et tværfagligt samarbejde mellem almen praksis og sygehusvæsenet.
- Bedre behandlingsmetoder for patienter der har fået stillet diagnosen NAFLD/NASH: Patienter der alene har steatose i leveren har ikke nogen væsentligt øget leverrelateret dødelighed, men en øget risiko for senere udvikling af type-2 DM. Disse patienter skal så vidt muligt diagnosticeres og behandles i almen praksis, hvor der bør etableres og udbygges evidensbaserede diagnostiske tests og behandlingstilbud rettet mod denne patientgruppe. I almen praksis er det væsentligste fokus på livsstilsintervention med ændring i kost og motionsvaner. Der mangler her evidens for hvilken kostomlægning eller kosttilskud, der er den bedste behandling til at bedre NAFLD og forhindre udvikling til NASH og fibrose. Med baggrund i hele det danske landbrugs – og fødevareområde er der her store muligheder for at etablere samarbejder vedr. kostprodukter mv. mellem vidensinstitutioner og landbrugs/fødevareområdet. Det er her vigtigt at der samtidig med intervention forskes i patofysiologi, sygdomsmekanismer og markører for behandlingseffekter, da der generelt mangler sikre valide metoder og tek-nikker til at vurdere netop behandlingseffekter. Patienter med NASH med inflammation og fibrose er en særlig gruppe af patienter, hvor farmakologisk behandling er en mulighed når kost- og livsstilsintervention svigter, hvilket er beskrevet hos op til 40-50% af patienterne. Farmakologisk behandling af NAFLD bør have og har allerede høj prioritet hos nogle af største danske virksomheder inden for behandling af diabetes og fedme. Nogle af de største danske firmaer på markedet omfatter NOVO Nordisk og Zealand Farma, og der er en række farmaka i deres pipeline det vil være oplagt at teste i gruppen af patienter med NAFLD og NASH. Igen her er der behov for translationel forskning i patofysiologi, sygdomsmekanismer og non-invasive markører for behandlingseffekter.
Der er således et ikke imødekommet behov for større viden om epidemiologi nationalt og internationalt for at kunne udtale sig om incidens, prævalens og prognose, men også for at vurdere markedsmuligheder nationalt og internatio-nalt. Vi mangler større viden om basale patofysiologiske sygdomsmekanismer, hvilket vil være nødvendigt for at finde bedre diagnostiske teknikker, og der skal forskes i udvikling af nye og bedre behandlinger af NAFLD og særligt NASH, Danmark er i en særlig gunstig position for at belyse disse emner og bibringe ny viden til gavn for patienter og samfundet. Der er endvidere et stort potentiale for at øge medicinalindustriens muligheder for op-/udbygning af et internationalt marked. Etablering af et fyrtårnscenter for forskning i NAFLD, og som kan forbinde forskning inden for primær sektor, sygehussektor vidensinstitutioner samt private virksomheder bør prioriteres m.h.p at give forskningsområdet større national og international gennemslagskraft.
4. Forhold vedrørende udmøntning og implementering af forsknings-indsatsen
For at komme i mål med en løsning af muligheder og udfordringer fordrer det-te et tæt samspil mellem vidensinstitutioner og erhvervslivet, og generelt skal forskningsaktiviteten udbygges på området i begge sektorer. Fortsat uddannelse af phd’er, gerne flere i form af erhervs-PhD’er, inden for disse områder er selvklart vigtigt, men et særligt fokus på bedre muligheder for post doc ansættelser er væsentlige krav til den fremtidige forskningsindsats. Der skal ligeledes sikres tætte samarbejder mellem vidensinstitutioner og erhvervslivet med vidensdeling og disseminering af forskningsresultater mellem disse enheder for at sikre at forskningen hurtigt og effektivt kan realiseres og føre til værdiskabelse i samfundet. Det er væsentligt at dette også foregår på højt internationalt niveau og med internationale samarbejder. Dette foregår allerede og danske institutioner har været involveret i samarbejdsprojekter med støtte fra EU forskningsmidler. Området kan udbygges væsentligt ved en strategisk satsning på området.
5. Danske forudsætninger
Danmark har et unikt og veletableret forskningsmiljø inden for leversygdomme generelt og særligt inden de områder der er af betydning for NAFLD, hvor vi vedr. inflammation og fibrose er med i frontlinjen. Dette drejer sig også om klinisk epidemiologisk forskning med baggrund i danske registre og videre fra basal metabolisk og patofysiologisk forskning til klinisk forskning med afprøvning af nye behandlinger. Forskningen skal være tværsektoriel med inddragelse af såvel primær sektoren som sygehusvæsenet, vidensinstitutioner og erhvervslivet. Vi har således allerede etableret unikke muligheder for translationel forskning og vil kunne udbygge dette forskningsområde yderligere i fremtiden i tæt samarbejde mellem vidensinstitutioner, almen praksissektoren og sygehusvæsenet, samt erhvervslivet, hvad angår såvel sygdomsmodeller/patogenese til forbedrede diagnostiske tests som nye behandlinger. På de enkelte universiteter og universitetshospitaler er der opbygget centre der forsker i patogenese og metabolisme inden for NAFLD, lige som der er flere danske firmaer der fokuserer på bedre diagnostik af NAFLD, og endeligt har vi en medicinal industri, der har behandling af NAFLD som fokusområder med udvikling af ny og bedre medicin med forventede gennembrud inden for de næste 5-10 år.
Nedenfor er angivet nogle af de væsentligste institutioner og samarbejdspart-nere for de 3 hovedområder:
1) Ad epidemiologisk forskning: Der er allerede etablerede klinisk epidemio-logiske forskningsenheder der kan udnytte de registerbaserede data. Sær-ligt Klinisk Epidemilogisk Afd., v. Aarhus Universitetshospital og Institut for Folkesundhedsvidenskab v. Københavns Universitet arbejder inden for området og med internationale netværk herunder forskningsprogrammer støttet af bl.a. EU.
2) Forskning i sygdomsmekanismer og diagnostiske undersøgelsesmulighe-der: Der foregår allerede forskning på meget højt niveau inden for dette område og med etablerede samarbejder med erhvervslivet. Der foregår således væsentlig forskning inden for metabolisme og sygdomsmekanismer ved alle vidensinstitutioner bl.a. repræsenteret ved metabolisme centret v. Københavns Universitet, endvidere er der forskningsgrupper ved Gentofte Hospital, Aarhus Universitetshospital og Odense Universitetshospital og samarbejde med Dansk Diabetes Akademi. Avanceret basal forskning i sygdomsmekanismer foregår også ved teoretiske institutter ved Aarhus Universitet og Syddansk Universitet. Der er allerede tætte samarbejder med firmaet Nordic Bioscience og Aarhus og Odense Universitetshospitaler vedr. inflammationsmarkører og fibrosemarkører for bedre diagnostisk skelnen mellem steatose og NASH og ved andre leversygdomme med fibrose bl.a. alkoholisk leversygdom.
3) Nye behandlinger omfatter primært samarbejde med store danske medicinalfirmaer som NOVO Nordisk og Zealand Farma, der udvikler nye stoffer til behandling af fedtleversygdom. I den forbindelse er det vigtigt at erkende at meget af den medicinalforskning, der omhandler behandling af type 2 DM helt eller delvist kan appliceres på NAFLD patienten, da nogle af sygdomsmekanismerne er de samme. Der er dog mulighed for en væsentlig udbygning af samarbejdet mellem kliniske afdelinger og industrien for hurtigere og mere effektiv afprøvning af nye lægemidler. Endeligt er der en række uudnyttede muligheder indenfor landbrug og fødevareområdet, hvor forskning i kost og metabolisme kan bibringe ny viden om sygdomsmekanismer og behandling. Det strategiske forskningsråd har allerede støttet forskning inden for dette område med flere større strategiske bevillinger siden 2010 – og det er et område med meget store perspektiver vedr. NAFLD.
6. Mål, effekt og perspektiver
En strategisk forskningsindsats inden for NAFLD vil kunne få stor betydning for det danske samfund. Det væsentligste er en bedre forståelse for sygdomsmekanismer for herved at kunne afklare årsagerne til udvikling af NAFLD, og særligt hvorfor nogle pati-enter udvikler inflammation og fibrose. Dette skal føre til udvikling af bedre diagnostiske tests for at finde de særlige risikogrupper, der skal tilbydes mere intensiv udredning og behandling. Det er væsentligt at finde de patienter der kan behandles i primærsektoren, da dette alt andet lige er det billigste og fordi man her kan behandle med evidensbaserede non-farmakolgiske principper herunder ændringer i kost og ernæringsprodukter. For patienter med avanceret leversygdom, NASH, med inflammation og fibrose er det målet at reducere risikoen for yderligere udvikling af sygdommen til cirrose. Her vil udvikling af nye farmakologiske behandlingsprincipper udgøre et væsentligt supplement til non-farmakologiske interventioner. En reduktion i antal patienter der udvikler cirrose og komplikationer hertil inkl. primær leverkræft vil betyde en væsentlig reduktion i udgifter til sygehusvæsenet.
Alt andet lige vil der være gode muligheder for at en strategisk satsning vedr. NAFLD kan reducere sygdomsbyrden for den enkelte patient og samfundet og med mulighed for at reducere omkostninger til diagnostik og behandling af patienter. Dette vil foregå i et tværsektorielt samarbejde mellem vidensinstitutioner og erhvervslivet og det kan på sigt ved udvikling af nye non-farmakologiske og farmakologiske behandlingsprincipper medføre en væsentlig værdiøgning i samfundet herunder øgede eksportmuligheder for medicinalindustrien med baggrund i den globale stigning i hyppigheden af NAFLD.
7. Kontaktperson
Henning Grønbæk, Professor, overlæge, Ph.D. Formand for forskningsudvalget i Dansk Selskab for Gastroenterologi & Hepa-tologi (DSGH).
Mobil: 2167 9281 E-mail: henngroe@rm.dk
8. Forslagets prioritering
Af de 3 overordnede temaer epidemiologi, sygdomsmekanismer og diagnostik og behandling anbefales følgende prioritering:
1) Sygdomsmekanismer og diagnostik: Vi er nødt til at forske i patofysiologi for en bedre forståelse af sygdomsmekanismer, . Dette vil føre til bedre diagnostiske værktøjer til screening og diagnostik for at finde de patienter, der særligt har gavn af specifik behandling. Ligeledes skal forskning omfatte diagno-stiske værktøjer for vurdering af behandlingseffekter.
2) Nye behandlinger: Vi er nødt til at udvikle nye og mere effektive behandlinger for at reducere morbiditet og mortalitet forbundet med NAFLD/NASH.
3) Epidemiologisk forskning: Dette er et yderst vigtigt område for at afklare incidens og prævalens og for en afklaring af prognosen. Det vil desuden danne baggrund for analyser af det potentiale der ligger i udvikling af nye behandlinger.
Referencer:
- Schwimmer JB, Behling C, Newbury R, et al. Histopathology of pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005;42:641-9.
- Gronbaek H, Lange A, Birkebaek NH, et al. Effect of a 10-week weight loss camp on fatty liver disease and insulin sensitivity in obese Danish children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54:223-8.
- Singh S, Allen AM, Wang Z, et al. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:643-54 e1-9; quiz e39-40.
- Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S, et al. Liver Fibrosis, but No Other Histologic Features, Is Associated With Long-term Outcomes of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology 2015;149:389-97 e10.
- Ekstedt M, Hagstrom H, Nasr P, et al. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology 2015;61:1547-54.
- Yamazaki H, Tsuboya T, Tsuji K, et al. Independent Association Between Improvement of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Reduced Incidence of Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2015;38:1673-9.
- Wong RJ, Cheung R, Ahmed A. Nonalcoholic steatohepatitis is the most rapidly growing indication for liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma in the U.S. Hepatology 2014;59:2188-95.
- Ahmed M. Non-alcoholic fatty liver disease in 2015. World J Hepatol 2015;7:1450-9.
- Fan JG. Epidemiology of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease in China. J Gastroenterol Hepatol 2013;28 Suppl 1:11-7.