Indspil til FORSK2025: Præcisionsmedicinsk behandling med celler og væv: Gentypning af donor og patient med henblik på blodtypning
1. Resumé
En donors og en patients blodtype er en grundlæggende egenskab, som skal bestemmes med den største præcision og sikkerhed, og for de fleste donorer og patienter tillige med stor detaljeringsgrad. Donors og patientens blodtype har livsvigtig betydning, fordi der skal være overensstemmelse mellem blodtyperne for at der ikke opstår en dødeligt forløbende immunologisk komplikation til transfusionsbehandlingen. Tilsvarende gør sig gældende ved behandling med celler og væv af anden slags end blodceller, og dette tema for FORSK2025 dækker derfor bredt både alle former for celle og alle former for væv, som anvendes i patient behandling.
Traditionelt foretages donortypning med antistoffer, som påviser tilstedeværelse eller fravær af den struktur på overfladen af det røde blodlegeme, som udgør blodtypen. Imidlertid er den tilgængelige viden om gener, der koder for blodtyper, nu blevet så omfattede og præcis at det lader sig gøre at regne sig frem til fænotyper, eller populært, blodtyper, ud fra viden om gentyper, som er kodet i DNA’et fra personen. De sidste 30 års teknologiske landvindinger indenfor genetik, DNA teknologi, immunologi, robotisering og digitalisering tillader nu at teknikkerne implementeres i storskala. Det er således nu realistisk at forestille sig at den samlede producerede information om transfusionsrelevante blodtyper hos donorerne øges og at prisen samtidigt reduceres.
En undtagelse fra dette generelle billede er ABO- og RhD-blodtyperne, som formentligt stadig vil skulle bestemmes med antistoffer i det næste tiår. Diversiteten for disse to blodtyper er så stor, at der er konsensus om at blodtypning med antistoffer stadig i en rum tid er det sikreste for disse to blodtyper. For alle andre blod- og vævstyper gælder imidlertid, at fordelen ved gentypning frem for fænotypning er at der anvendes assay med billigere reagenser, brug af det stabile DNA frem for hele celler, bedre mulighed for automatisering, og mere entydige reaktioner for den enkelte gentype.
Det er en i sjælden grad positiv situation, hvor en bedre kvalitet kan produceres for færre midler.
Forudsætningerne for at implementere gentypning af donorer i Danmark er optimale idet danske forskere, læger, og andre medarbejdere i sundhedsvæsnet, som arbejder med bloddonorer, patienter og blodtyper har en lang og grundig erfaring med genetiske metoder og med gentypning i anden sammenhæng – og vi har en tradition for at udvikle og anvende informationsteknologiske løsninger til en sikker og billig håndtering af store datamængder.
Implementering af gentypning vil potentielt muliggøre en optimal, og kraftigt forbedret, matchning af donor og patient baseret på computerprogrammer, som behandler al tilgængelig information om gentyper om donor og patient. Gevinsten for patienten er at risikoen for utilsigtede reaktioner af det givne donorblod reduceres mest muligt og bliver lavere end den er i dag og at risikoen for komplikationer og ekstra behandling og længere indlæggelse reduceres. Gevinsten for sundhedsvæsnet er at udgifterne til intensiv udredning og behandling af patienterne reduceres og at antallet af behandlingssvigt reduceres. For samfundet vil dette betyde sparede udgifter til sundhedsvæsnet og større produktivitet af borgerne og dermed flere skatteindtægter. En anden samfundsgevinst er at de etablerede løsninger kan bruges globalt og derfor kan blive produkter for danske erhvervsvirksomheder indenfor områderne sundhed, genetik, IT løsninger, IT infrastruktur, velfærdsteknologi og devices for IT.
2. Samfundsudfordringer og/eller muligheder
Udgiftspresset fra sundhedsvæsnets drift er en samfundsudfordring som nødvendiggør en kritisk holdning til alle omkostninger og som bør få alle til at overveje nye teknologier og nye veje til at løse gamle opgaver. Med anvendelse af alle de moderne DNA-, IT- og robotteknologiers muligheder er der opstået den usædvanligt gunstige situation at nogle opgaver lader sig transformere og automatisere med en betydelig reduktion af udgifterne til følge. Det kan også beskrives som en effekt af den 4. industrielle revolution, som nu løfter denne del af sundhedsvæsnet. Dette gør sig netop gældende for bestemmelse af blodtyper, som ifølge vores beregninger og indhentede priser kan udføres til en pris, der er omkring 6 % af den pris, der i dag betales for dette med fænotypning ved hjælp af antistoffer. Dette estimat er dog baseret på en fremtidig situation hvor nødvendige investeringer er foretaget i forskning og udvikling og efterfølgende implementering af digitale løsninger til håndtering af de mange data og samtidig implementering af programmer, som kan nyttiggøre de mange data i den kliniske situation.
3. Forskningsbehov
Der er behov for en differentieret indsats som strækker sig fra,
i) en umiddelbar og øjeblikkelig translationel medicinsk indsats til en
ii) grundforskningsbaseret udforskning af blodtypesystemer og design af assay, som kan bestemme klinisk relevante blodtyper og fænotyper for patienter og donorer, og videre til,
iii) udforskning af sammenhængen mellem gentyper og sygdom, herunder kvalitetssikring af den praktiske transfusionsbehandling, der er knyttet til begrænsede muligheder for matchning i den kliniske hverdag,
iv) design og udvikling af IT programmer til håndtering af data og nyttiggørelse af data til,
v) design og udvikling af IT-infrastrukturelle elementer og devices, der tillader en decentral udnyttelse og anvendelse af bestemte gentyper.
For punkt i) gælder at den tilgængelige viden om blodtypegenetik skal omsættes til praktisk anvendelige algoritmer for gentypning, som kan anvendes til at deducere de tilsvarende fænotyper. Der er tale om et forskningsområde, som må kombinere indsigt i DNA teknologi, indsigt i genetik, indsigt i blodtyper, indsigt i sundhedsvæsnet og i donorvirksomhed, og indsigt i praktisk transfusionsmedicin, herunder lovgivningen om disse områder. Denne viden findes i de større internationale blodbanker, herunder de større danske blodbanker. Der vil dog være brug for private virksomheders kompetencer i forbindelse med IT-delen af den beskrevne løsning.
For punkt ii) gælder at udredning af nye blodtypesystemers genetik kan kræve ekstraordinære grundforskningsindsatser, som det for eksempel var tilfældet ved udredningen af Vel blodtypesystemets genetik, hvor alle former for bioteknologisk og biomedicinsk metodik blev taget i anvendelse. Også her var der væsentlige danske bidrag, som demonstrerede det potentiale, der er i Danmark for løsning af lignende opgaver. Nye sådanne opgaver kan forventes at opstå med erkendelse af nye sammenhænge mellem sygdomsårsager og blodtyper eller andre allotyper, som er ansvarlig for problemer ved behandling med celler og væv, eller som er genstand for alloreaktioner i anden sammenhæng. Der vil være brug for private virksomheders kompetencer i forbindelse med DNA sekventeringsdelen af lignende projekter.
For punkt iii) gælder at dette område kræver en kombination af viden om transfusionsmedicin, databaser for biokemi- klinisk immunologi-diagnoser.
For punkt iv) gælder at dette område kræver en kombination af viden om gentypningassay, potentielle fejlkilder ved gentypning, IT, IT kommunikation, integrering af databaser, integrering af IT-programmer, viden om blodtyper – vævstyper – trombocyttyper, viden om praktisk transfusionsbehandling, viden om risiko for komplikationer, konkret konstruktion af robuste matchningsprogrammer, som tilsigter en optimal udvælgelse af donorer til en given patient, baseret på de to parters gentyper. Et konkret eksempel som eksisterer for organtransplanatationsområdet er programmet ’HLA-Match-maker’.Det kunne kaldes ’In Silico’ matchning. Der vil være brug for private virksomheders kompetencer i forbindelse med IT komponenten i lignende projekter.
For punkt v) gælder at der skal være mulighed for at ’tage data med ud til hospitalssengen’ for at man kan bruge data i den praktiske behandling hvis man vil nyttiggøre den større individ-identifikationssikkerhed som gentypning giver mulighed for. Området kaldes ’pervasive computing’ eller ’ubiquitous computing’. Derfor skal en udvikling på dette felt tænkes ind i forskningstemaet.
Bedside- eller POC-udstyr til gentypning i stil med NanoPore’s ’MiniIon’ kunne teoretisk efter passende udvikling finde anvendelse til individ-identifikation. Dette punkt vil typisk være egnet for produktudvikling i virksomhedsregi. Der spekuleres i håndbårne gentype-apparater, som fx ville kunne anvendes til artskontrol i fødevarekontrolsektoren. Disse apparater er rent faktisk blevet brugt on-site i forskningssammenhæng i urskove, hvor de har været brugt til at bestemme arter. Hvis disse apparater blev til virkelighed ville de kunne anvendes til individ-identifikation.
4. Udmøntning
For at en implementering af genotypning kan bringes ud i virkeligheden kræves, at kernemedarbejdere i laboratoriefagene vedblivende i uddannelse og efteruddannelse bibringes en viden, der gør dem i stand til at anvende gentyper med samme sikkerhed, som de i dag anvender fænotyper. Mange gentypningsopgaver kunne formentligt med fordel kunne lægges i regi af eksterne service providers. Hos eksterne service providers skulle derfor tillige sikres en tilstrækkelig kompetence for at muliggøre en kvalificeret afvikling af opgaverne. Dette kræver kompetencer på alle niveauer i virksomheden, fra ledelse, ingeniører, akademikere til laboranter og andet personale. Dette burde allerede være sikret idet alle uddannelsesinstitutioner har fokus på DNA teknologi.
Det vil være væsentligt, at der udvikles IT kommunikationsveje, som er sikre og har en tilstrækkelig høj kapacitet til at data fra fx DNA sekventeringsopgaver kan transporteres uden forsinkelse fra virksomhed til rekvirent i det offentlige sundhedsvæsen. Der vil skulle investeres økonomiske midler i udvikling af denne form for national infrastruktur.
Det er væsentligt at der fra det offentlige skabes standarder og udvikles en terminologi, der tillader sikker og præcis kommunikation af genotype resultater. Et konkret eksempel på den type arbejde, der allerede foregår, er NPU kode-udvikling i regi af Nationalt Sundheds IT ved SSI og efterfølgende anvendelse i MedCom kommunikationsstandarder.
Det ville være formålstjenligt at samle alle udførte gentyper i en offentlig database, fx i Sundhed.dk-regi hvorfra data kunne rekvireres af alle, der har et behandlingsbehov eller som har et behov for at verificere identiteten af en given person.
Der vil skulle diskuteres med relevante instanser (jura, etik, sikkerhed, politik) om regler og metoder til beskyttelse af den personlige datasikkerhed. Dette kan også være et væsentligt politisk diskussionsemne.
5. Danske forudsætninger
Der er ved danske universiteter generelt stor viden om moderne genetiske metoder til gentypning og de danske universitetshospitalers klinisk immunologiske afdelinger besidder de nødvendige kompetencer for implementering af DNA basereret blodtypning, andre afdelinger har også har stor viden om de beskrevne eller tilgrænsende områder. Specifikt for udvikling af gentypninger som afløser for fænotypning ved blodtyper vil eksisterende specialviden fra klinisk immunologiske afdelinger kunne anvendes. Der findes i Danmark flere virksomheder, som har store kompetencer indenfor gentypning og anden form for DNA diagnostik. Her kan som eksempel nævnes firmaerne Exiqon, og Aros.
På det specielle underområde for antenatal genetisk baseret bestemmelse af gentyper, der koder for blodtyper hos fostre findes flere kompetente forskergrupper i regi af klinisk immunologi. Således blev der i 2010 implementeret en national gentypning for RHD. Dette arbejde var baseret på forskning, assay-design og andet input fra flere danske forskningsgrupper. Derved muliggjordes en sikker præcisionsmedicinsk anvendelse af Rhesus profylakse – allerede før fødslen.
Denne styrkeposition for klinisk implementering af antenatal genetiske metoder er siden udbygget af danske forskergrupper, nu baseret på den nyeste og verdensførende next generation sequencing (NGS) af celle frit føtalt DNA i moderens plasma. Dansk obstetrik er meget positivt indstillet på hurtig anvendelse af de nyeste teknologier og anvendelsen accepteres og hilses velkommen af patienterne. Den danske førerposition indenfor området har betydet at vi har etableret en vidensdelingsplatform i regi af konferencen cffDNA – se fx www.cffDNA2015.eu - som er en tilbagevendende konference i København på området antenatal genetisk diagnostik baseret på celle frit føtalt DNA. Denne platform med dens tilbagevendende samling af verdens bedste forskere på området har tilført Danmark en naturlig international rolle og har betydet at vi i dag har et betydende internationalt netværk som anvendes til frugtbar udveksling af viden.
6. Målsætninger og perspektiver
Målet med temaet er at initiere og formidle en udvikling hvor præcision, sikkerhed, kompetencer, og muligheden for håndtering og anvendelse af data omkring genetisk bestemmelse af blodtyper og vævstyper styrkes. Samtidig ønsker vi at minimere problemer knyttet til immunologisk uforligelighed og immunologiske komplikationer baseret på forkerte match af donor-patient eller match, der er suboptimale på grund af for ringe information. Den generelle effekt af indsatsen vil være at disse problemer vil blive forebygget og kliniske problemer som behøver behandling vil efterhånden være historie. Handlemønstret i sundhedsvæsnet vil på dette punkt skifte fra et reaktivt til et proaktivt. Vi forventer på samme tid at disse fordele kan opnås med kost-neutralitet eller endog med mulighed for økonomiske besparelser. Denne forventning er baseret på konkrete oplysninger og beregninger.
Et yderligere nært relateret perspektiv er, at man anvender og udvikler de teknologiske muligheder, der knytter sig til individ-identifikation med DNA-baserede metoder. Disse metoder kunne erstatte den identifikation, der i dag er inkluderet i den internationalt accepterede procedure for patientidentifikation før transfusionsbehandling. Der foretages her en klassisk blodtypebestemmelse. Man ville med DNA teknologi for den samme udgift opnå en meget højere sikkerhed for identiteten og ville på den måde kunne optimere sikkerheden for at den rigtige patient får den rigtige portion blod fra den rigtige donor. Denne identifikation spiller ikke kun en rolle ved transfusionsbehandling, men har grundlæggende betydning for enhver interaktion mellem patient og sundhedsvæsen, som potentielt kan have svære komplikationer til følge.
GEVINSTEN FOR PATIENTEN er at risikoen for utilsigtede reaktioner af det givne donorblod reduceres mest muligt og bliver lavere end den er i dag og at risikoen for komplikationer og ekstra behandling og længere indlæggelse reduceres. . Dette betyder i sidste ende bedre muligheder for at skaffe forligeligt blod til patienten.
GEVINSTEN FOR SUNDHEDSVÆSNET er at udgifterne til intensiv udredning og behandling af patienterne reduceres og at antallet af behandlingssvigt reduceres.
FOR SAMFUNDET vil dette betyde sparede udgifter til sundhedsvæsnet og større produktivitet af borgerne og dermed flere skatteindtægter. En anden samfundsgevinst er at de etablerede løsninger kan bruges globalt og derfor kan blive produkter for danske erhvervsvirksomheder indenfor områderne sundhed, genetik, IT løsninger, IT infrastruktur, og devices for IT.
7. Kontaktperson
Morten Hanefeld Dziegiel, e-mail morten.dziegiel@regionh.dk, telefon 4045 6272