1. Resumé
Immunologisk uforligelighed mellem mor og foster forårsager død og sygdom hos fostre og blivende handicap hos overlevende børn. Risikograviditeter vil kunne opdages og forebygges i tide ved en intensiveret svangreforebyggelse. De sidste 30 års teknologiske landvindinger indenfor genetik, immunologi, robotisering og IT tillader nu at denne situation drastisk forbedres. Behovet er flerfoldigt: Der er et umiddelbart behov for en translationel medicinsk indsats for implementering af kendt viden, organisering af diagnostiske services, og et stort kommercielt potentiale for eksport af disse løsninger. Derudover er der behov for basal biologisk udforskning af yderligere sygdomme, som vides at have sine årsager i immunologisk uforlig under graviditet. De danske forudsætninger er optimale: Danmark indførte i 2010 som det første land i verden en national screening for RHD genet hos RhD negative mødre med henblik på målrettet Rhesus profylakse. Perspektivet er at alle graviditeter gennemføres uden de problemer, der er knyttet til immunologisk uforlig mellem mor og foster. Der er tillige et globalt perspektiv for anvendelse af de etablerede løsninger, verdens befolkning er aldrende og reproduktion bliver af fundamental betydning:
Liv er den grundlæggende værdienhed, der opretholder samfund og sikrer velfærd.
2. Samfundsudfordringer og/eller muligheder
Aldringen af den danske befolkning og med dén de fleste vesteuropæiske befolkninger understreger betydningen af sund og sikker reproduktion. Herved sikres det bedst mulige udkomme af alle graviditeter. Dette forskningstema vil optimere forebyggelsen af de skader, som opstår ved immunologisk uforligelighed mellem moderen og fostret under graviditeten. Fostre og børn dør, og overlevende børn kan blive skadede for livet af immunologiske uforlig mellem mor og foster.
Nye genetiske teknologier, robotiseret højkapacitetsscreening, og digital håndtering af informationer kan kombineres med eksisterende kliniske programmer og skabe økonomisk overkommelige slutløsninger, som med tidligere tiders teknologi var prohibitivt dyre. Et eksempel fra introduktionen af antenatal RHD screening var at screeningen betød at man kunne spare 40 % af anti-D profylaksen fordi kun kvinder med RHD positive fostre skulle behandles. Derved blev det prisneutralt at tilføje en antenatal screening til Rhesus profylakse programmet.
Ved forebyggelsen skabes besparelser på behandling og reddede liv, som i værdi langt overstiger de økonomiske udgifter til screening og forebyggelse.
For flertallet af de involverede kvinder vil der ikke være en oplevet ændring idet den teknologiske udvikling muliggør en langt bedre udnyttelse af det prøvemateriale, der allerede tages i forbindelse med eksisterende programmer. Nye programmer kan derved introduceres uden udgifter til prøvetagning hos praktiserende læge.
Udfordringerne er forskellige. For nogle former for immunisering har vi stor viden og kan umiddelbart skride til design og organisering af implementering. For andre former er vi på et basal-biologisk forskningsniveau.
3. Forskningsbehov
Der er behov for en differentieret indsats som strækker sig fra en umiddelbar og øjeblikkelig translationel medicinsk indsats for nogle former for immunisering til en grundforskningsbaseret tilgang til udforskning af det genetiske og cellebiologiske grundlag for andre typer af immunisering. For atter andre former er der behov for registerbaseret forskning, hvor diagnoser opstået senere i livet relateres til konstellationen af allotyper mellem mor-barn. Her ville med fordel kunne kombineres med mor-barn biobank materiale. Indsatsen kunne tillige sikre sig fortsat biobank aktivitet på mor-barn området.
4. Udmøntning
Der foregår netop nu internationalt en omfattende kortlægning af trombocytimmunisering, blandt andet i regi af samarbejder i HORIZON202 og der eksperimenteres internationalt med teknologier og organisationsformer. Deltagende lande er Norge, Polen, Holland og Sverige. Disse resultater vil danske forskere selvsagt nøje studere, deltage i og anvende resultater fra, i udmøntningen af kommende danske programmer. En national indsats på området kunne umiddelbart tage udgangspunkt i den eksisterende svangreprofylakses Rhesus program, og derfra udbygges til at omfatte andre former for alloimmunisering, se vedlagte fil ”Detaljeret redegørelse for en mulig dansk national forebyggende indsats mod gestationel alloimmunisering mod trombocytantistoffer”.
Der er i den teknologiske udvikling samtidig mulighed for stordriftsfordele, som ikke vil kunne realiseres i den eksisterende danske regionalt forankrede organisation. Det kunne derfor overvejes at en fleksibel og kontekstafhængig tilgang til organisationen blev anvendt: Decentral og central udførsel af opgaver. De teknologiske fremskridt betyder blandt andet at de forslåede forbedringer vil kunne implementeres indenfor rammerne af allerede accepterede og implementerede prøvetagningsregimer.
5. Danske forudsætninger
Danmark har siden 1960’erne været et af foregangslandene for implementering af optimale svangreprofylaktiske løsninger, som blandt andet sigter på at forebygge skader hos fostre og børn baseret på mor-foster uforligelighed. I 2010 indførte Danmark som det første land i verden en national antenatal genetisk baseret Rhesus typning af fostre hos Rhesus negative mødre. Dette arbejde var baseret på forskning, assay-design og andet input fra flere danske forskningsgrupper. Derved muliggjordes en sikker præcisionsmedicinsk anvendelse af Rhesus profylakse – allerede før fødslen.
Denne styrkeposition for klinisk implementering af antenatal genetiske metoder er siden udbygget af danske forskergrupper, nu baseret på den nyeste og verdensførende next generation sequencing (NGS) af celle frit føtalt DNA i moderens plasma. Dansk obstetrik er meget positivt indstillet på hurtig anvendelse af de nyeste teknologier og anvendelsen accepteres og hilses velkommen af patienterne.
Den danske førerposition indenfor området har betydet at vi har etableret en vidensdelingsplatform i regi af konferencen cffDNA – se fx www.cffDNA2015.eu - som er en tilbagevendende konference i København på området antenatal genetisk diagnostk baseret på celle frit føtalt DNA. Denne platform med dens tilbagevendende samling af verdens bedste forskere på området har tilført os en naturlig international rolle og har betydet at vi i dag har et betydende internationalt netværk som anvendes til frugtbar udveksling af viden.
Behandlingen af patienter med immunologiske problemer under graviditet er samlet på Rigshospitalet. Der er derfor optimale muligheder for at opgøre diagnostik og behandlingseffekter. Det danske fin-maskede net af registre tillader desuden opgørelser af forløb og diagnoser senere i livet for disse patienter og deres mødre. Den danske indsats for at etablere biobanker, og de indledende tiltag for at etablere en mor-barn biobank vil være af essentiel værdi for at kunne udforske alloimmunseringens konsekvenser for sygdom og død på individ- og populationsniveau.
Biobanker vil desuden muliggøre et frugtbart og nødvendigt studiedesign hvor sygdom og konsekvenser af alloimmunisering kortlægges prospektivt, og derpå studeres i detaljer retrospektivt på oplagret biobankmateriale. Herved kan markører for udviklingen af sygdomme og forklaring af mekanismer blive genstand for udforskning som muliggør forebyggelse og behandling.
Antistoffer spiller en central rolle i behandlingen og forebyggelsen af skader forårsaget af mor-foster uforligelighed. Dansk farmaceutisk og bioteknologisk erhvervsliv rummer flere væsentlige aktører (eksempelvis SYMPHOGEN, GENMAB) på dette område og man kunne forstille sig en synergi mellem disse virksomheder og de tiltag, der beskrives i dette tema.
6. Målsætninger og perspektiver
Målet med temaet er at initiere og formidle en udvikling hvor sikkerheden omkring reproduktion styrkes og hvor problemer knyttet til immunologisk uforligelighed minimeres ved forebyggende indsatser. Målet for effekten af indsatsen vil være at disse problemer vil være erkendt i god tid for fødslen, de vil være genstand for en forebyggende indsats og kliniske problemer efter fødslen hos det nyfødte barn, som nødvendiggør behandling, vil efterhånden være historie. Behandlingen i sundhedsvæsnet vil på dette punkt skifte fra en reaktive til en proaktive form.
Flere sygdomme, som i dag ikke har noget navn og som i dag ikke er erkendt som værende en del repertoiret af alloimmune sygdomme vil forventeligt i fremtiden være blevet knyttet til en præcis konstellation af foster- og mor-allotyper og tilsvarende antistoffer og anden alloimmunitet hos moderen vil blive undersøgt hos mødre i risiko. Et aktuelt eksempel på dette er neonatal hæmokromatose, som man nu ved oftest - eller altid - skyldes en gestationel alloimmun immunreaktion fra mor mod fostrets leverceller og derved giver sygdommen GALD. For få år siden var dette komplet ukendt for alle klinikere. Tilsvarende sygdomsentiteter vil blive beskrevet og denne viden bør naturligvis translateres til klinisk anvendelig praksis.
Dette tema ville sætte dansk forskning og dansk sundhedsvæsen i stand til at deltage i og foretage den translation.
Et andet muligt perspektiv er at nogle sygdomme, som i dag forekommer lang tid efter fødslen hos børn og voksne uden at årsagen er kendt, i fremtiden vil kunne forklares som følgestilstande af immunisering under graviditeten – og derfor alder sig forebygge og behandle allerede i fostertilværelsen før disposition til voksen-sygdom grundlægges.
7. Kontaktperson
Morten Hanefeld Dziegiel, e-mail morten.dziegiel@regionh.dk, telefon 4045 6272
Referencer / dataunderbyggelse
Nedenstående referenceliste #1 vedrører alloimmunisering for blodplader og dens betydning for graviditet og mulighederne for en translationel indsats:
BJOG. 2015 Mar 9. doi: 10.1111/1471-0528.13343. [Epub ahead of print]
True risk of fetal/neonatal alloimmune thrombocytopenia in subsequent pregnancies: a prospective observational follow-up study. Tiller H1, Husebekk A, Skogen B, Kjeldsen-Kragh J, Kjaer M.
Expert Rev Hematol. 2010 Oct;3(5):559-66. doi: 10.1586/ehm.10.49.
Reconsidering fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia with a focus on screening and prevention. Skogen B, Killie MK, Kjeldsen-Kragh J, Ahlen MT, Tiller H, Stuge TB, Husebekk A.
Curr Opin Hematol. 2009 Nov;16(6):497-502. doi: 10.1097/MOH.0b013e3283317be9.Is it time to implement HPA-1 screening in pregnancy?Husebekk A1, Killie MK, Kjeldsen-Kragh J, Skogen B.
Vox Sang. 2007 Nov;93(4):370-85. Management of alloimmune thrombocytopenia. Kanhai HH1, Porcelijn L, Engelfriet CP, Reesink HW, Panzer S, Ulm B, Goldman M, Bonacossa I, Richard L, David M, Taaning E, Hedegaard M, Kaplan C,Kiefel V, Meyer O, Salama A, Morelati F, Greppi N, Marconi M, Tassis B, Tsuno NH, Takahashi K, Oepkes D, Porcelijn L, Kanhai H, Osnes LT, Husebekk A,Killie MK, Kjeldsen-Kragh J, Zupanska B, Muñiz-Diaz E, Nogués N, Parra J, Urbaniak SJ, Cameron A
Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia.Taaning EB, Kjeldsen-Kragh J, Hedegaard M, Hegaard
HK, Henriksen TB, Hvas AM, Kjærgaard H, Rasmussen OB. Ugeskr Laeger. 2011 Aug 22;173(34):2041-4.
Pediatrics. 2014 Apr;133(4):715-21. doi: 10.1542/peds.2013-3320. Epub 2014 Mar 3.
Incidence and consequences of neonatal alloimmune thrombocytopenia: a systematic review.
Kamphuis MM1, Paridaans NP, Porcelijn L, Lopriore E, Oepkes D.
BJOG. 2009 Sep;116(10):1307-14. doi: 10.1111/j.1471-0528.2009.02244.x. Epub 2009 Jun 17.Risk factors for RhD immunisation despite antenatal and postnatal anti-D prophylaxis.Koelewijn JM1, de Haas M, Vrijkotte TG, van der Schoot CE, Bonsel GJ
Denne referenceliste #2 beskriver området neonatal hemochromatose og GALD som forventes at blive genstand for en grundvidenskabelig udforskning før resultaterne vil kunne udmøntes som en del af et klinisk forebyggelsesprogram:
- Feldman AG, Whitington PF. Neonatal hemochromatosis. J.Clin.Exp.Hepatol. 2013;3:313-320.
- Lopriore E, Mearin ML, Oepkes D, Devlieger R, Whitington PF. Neonatal hemochromatosis: management, outcome, and prevention. Prenat.Diagn. 2013;33:1221-1225.
- Whitington PF. Gestational alloimmune liver disease and neonatal hemochromatosis. Semin.Liver Dis. 2012;32:325-332.
- Bonilla SF, Melin-Aldana H, Whitington PF. Relationship of proximal renal tubular dysgenesis and fetal liver injury in neonatal hemochromatosis. Pediatr.Res. 2010;67:188-193.
- Rand EB, Karpen SJ, Kelly S et al. Treatment of neonatal hemochromatosis with exchange transfusion and intravenous immunoglobulin. J.Pediatr. 2009;155:566-571.
- Whitington PF, Kelly S. Outcome of pregnancies at risk for neonatal hemochromatosis is improved by treatment with high-dose intravenous immunoglobulin. Pediatrics 2008;121:e1615-e1621.
- Ekong UD, Melin-Aldana H, Whitington PF. Regression of severe fibrotic liver disease in 2 children with neonatal hemochromatosis. J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr. 2008;46:329-333.
- Whitington PF. Neonatal hemochromatosis: a congenital alloimmune hepatitis. Semin.Liver Dis. 2007;27:243-250.
- Ekong UD, Kelly S, Whitington PF. Disparate clinical presentation of neonatal hemochromatosis in twins. Pediatrics 2005;116:e880-e884.
- Whitington PF, Kelly S, Ekong UD. Neonatal hemochromatosis: fetal liver disease leading to liver failure in the fetus and newborn. Pediatr.Transplant. 2005;9:640-645.
- Whitington PF, Malladi P. Neonatal hemochromatosis: is it an alloimmune disease? J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr. 2005;40:544-549.
- Knisely AS, Mieli-Vergani G, Whitington PF. Neonatal hemochromatosis. Gastroenterol.Clin.North Am. 2003;32:877-vii.
- Rand EB, McClenathan DT, Whitington PF. Neonatal hemochromatosis: report of successful orthotopic liver transplantation. J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr. 1992;15:325-329.
Denne referenceliste #3 vedrører danske resultater vedrørende udforskning af alloimmunisering