Bevillingerne er givet inden for rammerne af Det Frie Forskningsråds Opslag E2015 og F2016. Bevillinger til DFF-Forskningsprojekter gives til en eller flere forskere, der ønsker at undersøge vigtige videnskabelige spørgsmål inden for et velafgrænset område.
Rådet har i alt modtaget 383 ansøgninger om støtte til DFF-Forskningsprojekt 1 og 2. Det samlede ansøgte beløb til ansøgningsfristen i oktober 2015 var på knap 1 mia. kr.
Ansøgere vil modtage skriftligt svar hurtigst muligt.
Der tages forbehold for trykfejl og eventuelle nødvendige budgetjusteringer. Enkelte ansøgere er optaget på venteliste og vil modtage direkte besked herom.
Forskningsprojekt 1
Projekttitel: Localization of causal cis-regulatory SNPs within enhancer regions active in inflammatory bowel disease
Bevillingsmodtager: Albin Gustav Sandelin
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.538.927 kr.
Projektbeskrivelse: Inflammatorisk tarm sygdom (IBD, eng. Inflammatory Bowel Disease) er en udbredt, kronisk sygdom karakteriseret ved inflammation i tarmvævet. Man har fundet over 160 regioner i det humane DNA, der indeholder DNA-mutationer associeret med sygdommen. Hovedparten af disse mutationer er ikke i gener, men i de 95% af genomet der er ikke-kodende. Disse mutationer kunne have indflydelse på de regulatoriske regioner, der styrer hvilke gener der er i udtrykt i forskellige typer af celler, og dermed have kliniske konsekvenser. Et centralt problem er, at vi ikke ved hvilke regulatoriske regioner, der er aktive i IBD, og derfor er det svært at forstå hvilken effekt disse mutationer har. På vores laboratorium har vi med en helt ny teknik kortlagt regulatoriske regioner, og de gener de påvirker, i 94 IBD-patienter. For at kunne sammenholde disse regulatoriske regioner med de IBD-associerede mutationer, vil vi karakterisere DNA fra de samme patienter. Det ville gøre os i stand til præcist at identificere de mutationer, der påvirker de regulatoriske regioner og derved opnå en langt mere detaljeret forståelse af den genetiske baggrund for sygdommen. Vi håber, at dette studie i sidste ende vil lede til nye og forbedrede metoder til diagnose og behandling af IBD-patienter.
Projekttitel: The role of onco-fetal carbohydrates as key molecules in cancer
Bevillingsmodtager: Ali El-Salanti
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.584.842 kr.
Projektbeskrivelse: Moderkageceller har som cancerceller et unikt behov for hurtig vækst. Vi har netop publiceret at et gennemgående fællestræk mellem disse celletyper er tilstedeværelsen af en helt unik kulhydrat. Under graviditeten bliver dette udnyttet af malariaparasitten, som igennem evolutionen har udviklet et protein, der specifikt kan mediere binding mellem malariaparasitten og disse CSA kæder i moderkagen. Ved hjælp af dette malariaprotein kan vi vise at denne moderkagespecifikke kulhydrat er til stede på langt størstedelen af kræftceller, og vores upublicerede data viser at kulhydraten begge steder er vigtig for celledeling såvel som cellevandring. Med denne ansøgning til Forskningsrådet vil vi start en tilbundsgående undersøgelse af denne kulhydrat. Vi vil undersøge hvordan og hvorfor den begynder at blive udtrykt i kræftvæv. Denne forskning vil give helt ny indsigt i hvordan kræft opstår og dermed også bane vejen for nye diagnostiske og terapeutiske muligheder.
Projekttitel: Functional Properties of the Recombinant and the Native Zinc-Activated Channel
Bevillingsmodtager: Anders Asbjørn Jensen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.589.741 kr.
Projektbeskrivelse: Familien af ”Cys-loop receptorer” består af ligand-styrede ionkanaler for de vigtige signalstoffer acetylkolin, γ-aminosmørsyre (GABA), serotonin og glycin. Receptorerne udøver en lang række vigtige fysiologiske funktioner og udgør mål for adskillige klinisk anvendte lægemidler. “Zinc-Activated Channel” (ZAC) er et atypisk medlem af denne familie, idet receptoren bliver aktiveret af zink- og kobber-ioner og af protoner og udviser vidt forskellige signalerings-karakteristika end de klassiske Cys-loop receptorer. ZAC er udtrykt i flere væv i kroppen, men receptorens funktioner her er endnu ukendte. I første del af dette projekt vil den molekylære farmakologi af ZAC blive studeret via elektrofysiologiske målinger på receptoren udtrykt i Xenopus-oocyter (frø-æg). De basale funktionelle egenskaber af ZAC signalering vil blive karakteriseret, og farmakologien af fire nye stoffer med aktivitet på receptoren vil blive bestemt. Endvidere vil det i mutagenese-studier blive forsøgt at identificere bindingsstederne for zink, kobber og protoner i ZAC, ligesom de molekylære mekanismer for receptorens ion-gennemstrømning og desensitivering vil blive udforsket. I projektets anden del vil signaleringen af den native ZAC i forskellige humane prostata-cellelinier blive studeret via ”patch-clamp” elektrofysiologiske målinger, og effekten af zink-eksponering på udtrykket af ZAC og receptorens basale signalerings-egenskaber i disse celler vil blive karakteriseret.
Projekttitel: Human brains to transgenic mouse models: Merging structural changes and molecular pathology in Multiple System Atrophy (MSA)
Bevillingsmodtager: Bente Pakkenberg
Institution: Bispebjerg Hospital
Bevilget beløb: 1.756.098 kr.
Projektbeskrivelse: Multipel System Atrofi (MSA) er en sjælden, progredierende og dødelig hjernesygdom, der er karakteriseret ved parkinsonisme, ataksi og autonom dysfunktion. Det er særligt belastende, at den mentale kapacitet er bevaret, mens kroppen langsomt går til grunde. Indtil nu har forskningen inden for MSA været sparsom, men nye studier viser, at tab af hjerneceller ledsages af ophobning af protein (α-synuclein) i specifikke støtteceller (oligodendroglia). De underliggende mekanismer bag disse proteinophobninger og deres toksicitet er endnu ikke klarlagte, men data fra vores laboratorium, baseret på hjerner modtaget ved donation fra patienter, der er døde af MSA, har vist, at betændelsesforandringer i påvirkede områder af hjernen kan have en potentiel rolle for sygdomsudvikling. Dette støttes af celletællinger, der viser et øget antal mikroglia i hjernevæv fra MSA patienter. Ikke desto mindre er årsagen til MSA stadig spekulativ. Formålet med dette projekt er at påvise eventuelle celletab i endnu ikke undersøgte, men relevante områder af hjernen fra MSA-patienter suppleret med molekylær biologisk gen-ekspressions analyser på Lieber Instituttet i USA, hvor man har indgående erfaring med RNA sekventering og dataanalyse på postmortem hjernevæv. Dertil vil vi undersøge for fejl i den genetiske kode og DNA-metylerings mønstre i hjernevæv fra MSA-patienter. Slutteligt vil vi etablere og validere dyremodeller for MSA for at teste resultater og hypoteser genereret ud fra de humane studier.
Projekttitel: Accelerated Rule Out of Myocardial Infarction, using copeptin and troponin t (AROMI)
Bevillingsmodtager: Christian Juhl Terkelsen
Institution: Region Midtjylland
Bevilget beløb: 1.899.105 kr.
Projektbeskrivelse: AROMI - Accelereret Rule-Out af akut MyokardieInfarkt - Hurtig udelukkelse af blodprop i hjertet ved indlæggelse med brystsmerter. Mistanke om en blodprop i hjertet er den hyppigste årsag til akut kontakt til en hjerteafdeling og indebærer ambulancetransport, indlæggelse, overvågning af hjerterytme og måling af mindst 2 blodprøver, ’troponin’, med mindst 3 timers mellemrum. Nye undersøgelser har foreslået muligheden for sikkert at kunne udelukke blodprop i hjertet ved brug af en blodprøveanalyse, ’copeptin’, kombineret med den vanlige troponinmåling. Såfremt dette kan bekræftes, rejser det muligheden for fremadrettet at udskrive patienterne uden blodprop allerede ved første kontakt med lægen på sygehuset. Dette ville bidrage til mere effektive og trygge indlæggelsesforløb og giver mulighed for store reduktioner i ressourceforbruget. I dette projekt vil vi, ved frivillig lodtrækning, enten lave den vanlige udelukkelsesprocedure eller benytte den nye blodprøve, copeptin, til udelukkelse af blodprop. Copeptin måles på en blodprøve, der udtages allerede i ambulancen og kombineres med troponin-måling på den første blodprøve på hospitalet. Vi vil undersøge, om den nye kombinerede blodprøveanalyse: 1) Reducerer indlæggelsesvarigheden 2) Er lige så sikker som den hidtil benyttede procedure 3) Er omkostningseffektiv for både patienten og samfundet, hvad angår patienttilfredshed og tryghed, arbejdsmarkedstilknytning, ressourceforbrug på hospitalet og andre samfundsydelser.
Projekttitel: Circular RNAs in myotonic dystrophy
Bevillingsmodtager: Christian Kroun Damgaard
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 1.800.000 kr.
Projektbeskrivelse: Muskelsvind er en invaliderende sygdom, der forårsages af specifikke arvelige mutationer i flere forskellige gener. I Dystrophia Myotonica type 1 (DM1) patient celler udtrykkes et toksisk RNA, som ofte indeholder tusindvis af såkaldte CUG-ekspansioner. Dette RNA bliver toksisk, da det opfanger en række af cellens proteiner i store cellulære protein-RNA ansamlinger. Normalt udfører disse proteiner en vigtig regulerende funktion af hundredevis af andre gener i cellen, som således forstyrres af det toksiske RNA med sygdomfremkaldende konsekvenser. Vi har rapporteret en afgørende mekanisme, som mildner effekterne af CUG-ekspansionerne og involverer et enzym (DDX6), der kan udfolde toksiske RNA-komplekser og frigive de ellers fastlåste proteiner i patientceller. Dette gør, at cellernes udtryk fra forskellige gener normaliseres. Nogle af de vigtigste proteiner, der opfanges af det toksiske RNA, tilhører Muscleblind (MBNL) familien. Vi har lige opnået en række resultater, der viser, at en helt ny klasse af højt udtrykte cirkulære RNA'er (circRNA) er fejlregulerede i DM1 celler. Da MBNL vides at regulere circRNA biogenese, tyder dette på, at proteinets deregulering i DM1 også leder til fejlregulering af en række circRNA, hvis funktioner er fuldstændigt ukendte. Vi vil benytte vores indgående viden om både circRNA biologi og DM1 patogenese til at afdække hvorledes circRNA, MBNL og DDX6 ekspression dereguleres i DM1 og hvilke funktionelle konsekvenser dette har for DM1 sygdom.
Projekttitel: Noradrenergic dysfunction and slowing of cortical oscillatory activity in Parkinson´s disease patients with mild cognitive impairment
Bevillingsmodtager: David James Brooks
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.550.162 kr.
Projektbeskrivelse: Signalstoffet noradrenalin er essentielt for normale kognitive processer. Patienter med Parkinsons sygdom har et stort tab af dette signalstof og har derfor større risiko for nedsat kognitiv funktion og demens. Tabet af noradrenalin sker meget tidligt i deres sygdom, og flere studier peger på, at dette kan være medvirkende årsag til tidlig nedsat kognitiv funktion. Dog er der kun enkelte studier, der har undersøgt kognitiv funktion og ændring i noradrenalin niveauet hos Parkinsons patienter i en klinisk sammenhæng. Dette skyldes, at vi ikke tidligere har haft skanningsmetoder til at undersøge noradrenalin-systemet hos patienter. Vi foreslår i nærværende ansøgning en længdesnitsundersøgelse, hvor vi ved hjælp af et omfattende neuropsykologisk batteri vil følge udviklingen af patienternes kognitive funktion gennem en årrække. Parallelt med dette vil vi udvælge nogle patienter til at deltage i avancerede hjerneskanninger, herunder positrons-emissions-tomografi med sporstoffet [11C]MeNER, der er et indirekte mål for signalstoffet noradrenalin. Da noradrenalin har effekt på hjernerytmer og modulerer disse således, at kognitive processer optimeres, vil patienterne også blive fulgt med elektrofysiologske undersøgelser. Dette forsøgsdesign, der kombinerer kliniske mål med flere billeddannende teknikker, giver os en enestående chance for at undersøge, om noradrenalin mangel er relateret til tab af kognitive funktioner.
Projekttitel: The role of accelerated nucleolar transcription in genome instability and tumorigenesis
Bevillingsmodtager: Dorthe Helena Larsen
Institution: Kræftens Bekæmpelse
Bevilget beløb: 1.776.054 kr.
Projektbeskrivelse: Der er hårdt brug for tiltag, der kan forebygge og helbrede kræft. Hvis vi opnår en bedre forståelse af de processer, der medvirker til udviklingen af kræft, kan vi afprøve nye strategier i behandling af sygdommen. Målet med dette projekt er at afklare, hvilken rolle Nukleolus, et lille legeme i menneskets celler, spiller for udviklingen af kræft. Nukleolus indeholder en bestemt gruppe af vores gener, de såkaldte ribosomale gener. De er nødvendige for, at vores celler kan fremstille proteiner og derved vokse og dele sig. Kræftceller vokser hurtigere end kroppens normale celler og er derfor afhængige af ekstra høj aktivitet i de ribosomale gener og øger derved presset på denne del af genomet. Det øgede pres på de ribosomale gener kan føre til skader på DNA’et og nedsætte cellernes evne til at reagere, når de bliver stressede. Det er derfor muligt, at det øgede pres på de ribosomale gener, som opstår når celleforandringer indtræffer, kan medvirke til den videre udvikling af kræft. Vi vil anvende menneskelige cellesystemer, hvor man kan regulere aktiviteten i de ribosomale gener og undersøge, hvilke komplikationer der opstår, når ekstraordinær høj aktivitet forekommer. Vi vil efterfølgende undersøge, på hvilke kræftstadier komplikationerne forekommer for at forstå deres rolle i udviklingen af kræft. Forsøgene kan afdække et potentielt vigtigt aspekt af udviklingen af kræft. På længere sigt kan denne viden skabe grundlag for nye lægemidler og forbedrede behandlingsformer.
Projekttitel: Single cell genomics for human oocytes
Bevillingsmodtager: Eva Hoffmann
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Kromosomfejl i menneskeæg forekommer hyppigt, og aldring hos kvinder leder til flere fejl. Allerede i 30 års-alderen begynder kromosomfejl at lede til barnløshed og svangerskabstab, og når kvinder når 40 års-alderen har ca. 80% af deres æg enten for mange eller for få kromosomer. På trods af at kromosomfejl i æg er den største genetiskbetinget sygdom hos mennesker, ved vi meget lidt om den. Det er fordi forskning er ekstremt begrænset, da det både er svært at få adgang til æg, og at der er så få, at man skal kunne analysere enkelte æg en af gangen. Vi har udviklet en ny methode til at finde kromosomfejl i enkelte æg. I dette projekt vil vi bruge den til at undersøge hvilke ændringer, nogle aldersbetinget, der forekommer i æg og som kan medføre kromosomfejl. Vores resultater vil belyse et meget vigtigt område, der indtil nu har været umuligt at forske i, men som har mange implikationer for kvinder, deres partnere, og deres børn.
Projekttitel: In vivo assessment of novel pharmacological interventions in humans: An experimental medicine approach evaluating psilocybin and the serotonin 2A receptor
Bevillingsmodtager: Gitte Moos Knudsen
Institution: Rigshospitalet
Bevilget beløb: 1.844.021 kr.
Projektbeskrivelse: Udvikling af nye lægemidler til behandling af hjernesygdomme er ofte begrænset af, at traditionelle dyremodeller for disse sygdomme ikke egner sig til klart at forudsige lægemidlernes effekt hos mennesker. Det har således ofte vist sig, at lægemidler med lovende effekt i dyremodeller ikke har tilsvarende effekt, når de anvendes på mennesker. Dette projekts formål er at etablere evidens for, at dyrestudier potentielt kan erstattes af nye metoder for hjerneskanning af raske mennesker, hvorved man hurtigere og mere præcist kan forudsige kliniske behandlingseffekter, inden et egentligt afprøvningsstudie i en stor gruppe patienter tilrettelægges, hvilket vil være revolutionerende. Vi vil anvende tre kendte lægemidler, der alle påvirker hjernens vigtige serotonin-signalsystem, nærmere bestemt serotonin 2A receptoren (5-HT2AR): psilocybin (5-HT2AR agonist), volinanserin (5-HT2AR antagonist) og pimavanserin (invers 5-HT2AR agonist), der alle har vist lovende anti-depressive effekter. Først sammenlignes lægemidlerne ved at undersøge sammenhængen mellem deres respektive koncentration i blodet og 5-HT2AR binding i hjernen (målt med vores nyudviklede PET sporstof 11C-Cimbi-36), og derefter relateres bindingen til ændringer i adfærd og velbefindende. Dernæst afklares det, om en enkelt dosis psilocybin udløser længerevarende receptornedregulering, hvilket kan forklare stoffets viste positive effekter, og endelig undersøges (med fMRI) de tre lægemidlers funktionelle påvirkning af hjernen.
Projekttitel: Enhanced astroglial anaplerosis improves brain energy metabolism in Alzheimer's disease
Bevillingsmodtager: Helle Waagepetersen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.588.785 kr.
Projektbeskrivelse: Alzheimer’s sygdom er den mest almindelige årsag til demens og er karakteriseret ved en længere periode af præsymptomatiske forandringer i hjernen. Reduceret glukoseomsætning i hjernen er en af de første af disse forandringer. Dette er blevet koblet sammen med nedsat udtryk og aktivitet af vigtige enzymer i glukoseomsætningen i både neuroner og hjernens støtteceller; astrocytter. Et af disse enzymer er pyruvate carboxylase (PC), der i hjernen udelukkende findes i astrocytter, men som er essentiel for opretholdelse af glukoseomsætningen, også i neuroner. Vi vil vise, om forøget aktivitet af PC forbedrer energiomsætningen, og om dette reducerer udviklingen af markører karakteristiske for Alzheimer’s sygdom. Ved anvendelse af etablerede metoder, der involverer kortlægning af stofskiftet med stabile isotoper og monitorering af iltforbrug vil vi studere energiomsætningen og korrelere dette til forandringer i udviklingen af sygdomstegn. Vi vil udvikle sygdomsmodeller, der overudtrykker PC; en murin cellekultur og en human cellekultur differentieret fra inducerede stamceller fra Alzheimer’s patienter. For begge cellekulturer gælder, at vi vil overudtrykke PC i astrocytter og dyrke disse sammen med neuroner i en co-kultur for at kunne analysere samspillet mellem de to. Hvis et overudtryk af PC forbedrer energiomsætningen i de syge hjerneceller og forsinker udviklingen af Alzheimer’s sygdom, kan dette bane vejen for en ny tilgang til behandling.
Projekttitel: Exploring the lipid-dependence of neurotransmitter release
Bevillingsmodtager: Jakob Balslev Sørensen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 1.723.427 kr.
Projektbeskrivelse: Neurotransmitterfrigørelse drives af fusionen af transmitterfyldte vesikler med plasmamembranen. Det molekylære fusionsapparat er velbeskrevet, men der mangler en forståelse af interaktionen med phospholipider. Her vil vi undersøge neurotransmitterfrigørelsens afhængighed af to phospholipider: phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) og diacylglycerol (DAG) ved hjælp af en helt ny metode, udviklet af vores samarbejdspartnere: optisk lipid-”uncaging”. Ved denne metode introduceres lipidet i cellerne i en form, hvor det er bundet til en ”caging”-gruppe, så effektor-proteiner ikke kan genkende det. Et kort (1-2 ms), men kraftigt ultraviolet lysglimt spalter den beskyttende gruppe af og eksponerer lipidet i den funktionelle form. Denne metode vil vi nu udnytte til at undersøge, under hvilke forhold neurotransmitterfrigørelsen begrænses af enten PIP2 eller DAG. Da aktivering af Gq-koblede receptorer medfører en nedbrydning af PIP2 til DAG, formoder vi, at der kan findes forhold, hvorunder enten det ene eller det andet lipid er begrænsende. Derudover vil vi teste hypotesen, at det PIP2-bindende protein Calcium-Activator Protein for Secretion (CAPS) fungerer ved at kolokalisere vesikler med PIP2-klynger på plasmamembranen, således at synaptotagmin-1 – calcium-sensoren for exocytose – kan interagere med det efterfølgende og udløse membranfusionen. Disse undersøgelser vil belyse mekanismen bag neurotransmitterfrigørelse fra en helt ny vinkel og kan føre til uventede opdagelser.
Projekttitel: Regulation of pancreatic endocrine secretion, studied using isolated perfused mouse pancreas
Bevillingsmodtager: Jens Juul Holst
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.184.620 kr.
Projektbeskrivelse: Den endokrine pankreas består af de Langerhanske øer, der indeholder glukagonproducerende alpha-celler, insulinproducerende beta-celler, samt somatostatinproducerende delta-celler. Øerne udgør et omdrejningspunkt i regulering af kroppens metabolisme. Glukagon og insulin påvirker hinanden og samarbejder således om at holde blodsukkeret stabilt. Somatostatin hæmmer sekretionen fra både den endokrine og eksokrine pankreas, desuden hæmmes den gastrointestinale sekretion og motilitet. Patofysiologien ved type 2 diabetes er karakteriseret ved utilstrækkelig insulinsekretion og hypersekretion af glukagon. Forståelse af regulering af hormonerne insulin, glukagon og somatostatin og deres sekretion vil derfor bibringe ny viden, som vil kunne bruges i behandlingen af type 2 diabetes. Vi vil kortlægge reguleringen af hormonsekretionen ved at benytte in situ perfunderet pankreas i mus. Vi kan dermed bevare kar- og nerveforsyningen til pankreas, ligeledes er relationen ø-cellerne imellem og relationen til den eksokrine pankreas bevaret. Ved at benytte bl.a. transgene musemodeller kan vi undersøge konsekvenserne af at fjerne en specifik receptor og dermed effekten af hver af hormonerne. Derudover kan vi tilføre diverse farmakologiske stoffer og derved undersøge, hvordan vi kan enten hæmme eller øge hormonsekretionen i pankreas.
Projekttitel: CFTR in the Kidney: Disturbed acid/base physiology in patients with cystic fibrosis
Bevillingsmodtager: Jens Leipziger
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.579.616 kr.
Projektbeskrivelse: Patienter, der lider af den medfødte sygdom cystisk fibrose, mangler en bestemt ionkanal for klorid (CFTR) i kroppens kirtler, f.eks i bugspytkirtlen og i lungerne. Dermed kan sekreter ikke dannes, og dette udløser alvorlige funktionsnedsættelse i disse organer. Kirtlernes sekretvæske er hyppigt meget basisk, og det er især denne funktion, som er fraværende i patienter med cystisk fibrose. I nyren findes der også mange CFTR kloridkanaler, dog kender man ikke kanalens funktion her. Vores samarbejdspartner kunne vise, at patienter med cystisk fibrose mangler evnen til at producere en alkalisk urin. Dette projekt vil undersøge CFTR kloridkanalens rolle i nyren og vil beskrive helt generelt, hvordan nyren regulerer produktion af basisk urin. Projektet vil dermed væsentlig forbedre vores forståelse af denne alvorlige sygdom og tilføje grundlæggende viden om, hvordan nyren arbejder.
Projekttitel: Molecular basis for phospholipid flipping and selectivity by P4-ATPases
Bevillingsmodtager: Jens Peter Andersen
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.572.560 kr.
Projektbeskrivelse: Cellemembranen indeholder såkaldte P4-ATPaser eller flippaser, der sørger for asymmetri af membranen ved at flytte bestemte fosfolipider fra det ydre membranlag til det indre. Vigtigheden heraf for mange fysiologiske processer afspejles i, at der findes 14 forskellige flippase undertyper, og flere alvorlige sygdomme skyldes fejl i et flippase gen. Til trods herfor halter viden om flippaserne langt bagefter viden om cellemembranens ionpumper, der er nært beslægtede med flippaserne. Det er vanskeligt at forstå, hvorledes flippaserne kan flytte et fosfolipid, der er ca. 10 gange større end natrium, kalium og calcium ioner, der transporteres af ionpumperne. Vi har udviklet metoder til studier af transportfunktionen af flippaser, der er blevet genetisk ændret, så de indeholder mutationer af bestemte aminosyrer. I dette projekt vil vi undersøge virkningen af en række mutationer samt af genteknologisk ombytning af membransegmenter mellem tre flippase undertyper med forskellig fosfolipidselektivitet og herved identificere membransegmenter og aminosyrer, der bidrager til selektivt at genkende lipidet og danne transportvejen. Vi vil også afsløre, om forskellene mellem de tre flippasers C-terminale segmenter har funktionel betydning, og bidrage til opklaring af flippasernes proteinstruktur ved at undersøge mulighederne for at oprense flippaser på solubiliseret form under forhold, hvor der kan anvendes røntgenkrystallografi eller cryo-elektonmikroskopi til strukturbestemmelse.
Projekttitel: Reproductive health following residential high-level exposure to semivolatile polychlorinated biphenyls in indoor air (Hesperus-Bio)
Bevillingsmodtager: Jens Peter Ellekilde Bonde
Institution: Region Hovedstaden
Bevilget beløb: 1.849.511 kr.
Projektbeskrivelse: Polyklorerede biphenyler (PCB) er industrielle kemikalier, som i stort omfang har været anvendt siden 1920’erne frem til et verdensomspændende forbud mod produktion i 1970’erne, da det viste sig, at stofferne nedbrydes langsomt og ophobes i natur og mennesker. Man har ment, at mennesker først og fremmest er udsat via kosten, men nu er det kommet frem, at fugemasse og maling i boliger kan medføre en flerfold højere udsættelse. Om det har sundhedsmæssige konsekvenser er uafklaret. Formålet med denne undersøgelse er for første gang i verdensmålestok at undersøge, om PCB i indemiljøet kan medføre en skadelig påvirkning af forplantningsevnen. Med udgangspunkt i en stor befolkningsgruppe omfattende 37.186 beboere i alment boligbyggeri, hvoraf omkring 1/5 er højt udsat for PCB i indeluften, vil dette projekt undersøge risikoen for fosterskader (spontan abort, fostervæksthæmning, for tidlig fødsel) og nedsat forplantningsevne hos unge mænd (sædkvalitet, kønshormoner, arvemateriale i sædceller), hvis mødre har boet i forurenede boliger før og under graviditeten. Projektet indgår i et større program, hvori en række andre helbredsforhold undersøges.
Projekttitel: Characterization of Hepatitis C Virus RNA structure using massive parallel in-cell SHAPE probing.
Bevillingsmodtager: Jeppe Vinther
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.560.266 kr.
Projektbeskrivelse: Hepatitis C virus (HCV) er et stort sundhedsproblem, og rundt om i verden dør mere end 500.000 mennesker hvert år som følge af infektion med HCV. Infektion med HCV skyldes, at virus-genomet, der består af en RNA-streng, får adgang til en levercelle. Inde i cellen kan virussen bruge genomet til at producere en række virusproteiner og lave nye kopier af genomet. Proteinerne og RNA-genomet bliver derefter samlet til viru partikler, der kan inficere andre celler. Forskningen i HCV har fokuseret på funktionen af de virale proteiner, imens man ikke ved lige så meget om, hvilken rolle strukturen af selve RNA-genomet spiller for infektionen. Dette skyldes, at det indtil for nyligt ikke har været muligt at undersøge strukturen af RNA inde i inficerede celler. I dette projekt vil vi bruge en nyudviklet metode baseret på sekventering til at undersøge RNA-strukturen af HCV inde i inficerede celler. Man ved, at skiftet fra produktion af proteiner (translation) til produktion af nye virale genomer (replikation) er helt centralt for at virussen kan inficere celler, og vi vil derfor sammenligne med strukturen af det virale RNA i disse to faser af infektionen. Derudover vil vi undersøge strukturen af det virale RNA, når det befinder sig inde i viruspartiklen og i den oprensede form. Vi forventer, at den viden, der genereres ved dette projekt vil medvirke til udviklingen af nye typer af HCV inhibitorer og samtidig øge forståelsen af, hvordan HCV and andre lignende RNA virusser angriber humane celler.
Projekttitel: Treatment changes with oral anticoagulants in atrial fibrillation
Bevillingsmodtager: Jesper Hallas
Institution: Syddansk Universitet
Bevilget beløb: 2.485.440 kr.
Projektbeskrivelse: Dette projekt vil skabe ny viden, der kan gøre det mere sikkert at bruge blodfortyndende lægemidler hos patienter med hjerterytmeforstyrrelsen ’atrieflimren’. Målet er at forebygge behandlingskomplikationer i form af blodpropper i hjernen og alvorlige blødninger. Mindst 100.000 danskere har atrieflimren, som er en tilstand med hurtige og ukoordinerede sammentrækninger i et af hjertets forkamre. Patienter med atrieflimren har en fem gange øget risiko for at få en blodprop i hjernen. Derfor behandles disse patienter med blodfortyndende lægemidler, som reducerer denne risiko betragteligt. Det er dog en risikofyldt behandling, hvor 25-30% oplever blødning, hvoraf nogle er alvorlige eller ligefrem dødelige. Inden for de sidste fem år er der kommet flere nye blodfortyndende lægemidler på markedet. Skift mellem de forskellige præparater er derfor et hyppigt fænomen. Vi ved, at visse skift er forbundet med en kortvarig markant øget risiko for blødning og blodpropper i hjernen. Der mangler dog stadig megen viden om fordele og ulemper ved skift. De spørgsmål, der vil forsøges besvaret i projektet, er: - Hvilke risici er der forbundet med skift mellem blodfortyndende lægemidler? - Er risikoen øget ved bestemte skift og hos bestemte patienter? - Hvorfor skiftes der? - Hvilke patienter vil have gavn af at skifte behandling? Projektet baserer sig på de unikke muligheder, der er for registerbaseret forskning i Danmark, hvilket forskningsgruppen har stor ekspertise og erfaring indenfor.
Projekttitel: Maternal ill health during pregnancy and childhood neuropsychiatric disorders in the offspring: a cohort study of 8.8 million children in five Nordic countries
Bevillingsmodtager: Jiong Li
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.588.067 kr.
Projektbeskrivelse: Antallet af psykiatriske sygdomme i barndommen har været stærkt stigende i de senere år, hvilket spiller en afgørende rolle for barnet, familien og samfundet. Ny forskning peger på, at den stigende forekomst af sygdomme hos moderen under graviditeten kan være en af forklaringerne på denne udvikling. Der findes imidlertid kun ganske få populationsbaserede studier på området. Vores aktuelle studie bygger på den hypotese, at neuropsykiatriske lidelser i barndommen trækker spor helt tilbage til forstertilstanden i form af påvirkninger fra moderens sygdom under graviditeten. Studiet vil omfatte data fra 35 forskellige nationale registre fra fem nordiske lande. Disse registerdata vil udgøre den største kohorte nogensinde, idet den vil inkludere oplysninger om 8,8 millioner mor-barn par. Vi vil undersøge mulige sammenhænge mellem de mest udbredte sygdomme hos mødrene under graviditeten (kardiovaskulær sygdom, fedme, sukkesyge, astma, infektion, præeklampsi, rheumatoid arthritis, kræft, og psykiske sygdomme) og de fire mest almindelige neuropsykiatriske sygdomme hos børnene (autisme, ADHD, OCD og Tourettes syndrom). Projektet vil udfylde et stort hul i vor viden på området, og resultaterne vil kunne få stor betydning for den fremtidige sundhedstilstand hos både mødre og deres børn. Det er et stort arbejde at etablere en multinational kohorte af denne størrelse, men når den først er etableret, vil den udgøre et enestående basis for en række epidemiologisk studier over de kommende år.
Projekttitel: Identifying patients benefiting from meniscal surgery - development of a prognostic model
Bevillingsmodtager: Jonas Bloch Thorlund
Institution: Syddansk Universitet
Bevilget beløb: 1.874.235 kr.
Projektbeskrivelse: Meniskkirurgi er den hyppigst udførte ortopædkirurgiske procedure. I USA udføres mere end 700.000 af disse procedurer årligt. I Danmark er antallet af disse operationer steget markant gennem det seneste årti, særligt for midaldrende og ældre patienter. Disse udgør omkring 75% af patienterne. En nylig gennemgang af litteraturen på området viste kun en marginal kortvarig effekt af meniskkirurgi på smerter og ingen effekt på fysisk funktionsevne sammenlignet med ikke-kirurgiske behandlinger for midaldrende og ældre patienter. En systematisk gennemgang af litteraturen angiver den gennemsnitlige effekt af en given behandling (her meniskkirurgi). Det er derfor muligt, at der eksisterer specifikke undergrupper af patienter, der i højere grad profiterer af meniskkirurgi end andre. På nuværende tidspunkt er der dog ingen evidens for, hvilke undergrupper disse måtte være. Formålet med dette forskningsprojekt er derfor at identificere specifikke undergrupper af patienter, som med størst sandsynlighed har en positiv effekt af meniskkirurgi. Denne viden vil vi anvende til at udvikle et beslutningsværktøj (algoritme), således at de rigtige patienter får tilbudt denne behandling.
Projekttitel: The transcriptional basis for pancreatic priming in a novel human ventral foregut culture system
Bevillingsmodtager: Joshua Brickman
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.589.461 kr.
Projektbeskrivelse: Humane embryonale stamceller (hESCer) er cellelinjer, der er deriveret fra det tidlige humane embryo. Disse celler kan differentieres til alle celletyper i kroppen og repræsenterer derfor en potentiel kilde til udvikling af bugspytkirtlens insulin-producerende β-celler, som kan anvendes til behandling af patienter med type I diabetes. Effektiviteten, hvormed hESCer kan differentieres til modne celletyper, er dog variabel, idet hESCer stammer fra tidlige embryonale stadier. Vi og andre har tidligere udviklet metoder til at differentiere hESCer til senere embryonale stadier og ekspandere disse som stamcellelinjer med et mere restriktivt differentieringspotentiale. Vi kalder disse stamcellelinjer for ventrale fortarms (VFT)-lignende celler og har vist, at disse celler kan differentieres til β-celler mere effektivt og ved lavere omkostninger end differentiering fra hESCer. I dette projekt undersøger vi, hvorledes VFT cellernes øgede evne til differentiering mod celletyper fra bugspytkirtlen er reguleret; Hvilke gener kontrollerer VFT-cellernes differentiering mod specifikke celletyper? Hvordan kommunikerer disse gener med cellens omgivelser, og hvorledes kan omgivelserne påvirke genernes aktivitet? Ved at opnå viden omkring disse processer håber vi at kunne forbedre vores kultursystemer til dyrkning af VFT-celler samt cellernes evne til at danne funktionelle, insulin-producerende β-celler.
Projekttitel: Mechanistic insights to exercise-induced muscle insulin sensitivity
Bevillingsmodtager: Jørgen F.P. Wojtaszewski
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.589.408 kr.
Projektbeskrivelse: Fysisk inaktivitet er associeret med øget forekomst af en lang række sygdomme såsom hjertekarsygdom, forhøjet blodtryk, type 2 diabetes, kognitiv dysfunktion og nogle former for cancer. Omvendt har fysisk aktive personer mindre risiko for udvikling af disse sygdomme. Efter et enkeltstående fysisk arbejde har musklerne en markant forbedret følsomhed for hormonet insulin. Det er med til at forbedre reguleringen af sukkerstofskiftet, hvilket menes at ligge til grund for en del af de sundhedsfremmende effekter af fysisk aktivitet. For bedst muligt at kunne anbefale og udnytte fysisk aktivitet til forebyggelse og behandling af sygdom er det essentielt, at vi forstår de bagvedlæggende cellulære mekanismer. Mange mennesker kan kun i ringe grad motiveres til at være fysisk aktive, og andre har svært ved at udføre fysisk aktivitet. Ved at kende de involverede cellulære mekanismer øges også muligheden for farmakologisk at kunne efterligne fysisk aktivitet (”motionspille”). Formålet med vores undersøgelser er at bestemme de cellulære forandringer, der sker i muskler som efterfølgende forbedrer følsomheden for insulin. Ved brug af state-of-the-art metodikker (phosphoproteomics) vil vi identificere de signalveje i musklerne, der er opregulerede efter fysisk arbejde. Efterfølgende vil vi ved brug af genetisk modificerede dyr samt via kontrollerede studier af mennesker teste betydningen af udvalgte signalveje og signalkomponenter. En strategi vi med succes har brugt i anden sammenhæng.
Projekttitel: Prenatal and early life exposure to paracetamol and risks of overweight in the offspring
Bevillingsmodtager: Jørn Olsen
Institution: Region Midtjylland
Bevilget beløb: 1.591.952 kr.
Projektbeskrivelse: Paracetamol anses for at være et sikkert lægemiddel at bruge efter retningslinierne – også for gravide. Cirka halvdelen af alle gravide bruger derfor lægemidlet under graviditeten, og vi har vist, at dette brug ikke påvirker fødselsvægt eller hyppigheden af medfødte misdannelser. På den anden side synes paracetamol at have hormoneffekt i dyreforsøg, og undersøgelser tyder på, at paracetamol taget under graviditeten kan øge risikoen for mentale helbredsproblemer i barndommen (især ADHD). Om paracetamol øger risikoen for fedme i barnealderen er ukendt og ikke undersøgt. Vi ved, at stoffet passerer placentabarrieren og blod-hjerne barrieren, og man kunne f.eks. forestille sig, det havde programmeringseffekt på appetitreguleringen. I Den Nationale Fødselskohorte vil vi undersøge, om der er en sammenhæng mellem prænatal paracetamol eksponering og fedme i barnealderen både før og efter puberteten. I Den Nationale fødselskohorte har prospektive data for paracetamol brug indhentet over 4 dataindsamlingsrutiner. Data samlingen giver til en vis grad mulighed for at kontrollere for ’confounding by indikation’. Vi har også mulighed for at undersøge sammenhængen i et søskendestudie.
Projekttitel: A novel targeted RNA sequencing approach for identification of aggressive prostate cancer
Bevillingsmodtager: Karina Dalsgaard Sørensen
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Prostatacancer (PC) er den hyppigste kræftform blandt mænd i den vestlige verden. Der er i dag ingen sikre metoder til at forudsige, om en given PC udvikler sig aggressivt eller forbliver fredelig og ufarlig for patienten. Derfor er der behov for nye og bedre biomarkører, som præcist kan udpege de aggressive PC tilfælde og sikre hurtig og effektiv behandling af disse, mens man undgår unødig overbehandling af patienter med fredelig PC. Mens tidligere biomarkør studier har fokuseret primært på de gener i arvemassen, som koder for proteiner, vil vi her analysere en ny stor gruppe af gener, som ikke koder for protein (lange ikke-kodende RNA'er), men som på anden vis regulerer cellens funktioner og derfor også spiller en rolle i cancer. For at finde ikke-kodende RNA'er, der er forbundet med PC aggressivitet, vil vi analysere vævsprøver fra PC patienter med de nyeste metoder inden for genom-sekventering. Derefter vil vi validere resultaterne i store uafhængige PC patientsæt samt undersøge funktionen af udvalgte RNA'er i PC celler og i mus. I projektet forventer vi at opnå en bedre forståelse af de mekanismer i cellen, der afgør, om en PC udvikler sig aggressivt. Vi regner med at finde helt nye ikke-kodende RNA'er, som driver PC vækst og spredning, og som vi kan bruge til at udvikle nye tests, der specifikt kan finde patienter med aggressiv PC, som kræver behandling.
Projekttitel: Amphipathic helices as novel trafficking motifs in transmembrane proteins
Bevillingsmodtager: Kenneth Lindegaard Madsen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.586.656 kr.
Projektbeskrivelse: Membranproteiner såsom receptorer, transportører og ion-kanaler er mål for størstedelen af vores lægemidler og nødvendige for cellers evne til at optage næring, opretholde homeostase og indgå i signalering mellem celler. Disse proteiners funktion afhænger af, at de lokaliseres til den rigtige del af cellen, og fejl i de underliggende sorteringmekanismer kan føre til sygdomme. Sorteringen orkestreres i specifikke hotspots, hvor membranen afsnøres, og den varetages af såkaldte adaptor-proteiner, som interagerer direkte med de transmembrane proteiner. Vi har imidlertid opdaget en fundamental anderledes mekanisme, som er betinget af de transmembrane proteiners direkte interaktion med membranen i disse hotspots. Vi kalder denne mekanisme Curvature Dependent Trafficking Regulated by Amphipathic Motifs (CD-TRAM). Dette projekt har til formål at afdække den underliggende cellulære mekanisme for CD-TRAM, samt at identificere sådanne motiver i andre membranproteiner. Vores målsætning er at tilvejebringe en komplet kvantitativ oversigt over, hvilke membraneproteiner og lokaliseringsmekanismer som reguleres af CD-TRAM, samt hvordan dette påvirkes af genetiske variationer. Vi forventer en sådan indsigt vil have direkte konsekvenser for vores forståelse af lægemidlers virkning (såsom udvikling af tolerance) samt i tilvejebringelse af individuel behandling. Mekanismen kan endvidere bibringe en ny tilgang til at facilitere optag af biologiske lægemidler efter oral administration.
Projekttitel: VIA11 Brainmap–Cognitive control in children at high risk for schizophrenia or bipolar disorder
Bevillingsmodtager: Kerstin Jessica Plessen
Institution: Børne- og Ungdomspsykiatrisk Center - Afdeling Bispebjerg
Bevilget beløb: 1.829.298 kr.
Projektbeskrivelse: Det overordnede formål med denne undersøgelse er at kortlægge neural aktivitet ved specifikke processer ved præstationsovervågning (performance monitoring) i en stor kohorte af 11-årige børn med høj genetisk risiko for skizofreni eller bipolar lidelse i et længerevarende perspektiv. Hos voksne med psykotiske lidelser har man fundet, at præstationsovervågning i lighed med andre kognitive domæner er forstyrret. Nogle få studier har også fokuseret på denne egenskab hos førstegradsslægtningene, dog har man ikke kortlagt specifik, hvor i processen afvigelsen ligger. Baseret på tidligere litteratur, forventer vi, at børnene i genetisk risiko for både skizofreni og bipolar lidelse vil vise reduceret aktivitet i anterior cingulate ved en fejlhandling, og at børn i risiko også vil vise mindre evne til at tilpasse sit motorisk svar efter fejlen, både målt ved deres adfærd og hjerneaktivering. Vi vil undersøge 200 børn med en forælder med skizofreni, 120 børn med en forælder med bipolar lidelse og 200 kontroller samt deres forældre, når barnet 11 år gammel med funktionel Magnetic Resonans imaging (fMRI) under en test, der kræver kognitiv kontrol (Flanker task). Vi vil dermed i ”VIA 11 brainmap” fokusere på de underliggende potentielle endofænotyper i et tværdiagnostisk perspektiv. Undersøgelsen vil kunne bidrage til at udvikle en bedre forståelse for præstationsovervågning hos disse børn, som er udfordret på flere områder, for at kunne sætte ind med tidlige interventioner.
Projekttitel: Targeting the Source of Relapse in Mantle Cell Lymphoma
Bevillingsmodtager: Kirsten Grønbæk
Institution: Rigshospitalet
Bevilget beløb: 1.855.800 kr.
Projektbeskrivelse: Indtil for få år siden var Mantelcelle lymfom (MCL) en uhelbredelig sygdom forbundet med meget kort levetid. Imidlertid har den Nordiske Mantelcelle lymfom studiegruppe (NMCLSG) været blandt de første til at udvikle ny effektiv behandling, som har medført væsentlige forbedringer i overlevelsen for MCL patienter. Over en 10-årig periode vil knap 60% dog stadig få tilbagefald af sygdommen, hvilket tyder på, at der findes ""hvilende"" MCL celler som undviger effekten af kemoterapi, et fænomen vi netop har beskrevet og publiceret i Blood (Husby et al 2015). I dette projekt vil vi identificere molekylære ændringer i MCL celler og deres mikromiljø i biopsier fra både diagnose- og tilbagefald, samt i det stamcelleprodukt man anvender ved transplantation i NMCLSGs’ behandlingsstrategi. Ved at sammenligne disse fund håber vi at kunne afgøre, hvilke celler der er ufølsomme over for behandlingen og at klarlægge, hvilke molekylære forandringer, der fører til tilbagefald. I laboratorieundersøgelser i cellelinier og musemodeller vil vi have særligt fokus på de molekylære fejl, der ændrer de ondartede MCL cellers vækst og funktion, så de kan undvige effekten af kemoterapi, idet netop dette kan være nøglen til at designe ny og effektiv behandling. Vores håb er, at behandling som målrettes mod de molekylære forandringer i MCL cellerne eller deres mikromiljø, som driver MCL tilbagefald, vil kunne øge overlevelsen og føre til helbredelse af MCL.
Projekttitel: Mechanisms of Familial Clustering of Longevity
Bevillingsmodtager: Kaare Christensen
Institution: Syddansk Universitet
Bevilget beløb: 2.567.520 kr.
Projektbeskrivelse: I Danmark har man via befolkningsregistre og kirkebøger på systematisk vis kunnet identificere familier, hvor flere søskende er blevet meget gamle. På baggrund af informationer om helbred og sociale forhold fra disse registre samt fra Folketællingen i 1916 vil vi kunne samle oplysninger om social status og helbred over et livsforløb for tre generationer i de i alt 659 familier – næsten 20.000 individer. Hvor amerikanske projekter og EU-projekterne primært har fokus på den genetiske baggrund for det meget lange liv, vil formålet med dette studie være at belyse, hvilken rolle sociale faktorer og livsstilsfaktorer spiller for opnåelse af høj alder, og hvad det betyder for de efterfølgende generationer. Vi vil undersøge dette ved hjælp af studier af sygdomme, der kan opstå over et livsforløb (diabetes, hjerte-karsygdomme og lungesygdomme) samt studier af socioøkonomiske forhold (uddannelse og indkomst) gennem et århundrede. Vores pilotstudier både i Danmark og USA er lovende og viser f.eks., at forekomsten af tobaksrelaterede cancere hos børn af længelevende individer er tydeligt reduceret, hvilket tyder på, at livsstilsfaktorer er en vigtig faktor i den familiære ophobning af ”længelevethed”. Vores hypotese er, at sygelighedsmønstre kan fastslå, hvilke sygdomme der ”mangler” eller er ”forsinkede” i disse familier og hermed give os indsigt i mekanismerne bag den familiære ophobning af ”længelevethed”.
Projekttitel: Register-Wide Association Study (R-WAS) .
Bevillingsmodtager: Lars Vedel Kessing
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.392.128 kr.
Projektbeskrivelse: Gennem de sidste to årtier er udviklingen af nye lægemidler for depression og bipolar lidelse (manio-depressiv sygdom) gået i stå. Lægemiddel “repurposing” betyder at finde nye anvendelsesmuligheder for kendte lægemidler. Vi foreslår en hel ny vej til at opdage nye lægemidler til behandling af depression og bipolar lidelse ved at udnytte de danske sundhedsregistre. Vi vil screene alle kendte lægemidler og identificere lægemidler, som beskytter mod udvikling af depression og bipolar lidelse. Vi vil endvidere undersøge, om en række lægemidler udvalgt på baggrund af deres virkningsmekanisme (smertestillende midler, kolesterolsænkende midler, blodtryksnedsættende midler og gigtmidler) beskytter mod depression og bipolar lidelse.
Projekttitel: Integrated functional genomics of physical and cognitive capacity in later life – a study of monozygotic twins
Bevillingsmodtager: Lene Christiansen
Institution: Syddansk Universitet
Bevilget beløb: 2.544.480 kr.
Projektbeskrivelse: Bevarelse af de fysiske og kognitive evner er af stor betydning for livskvaliteten, når vi ældes. Genetiske faktorer har betydning for forskelle i både fysisk og kognitiv kapacitet, og de senere års fremskridt i genetisk forskning har givet en vis indsigt i grundlaget for den svækkelse, der ses med alderen. Inddragelse af mere funktionelle genomiske studier, såsom regulering og niveau af gen-aktivitet, forventes at styrke vores forståelse af de molekylære mekanismer. I det danske tvillingeregister udgør de enæggede tvillinger en unik ressource for forskning i betydningen af såkaldte epigenetiske og transkriptionelle faktorer, som er udtryk for genernes regulering og aktivitet. Netop fordi enæggede tvillinger parvist er genetisk identiske, kan man studere sammenhængen mellem forskellige genetiske, epigenetiske og transkriptionelle variationer og udvikling af sygdom eller svækkelse af funktionsevner. Målet med dette projekt er at anvende genetiske, epigenetiske og transkriptionelle data fra 800 enæggede tvillinger i alderen 30-82 år. Vi vil kombinere data fra alle tre analyser i en integreret undersøgelse af den samlede information fra de tre data-lag og derved belyse betydningen af disse faktorer for forskelle i enæggede tvillingepar, der er forskellige mht. fysisk og kognitiv formåen. Vi forventer, at studiet kan biddrage med ny indsigt i de mekanismer, der ligger til grund for de individuelle forskelle i, hvordan vi bevarer de fysiske og kognitive funktioner med alderen.
Projekttitel: Chemopreventive therapies and contralateral breast cancer
Bevillingsmodtager: Lene Mellemkjær
Institution: Kræftens Bekæmpelse
Bevilget beløb: 1.791.823 kr.
Projektbeskrivelse: Brystkræft er den hyppigste kræftform blandt kvinder, og der er behov for strategier til at forebygge sygdommen. En række lægemidler, som anvendes til behandling af andre tilstande end kræft, kan muligvis også være effektive mod kræftudvikling. Det drejer sig bl.a. om aspirin og midler mod forhøjet blodtryk og allergi. Blandt kvinder med en tidligere brystkræftdiagnose vil vi vil undersøge, om disse lægemidler virker beskyttende overfor udvikling af en ny brystkræft i det modsatte bryst. Dette gøres ved at kombinere data fra forskellige danske registre. Forhåbentlig kan projektet føre til, at man finder frem til lægemidler, der dels nedsætter risikoen for udvikling af ny kræftsygdom blandt kvinder, som tidligere har haft brystkræft, dels nedsætter risikoen for udvikling af brystkræft blandt kvinder uden tidligere brystkræft.
Projekttitel: Studies of the BIR repair pathway to unravel its role in tumorigenesis
Bevillingsmodtager: Lotte Bjergbæk
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.465.814 kr.
Projektbeskrivelse: Den hyppigst forekommende skade i vores arvemasse (DNA) er brud på den ene af strengene i DNA-dobbelthelixen (et enkeltstrengs brud). Et enkeltstrengs brud i DNA’et er ikke den store udfordring for cellen, men udfordringen kommer, når enkeltstrengsbruddet omdannes til et dobbeltstrengsbrud (DSB), dvs. hvor der er brud på begge strenge af DNA-helixen. Dette vil opstå, når cellen skal kopiere sit DNA (lave en identisk kopi af sit arvemateriale). Bruddet kræver en helt speciel reparationsmekanisme, som involverer mange cellulære faktorer. Hvis et DSB ikke repareres korrekt, vil dette kunne bidrage væsentlig til udvikling af kræft. Indtil i dag har man kun studeret reparationsmekanismen under mere eller mindre kunstige forhold. Disse studier har overraskende konkluderet, at reparationsmekanismen er meget upræcis og bidrager med mange mutationer. Dette er paradoksalt, da det ikke er ønskværdigt at reparere en hyppigt forekommende skade med en mekanisme, som inkorporerer mange mutationer. Det er derfor vigtigt at undersøge reparationsmekanismen under naturlige forhold i cellen for at belyse, om den virkelig bidrager til mutationer og dermed øger risikoen for udvikling af kræft, eller om der eksisterer kontrolmekanismer under processen, som undertrykker mutationsforekomst. Vi vil anvende et unikt cellulært system udviklet i vores lab, der muliggør studier af reparationmekanismen under naturlige forhold i cellen, til at undersøge om der eksisterer sådanne kontrolmekanismer.
Projekttitel: GENERATION OF ANTI4-1BB x ANTI-PD-L1 BISPECIFIC IMMUNOSTIMULATORY TRIMERBODIES FOR CANCER THERAPY
Bevillingsmodtager: Luis Alvarez-Vallina
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.542.219 kr.
Projektbeskrivelse: Immunsystemet er udstyret med evnen til at ødelægge væv, som det forekommer i afstødning af transplanterede organer. Maligne væv er ikke undtagelser, og der er rigelig eksperimentel erfaring, der viser, at de kan skelnes fra rask væv og ødelagt. Dette emne er rødglødende, og er på forhånd blevet valgt som nummer ét af det videnskabelige tidsskrift Science. At ødelægge eller ikke at ødelægge er en farlig beslutning og er derfor under stram regulering af molekylære interaktioner mellem receptorerne på celler i immunsystemet, der opfører sig som "bremser" og "gas pedaler" af immunresponset mod cancer antigener. Vi har lært, at funktionen af disse receptorer kan kontrolleres med monoklonale antistoffer, der fungerer som værktøjer til at frigive bremserne eller til at accelerere. Der er en række eksempler på denne form for behandling, der er ved at blive testet på patienter med meget lovende resultater. I dette projekt foreslår vi at lave nye lægemidler med en ny bioteknologisk fremgangsmåde for at optimere deres gavnlige virkninger og sammenkoble den molekylære aktivering af en grundlæggende accelerator, samt frigivelsen af den velsagtens vigtigste bremse. Man kan sige, at disse lægemidler kan sammenlignes med en schweizerkniv, der med mere end et værktøj kan stimulere immunforsvaret. Formålet med dette projekt er at fremstille nye midler, afprøve deres fordele i kræft dyremodeller og definere den optimale prototype til fremtidig brug i mennesker.
Projekttitel: Role of endogenous intronic antisense long non-coding RNA for graft function in patients after kidney transplantation
Bevillingsmodtager: Martin Ernst Tepel
Institution: Syddansk Universitet
Bevilget beløb: 2.504.560 kr.
Projektbeskrivelse: It is mandatory to improve the outcome of patients after kidney transplantation because of both global economic as well as individual patients’ reasons. We hypothesize that a novel diagnostic approach using an individualized molecular target will help to ameliorate the function and long-term outcome of transplanted kidneys. The aim is to improve the 5-year survival of transplanted kidneys in Denmark from 84 to 95 percent. The main objective of our project is to investigate whether the amount of an exclusive transcript, called long-non-coding RNA MGAT3-AS1, obtained in mononuclear cells from the transplant recipient forecasts the immediate transplant function on the first postoperative day as well as long-term function after 1 year. A total of 4.250 transcripts from 170 patients with incident kidney transplantation will be measured using high throughput techniques. To detect the accuracy of MGAT3-AS1 for the outcome of kidney transplantation, receiver operating characteristic curve analysis and multivariable model analyses will be used. This novel clinical approach is based on our preliminary findings and profound knowledge with studies in kidney transplant patients. We expect the implementation of this novel diagnostic approach using an individualized molecular target in clinical practice for each patient.
Projekttitel: Treatment-resistant depression- Risk factors and consequences
Bevillingsmodtager: Merete Osler
Institution: Glostrup Hospital
Bevilget beløb: 1.827.963 kr.
Projektbeskrivelse: Det anslås, at mindst 15% af alle danskere i løbet af livet vil udvikle depression, og de årlige omkostninger til depression skønnes at være over 10 milliarder kr. En stor del af denne udgift kan sandsynligvis tilskrives behandlingsresistent depression, der synes at være et hyppigt problem i klinisk praksis. Det anslås således, at en tredjedel af patienter, som behandles for svær depression ikke har tilfredsstillende effekt af adækvat antidepressiv behandling, og disse patienter har formentlig en dårligere prognose. Den nyeste videnskabelige litteratur om emnet har imidlertid konkluderet, at den hidtidige forskning i behandlingsresistent depression har været usystematisk og med svag kvalitet. Så det er anbefalet at iværksætte store, prospektive undersøgelser, der baseret på ensartede definitioner af behandlingsresistens med henblik på at øge viden om årsagerne til og forløbet af denne invaliderende tilstand. De danske registre giver enestående muligheder for denne type forskning. Nærværende registerbaserede forskningsprojekt vil omfatte samtlige ca. 180.000 patienter, som for første gang har haft kontakt med det danske hospitalsvæsenet pga. en depression i perioden 1995-2012. For denne gruppe patienter kan vi ud fra recept- og behandlingsregistre belyse omfanget af behandlingsresistens samt om det rammer særlige grupper af patienter og om det påvirker deres prognose.
Projekttitel: Antiviral Therapy Targeting Adhesion Receptors (ATTAC)
Bevillingsmodtager: Mette Marie Rosenkilde
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 1.987.200 kr.
Projektbeskrivelse: Virus udtrykker forskellige proteiner, hvoraf nogle gør dem i stand til at snyde kroppens immunsystem, imens andre giver dem en fordel mht. at etablere infektioner i diverse organer. Vi har identificeret en interaktion mellem et fåresygevirus protein ”SH” og en human receptor ”GPR125”. GPR125 spiller en rolle i etablering af epitelcellelag; epitelvæv danner barrierer imellem kroppens indre og ydre og omkring organer. SH proteinet er udtrykt på overfladen af virus og virusinficerede immunceller. Vores hypotese er, at GPR125 er vigtig for epitelintegritet, og at virus bruger SH proteinet til at skaffe sig adgang til organer via en interaktion med GPR125. Vi vil teste hypotesen ved at undersøge A) rollen af GPR125 for dannelsen af tætte epitellag og B) vigtigheden af GPR125 for virus-patologi via interaktion med virus udtrykt SH protein. GPR125 er ekstremt højt udtrykt i det epitellag, der regulerer trafik af stoffer og immunceller imellem blod og hjernevæske, samt i bugspytkirtel og testikel; altså netop de væv hvor fåresygevirus kan give seriøse problemer som hjernehinde- og bugspytkirtelbetændelse samt sterilitet. Holder vores hypotese, har vi identificeret et nyt mål for lægemiddel intervention med fåresygevirus infektion af organer. Et sådan lægemiddel vil fjerne truslen fra de stigende udbrud af resistens, som også ses i vaccinerede individer og bane vejen for etableringen af en ny lægemiddelgruppe, da også andre vira udtrykker lignende overfladeproteiner.
Projekttitel: Long term prognosis in patients with infections of the central nervous system
Bevillingsmodtager: Niels Obel
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 1.707.835 kr.
Projektbeskrivelse: Patienter, som diagnosticeres med en infektion i centralnervesystemet (f.eks. meningitis) har en høj dødelighed, og mange får eftervirkninger af sygdommene, som kan mærke dem for resten af livet. Vi har tidligere brugt danske registre til at beskrive, hvordan det går personer over en årrække på op til 20 år, efter de har overlevet meningitis. Der findes dog en del infektioner i centralnervesystemet, som ikke er omfattet af almindelig meningitis. Det gælder f.eks. virussygdomme, flåtsygdom (borreliose) og syfilis. Langtidsprognosen er for disse sygdomme stort set ukendt. Det er projektets formål i et landsdækkende studie at indsamle data fra de danske mikrobiologiske afdelinger og herudfra identificere patienter med ovenstående sygdomme. Herefter er det hensigten ved hjælp af udtræk fra danske nationale registre at belyse, hvordan langtidsprognosen for disse personer er sammenlignet med baggrundsbefolkningen og patienternes søskende. Specielt vil der blive set på risikoen for død, udvikling af tilstødende sygdomme, og hvordan patienterne klarer sig i uddannelsessystemet og på arbejdsmarkedet. Studiernes resultater vil selvfølgelig være af interesse for den enkelte patient, som efter en alvorlig sygdom skal planlægge sit liv, men kan også hjælpe sundhedsvæsenet til at planlægge rehabiliteringsforløb for patienterne. Specielt vil det være af betydning at identificere de patientgrupper, som sundhedsvæsenet efterfølgende skal have fokus på.
Projekttitel: THROMBOINFLAMMATION AND ITS CLINICAL SIGNIFICANCE
Bevillingsmodtager: Peter Garred
Institution: Rigshospitalet
Bevilget beløb: 1.855.800 kr.
Projektbeskrivelse: Blodets evne til at koagulere (størkne) er altafgørende for at forhindre ukontrolleret blødning. Tilsvarende fungerer komplement-systemet som en essentiel del af immunforsvaret i blodbanen og lokalt i vævet og fjerner mikroorganismer og døde celler. Både komplement-og koagulationssystemet er komplicerede enzymsystemer, der involverer et stort antal proteiner, som reagerer med hinanden i kaskadereaktioner. Ny forskning peger imidlertid på, at forhøjet aktivitet af disse systemer også medfører vævsskade og er involveret i en lang række akutte og kroniske sygdomme. Ligeledes tyder nye data på, at elementer fra disse to systemer kan påvirke hinanden således, at både aktivering og regulering kan foregå på tværs af systemerne. Vi har for nyligt opdaget et nyt protein i blodbanen (kaldet MAP-1), der hæmmer komplement aktivering, og som også viser sig at nedsætte blodpropsdannelse i årerne. Det viser sig ligeledes, at komplement har en vigtig rolle i en lang række sygdomme, hvor også koagulationssystemet er involveret (hjerteinfarkt, slagtilfælde mv), og vi vil derfor undersøge, under hvilke betingelser MAP-1 spilleren rolle for dannelse af blodpropper i en række forskellige sygdomsmodeller. Vi ønsker at belyse de bagvedliggende molekylære mekanismer, hvilket kan have fundamental klinisk betydning, hvor interaktioner mellem komplement og koagulationssystemet bidrager til udviklingen af livstruende komplikationer. En sådan viden kan meget vel bane vejen for nye behandlingsstrategier.
Projekttitel: Mechanisms of carbon nanotube-induced mesothelioma
Bevillingsmodtager: Peter Møller
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.465.814 kr.
Projektbeskrivelse: Kulstof-nanorør er nanomaterialer, der har meget stor trækstyrke, men samtidig er de lette. Der er dog en bemærkelsesværdig lighed i den fiber-lignende struktur mellem kulstof-nanorør og asbest, som forårsager lungehindekræft. Det Internationale Agentur for Kræftforskning (IARC) under WHO har for nylig vurderet, at udsættelse for kulstof-nanorør muligvis er kræftfremkaldende for mennesker. Denne vurdering er baseret på tilstrækkelig viden for kræftfremkaldende effekt hos dyr ved lungemæssig udsættelse, men utilstrækkelig viden om virkningsmekanismen er relevant hos mennesker. Det betyder, at vi ved, at kulstof-nanorør er kræftfremkaldende, men vi ved ikke, hvorfor de er det. Derudover ved vi ikke, om alle type af kulstof-nanorør kan forårsage lungehindekræft. For at kulstof-nanorør kan forårsage lungehindekræft skal de bevæge sig fra lungerne til lungehinden, forårsage betændelse og danne reaktive iltforbindelser, som kan beskadige arvematerialet i lungehindecellerne. Disse trin i kræftprocessen er endnu ikke undersøgt for kulstof-nanorør. I dette studie udsættes gnavere for kulstof-nanorør i lungerne, eller lungehindeceller i reagensglasforsøg, og vi undersøger, om de bevæger sig til lungehinden og forårsager betændelse, produktion af reaktive ilt forbindelser, beskadigelse af arvematerialer og påvirker cellernes evne til at reparere disse skader.
Projekttitel: Perceptual distortion – a new approach to better understand chronic facial pain
Bevillingsmodtager: Peter Svensson
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 1.238.988 kr.
Projektbeskrivelse: Ansigtssmerter vil for de fleste menneskers vedkommende være forbigående, idet akutte smerter kan behandles effektivt. Desværre oplever op til 10-15% af befolkningen længerevarende smerter i ansigtet, der volder problemer med tygning og tale, og som indvirker på humør og livskvalitet. Disse smerter er selvsagt vanskelige at behandle med de eksisterende former for medicin og behandlinger. Vores forskningsgruppe har dokumenteret, at smerter og ændret følesans i ansigtet er forbundet med oplevelse af, at det påvirkede område føles forstørret, selvom der ikke fysisk kan iagttages en hævelse eller ændring af området. Dette fænomen kaldes ”perceptual distortion”. Vores hypotese er, at perceptuelle distortion repræsenterer et misforhold mellem den forventede opfattelse af kroppen / ansigtet og den faktiske opfattelse pga. ændret sansefunktion (nedsat eller i form af smerter). I dette projekt ønsker vi at teste hypotesen om, at specifikke dele af hjernen er specielt betydende for den perceptuelle distortion. Dette kan gøres ved at anvende repetitiv transkranial magnet stimulation (rTMS), hvor nervecellerne midlertidigt hæmmes og derved skaber en ”virtuel læsion” af det stimulerede hjerneområde. Projektet er bygget op som en række adfærdsstudier på raske forsøgspersoner, hvor der efterfølgende testes betydningen af de specifikke hjerneområder for den perceptuelle distortion. Projektet vil bidrage til at udvikle nye ”neurokognitive” metoder til at behandle kroniske ansigtssmerter.
Projekttitel: Epigenetic signature of early-life exposure to the Great Chinese Famine 1959-1961
Bevillingsmodtager: Qihua Tan
Institution: Syddansk Universitet
Bevilget beløb: 2.557.440 kr.
Projektbeskrivelse: This project performs a genome-wide DNA methylation analysis to look for epigenetic signature of early life exposure to the Great Chinese Famine. The long-lasting famine and the last-minute retrievable information for peri-conceptional period from still alive parents of the participants will allow us to conduct a Unique epigenetic association study to provide molecular evidence to the hypothesis of developmental origin of Health and diseases.
Projekttitel: Prostaglandin E2 receptors as therapeutic targets in chronic kidney diseases
Bevillingsmodtager: Rikke Nørregaard Nielsen
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 1.990.017 kr.
Projektbeskrivelse: Kroniske nyresygdomme påvirker omkring 10% af befolkningen og er en væsentlig dødsårsag verden over. Et led i kroniske nyresygdomme er, at det normale nyrevæv erstattes med arvæv kaldet fibrose. Dette medfører, at nyrens mange funktioner nedsættes, og at patienterne ultimativt må behandles med dialyse og nyretransplantation. De cellulære mekanismer bag fibrose er ikke veldefinerede, og man har kun begrænset viden om, hvorledes tilstanden kan behandles. Vi har udviklet en række modeller, som medfører udvikling af fibrose. Der ses her en øget produktion af signalstoffet prostaglandin E2 (PGE2), som spiller en vigtig rolle for regulering af nyrens mange funktioner. PGE2 binder til forskellige signalmodtagere (receptorer) på cellens overflade, og vi vil i dette projekt undersøge, om PGE2 receptorer er involveret i udviklingen af fibrose. Hypotesen er, at stimulering eller blokering af specifikke PGE2 receptorer mindsker, at normalt nyrevæv erstattes med arvæv. Som modeller anvendes cellekulturer, som udsættes for stresspåvirkninger, veletablerede dyremodeller, hvor der induceres fibrose i nyrevævet samt studier på humant nyrevæv fra patienter med kroniske nyresygdomme. Forståelsen af de patofysiologiske mekanismer for udvikling af nyrefibrose kan bidrage til at identificere nye mekanismer, som kan få betydning for behandling af patienter med kroniske nyresygdomme.
Projekttitel: Mapping and prediction of HLA-DR specificities; a key to efficient and safe vaccination and immunotherapy
Bevillingsmodtager: Søren Buus
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.591.842 kr.
Projektbeskrivelse: For at kunne bekæmpe trusler som f.eks. mikroorganismer og kræft skal immunsystemet (IS) kunne skelne mellem disse trusler og kroppen selv; i modsat fald risikerer IS at slå os selv ihjel. Bag evnen til at skelne mellem selv og fremmed ligger de såkaldte HLA klasse II (HLA-II) molekyler, som tager stikprøver af alle proteiner i kroppen og viser dem til IS’s celler. Hvis man havde kendskab til, hvilke prøver HLA-II molekylerne udtager, så ville man kunne rette IS mod sygdomsvoldende trusler og samtidig undgå at skade kroppen selv, men desværre har vi begrænset kendskab til, hvilke prøver HLA-II udtager. Det skyldes bl.a., at teknikkerne til at fremstille og undersøge HLA-II molekyler ikke er gode nok. For at løse disse problemer vil vi i dette projekt kombinere en række nye metoder, som vi har udviklet. Vi vil producere rene og aktive HLA-II-molekyler og undersøge, hvad de binder. Ved hjælp af millioner af forskellige eksempler på stikprøver og ved anvendelse af kunstig intelligens vil vi i en hidtil ukendt detaljegrad kortlægge, hvad HLA-II vælger at fremvise til IS’s celler. Denne information vil afklare den grundlæggende rolle, som HLA-II molekylerne spiller for IS’s evne til at skelne mellem eget og fremmed i den enkelte patient. Vi vil gøre resultaterne tilgængelige på internettet, så alle forskere og læger vil kunne bruge dem. Man vil på sigt kunne designe immunologiske behandlinger af patienter med livstruende infektions- og kræftsygdomme, som er effektive, sikre og billige.
Projekttitel: In vivo characterization of mice lacking a novel immune sensor for foreign DNA
Bevillingsmodtager: Søren Riis Paludan
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Infektioner er en af de hyppigste årsager til sygdom, og viden om de immunologiske mekanismer, der ligger til grund for bekæmpelse af infektioner kan føre til bedre behandlingsmuligheder og kan også udnyttes i vaccineudvikling. Det innate immunsystem udgør kroppens tidligste forsvar mod infektioner, og det er inden for de seneste år påvist, at DNA fra mikroorganismer er immunstimulerende. Denne immun-stimulering sker gennem en række DNA-bindende receptorer, men der er meget lidt viden om, hvorledes de forskellige DNA receptorer bidrager til elimination af infektioner i levende organismer. For at undersøge dette har vi genereret en musestamme, der mangler genet for DNA receptoren p204/IFI16. Musene vil blive undersøgt for evnen til at bekæmpe infektioner. Præliminære undersøgelser har vist en essentiel rolle for p204 i en af de testede modeller. Dette vil blive ledsaget af undersøgelser af de mekanismer, gennem hvilke p204 medierer beskyttelse mod infektion. Værtslaboratoriet har den nødvendige ekspertise og know-how til at gennemføre projektet og en række unikke reagenser (ink.l et panel af relevante gen-modificerede musestammer) er tilvejebragt og klar til projektet. Studiet foregår i samarbejde med et laboratorium i USA, og der vil blive brugt ressourcer på at overføre og stabilisere viden mellem laboratorierne. Projektet vil føre til fundamental ny viden om hvorledes immunsystemet aktiverer beskyttende immunologiske aktiviteter mod mikroorganismer med DNA genomer.
Projekttitel: Delivery of vaccine antigens on virus like particles
Bevillingsmodtager: Thor Grundtvig Theander
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Vacciner skal helst inducere langvarig beskyttelse, og dette er tilfældet for nogle af de mest effektive virus baserede vacciner. Ved udvikling af vacciner mod bakterier og parasitter har det vist sig vanskeligere inducerede et blivende immunrespons. Det har vist sig, at man ved at kombinere viruspartikler med proteiner fra andre mikroorganismer kan imødegå dette problem. Hidtil har det dog været teknisk vanskeligt at koble proteiner til virus partikler. Vi har udviklet et system, der sikkert og effektivt kan koble proteiner til virus partikler og har vist, at vi med dette system kan inducere et kraftigt immunrespons. Systemet kan også bruges til at inducere et immunrespons mod proteiner, der forekommer i de dyr, der vaccineres. Derved brydes immuntolerancen, og dette kan måske finde terapeutisk anvendelse ved en række ikke infektiøse sygdomme. Gennem nærværende projekt vil vi vaccinere rotter og kaniner og undersøge immunsvaret i blodet hos de vaccinerede dyr. Vi vil undersøge, om man ved brug af vores vaccine partikler inducerer kraftige og varige antistoffer mod forskellige malaria-proteiner. Derefter vil vi i modelsystemer teste antistoffernes evne til at bekæmpe malariaparasitterne. Disse forsøg vil have dels betydning for udvikling af malaria-vaccine, men også tjene som model for, hvordan vacciner mod andre mikroorganismer kan udvikles. Vi vil også undersøge om antistoffer, rejst med vores system og rettet mod egne proteiner, kan have en gavnlig effekt på allergi og karsygdom.
Projekttitel: Antibiotics and childhood obesity
Bevillingsmodtager: Tine Jess
Institution: Statens Serum Institut
Bevilget beløb: 2.587.612 kr.
Projektbeskrivelse: Den stigende forekomst af fedme udgør et stort sundhedsmæssigt problem på verdensplan. Man er stadig på relativ bar bund, når det kommer til forebyggelse af fedmen. Vi har tidligere vist, at behandling af spædbørn med antibiotika øger børnenes risiko for fedme senere i barndommen. Studier på mus har vist, at antibiotika forårsager fedme ved at ændre tarmfloraen, som igen ændrer musens energioptag. Hos mennesker ved vi endnu ikke 1) hvilke specifikke typer antibiotika, der kan føre til fedmeudvikling, 2) om det faktisk kan være gavnligt at modtage antibiotika, hvis man er født af en overvægtig moder (som man har overtaget en fedme-forårsagende tarmflora fra), og 3) om specifikke antibiotika i spædbarnsalderen fører til ændringer i tarmfloraen, som er vedvarende og målbare senere i livet. Dette ønsker vi at undersøge gennem tre studier på såkaldte mor-barn kohorter fra Danmark, England og Finland, hvor man ser på store antal nyfødte (>100,000), deres tidlige antibiotikaforbrug og senere fedmeudvikling (11+ år). På en udvalgt undergruppe vil vi dernæst via laboratorieforskning undersøge, hvordan tidligt antibiotikaforbrug (såvel som det at være født af en normal eller en overvægtig mor), påvirker ens tarmflora når man er 11+ år gammel. Derved håber vi at blive klogere på antibiotikas rolle i fedmeudviklingen, så vi kan bidrage til forebyggelsen af denne tilstand.
Projekttitel: Homozygous loss-of-function genetic variants and cardio-metabolic traits in Greenlandic Inuit
Bevillingsmodtager: Torben Hansen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.590.560 kr.
Projektbeskrivelse: Nylige studier i befolkninger, der nedstammer fra få forfædre og som i længere perioder har levet isoleret, har vist en øget forekomst af ændringer i arvematerialet, der medfører, at proteiner ikke udtrykkes. Et manglende udtryk af specifikke proteiner er i visse tilfælde vist at kunne medføre en forbedret metabolisme og en beskyttelse med udvikling af eksempelvis diabetes eller hjerte- karsygdom. Vi har identificeret 36 genvarianter, der findes i en høj forekomst i grønlandske personer, og som medfører manglende proteinudtryk. Disse varianter findes slet ikke eller kun i meget lav frekvens hos ikke-grønlændere. Vi vil i dette projekt undersøge, hvad mangel på proteinudtryk af de 36 gener betyder for stofskiftet hos 80 udvalgte grønlændere, der vil blive inviteret til en detaljeret undersøgelse af stofskiftet. Denne viden vil øge vores forståelse omkring årsagerne til metaboliske sygdomme. Ydermere vil der kunne foretages sygdomsforebyggende tiltag overfor personer, der har en høj-risiko profil i arvematerialet.
Projekttitel: Controlling R-loops to prevent genomic damage
Bevillingsmodtager: Torben Heick Jensen
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.591.525 kr.
Projektbeskrivelse: R–loops er DNA/RNA hybrider, der dannes hele tiden og på mange forskellige steder i vore genomer. Selvom R-loops er gavnlige under normale fysiologiske betingelser, kan de i forbindelse med svære neurologiske lidelser og cancer være fatale og føre til DNA skader og genomisk ustabilitet. En forståelse for de mekanismer, der gør vore celler i stand til at balancere en gavnlig mængde af R-loops vil således være kritisk for at kunne vurdere, hvornår en situation bliver patologisk, og hvorledes eventuel sygdom kan behandles. Nylige data har vist, at det RNA-nedbrydende protein kompleks, RNA exosomet, er en central spiller i cellens kontrol af R-loops. Måden, hvorpå exosomet udøver sin effek,t er dog ikke klarlagt. I dette projekt vil vi udnytte vores biologiske forståelse for human RNA exosome biologi til at kortlægge de molekylære mekanismer, der underligger exosomets kontrol af R-loops.
Projekttitel: Novel primary immunodeficiencies associated with susceptibility to herpesvirus infections in the CNS
Bevillingsmodtager: Trine Hyrup Mogensen
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.487.616 kr.
Projektbeskrivelse: Virusinfektioner i centralnervesystemet (CNS) er forbundet med høj dødelighed og langtidsfølger, og behandlingsmulighederne er begrænsede. Herpes simplex virus (HSV) er den hyppigste årsag til hjernebetændelse i den vestlige verden. Ligeledes er Varicella-zoster virus (VZV) en vigtig årsag til hjernebetændelse. Fælles for disse infektioner er, at kun en meget lille procentdel af inficerede individer udvikler symptomer på infektion i CNS. Ny immunologisk viden på dette område tyder på, at genetiske defekter i antivirale forsvarsmekanismer er en vigtige faktor, som afgør, hvorvidt virus spredes til CNS og forårsager sygdom. I dette projekt vil vi udføre genomsekventering (whole exome sequencing) på patienter med tidligere CNS infektion med HSV-1 eller VZV. Herved forventer vi at identificere genvarianter, som er forbundet med øget modtagelighed overfor virale CNS infektioner. Parallelt hermed vil celler fra patienterne såvel som cellulært udtryk af de muterede defekte molekyler blive karakteriseret med hensyn til immunologisk funktion. Studiet vil således ved en ny teknologisk og konceptuel tilgang kunne bibringe banebrydende ny viden om genetiske og immunologiske faktorer af betydning for udviklingen af virale CNS infektioner hos mennesket. Forståelse af disse sygdomsmekanismer er af betydning for at kunne forbedre forebyggelse og behandling af alvorlige virale CNS infektioner.
Projekttitel: Uncovering Genetic Determinants of Metabolically Healthy Obesity
Bevillingsmodtager: Tuomas Oskari Kilpeläinen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.591.444 kr.
Projektbeskrivelse: Hos de fleste fører fedme til forhøjet blodsukker, kolesterol og blodtryk, og øget risiko for udvikling af sukkersyge og hjertekarsygdom. Imidlertid findes en gruppe af fede, ofte kaldet ’metabolisk sunde fede’, som ikke udvikler disse følgesygdomme. Genetik spiller en vigtig rolle for forskellen i metabolisk sundhed hos overvægtige og fede. Vi har for nyligt identificeret en genetisk variant i IRS1-genet, som associerede med forhøjet fedtprocent, men også med bedrede blodsukker- og kolesterolniveauer og nedsat risiko for sukkersyge og hjertekarsygdom. I en follow-up analyse så vi tegn på, at denne genvariants ’sund fedme’-effekt kunne skyldes den gavnende effekt på kroppens fedtfordeling; genvarianten medførte fedtlagring på hofter i stedet for omkring taljen. I det igangværende projekt vil vi forsøge at finde flere genvarianter, som er knyttet til ’metabolisk sund fedme’ ved at analysere data fra > 500.000 britiske individer. Vi vil undersøge genvarianternes langtidseffekter på sygdomsrisikoen hos > 20.000 danskere, hvis helbred har været fulgt gennem en årrække. For at finde ud af, hvordan disse genvarianter udøver deres ’sund fedme’-effekt, vil vi undersøge deres indflydelse i fedtvæv, lever og andre relevante væv. Disse studier vil medvirke til at svare på spørgsmålet om, hvorfor nogle fede er mere beskyttede mod diabetes og hjertekarsygdom end andre, hvilket kan hjælpe os til at finde nye metoder til at forebygge og behandle disse alvorlige sygdomme.
Projekttitel: Folding of long telomeric DNA studied by single molecule fluorescence
Bevillingsmodtager: Victoria Birkedal
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.591.512 kr.
Projektbeskrivelse: På enden af vore kromosomer sidder nogle DNA-stykker kaldet telomere. De udfører en række livsnødvendige roller i fundamentalle biologiske processer, såsom regulering af cellens vækst og vedligeholdelse af genomets integritet. Telomerer er stærkt strukturerede områder, og DNAet i telomererne kan under fysiologiske betingelser danne unikke strukturer, der er væsentligt forskellig fra den velkendte dobbelt-helix. Nogle af disse DNA strukturer, G-quadruplexer, er i søgelyset som mulige mål for nye typer af kræftmedicin. En stor del af vores mekanistiske forståelse af G-quadruplex strukturer og deres dannelse er dog baseret på statiske billeder af meget små modelmolekyler – ganske langt fra den høje kompleksitet og dynamik, der kendetegner situationen i cellen. Desuden kan der i de store telomerer dannes flere G-quadruplexer, der vil kunne vekselvirke med hinanden. I dette projekt vil vi anvende meget følsomme lys-baserede enkelt-molekyle teknikker til at undersøge foldning af G-quadruplex i store DNA molekyler, der er langt tættere på de fulde telomerer end tidligere. Vi vil endvidere gå fra simple reagensglasforsøg til også at undersøge indflydelsen af cellens komplicerede miljø. Alt dette vil vi gøre med enkelt-molekyle følsomhed, hvilket er essentielt for at forstå molekylernes komplicerede dans. Forståelse af og kontrol over G-quadruplex dannelse kan muligvis være nøglen til nye behandlinger af en række sygdomme heriblandt kræft.
Projekttitel: Neuromagnetic investigations of language deficits in Parkinson’s disease patients with deep brain STN stimulation
Bevillingsmodtager: Yury Shtyrov
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.590.570 kr.
Projektbeskrivelse: Parkinsons sygdom er en neurodegenerativ sygdom i hjernen, som især karakteriseres ved svær bevægehæmning. Men det er også velkendt, at sygdommen påvirker patientens kognitive færdigheder, heriblandt sproget. Med årene kan den svigtende medicinske behandling erstattes af dyb hjernestimulation (DBS). DBS er en veletableret behandling, som i væsentlig grad reducerer de motoriske kardinalsymptomer i form af hvilerysten, langsomme og stive bevægelser, men kan påvirke de sproglige funktioner negativt. DBS-behandlingen giver anledning til ændringer i hjernens elektriske aktivitet, som kan måles med EEG og MEG. En bedre forståelse af DBS-effektmekanismen på hjernens elektriske kredsløb vil kunne optimere behandlingen og reducere de uønskede virkninger, herunder påvirkning af sproget. Med henblik på dette vil vi udvikle et nyt forsøgsparadigme til at vurdere forskellige niveauer af sprogbearbejdning i hjernen, herunder grammatik og forståelse af ordenes betydning. Paradigmet testes først på en gruppe raske kontrolpersoner, dernæst undersøges en gruppe Parkinson-patienter uden DBS-behandling. Og endelig vil vi hos en gruppe Parkinson-patienter med DBS-behandling undersøge virkningen af DBS på de forskellige sproglige funktioner. Projektet vil have stor betydning for forståelsen af de sproglige forstyrrelser ved Parkinsons sygdom, og hvilke projektionssystemer der er involveret heri, samt ikke mindst øge vores indsigt i DBS-mekanismen, en indsigt, som er meget mangelfuld i dag.
Projekttitel: Fractional laser-assisted sustained topical delivery of systemic chemotherapeutics
Bevillingsmodtager: Merete Hædersdal
Institution: Bispebjerg Hospital
Bevilget beløb: 1.597.745 kr. (finansieret af Det Frie Forskningsråds pulje for Det Tværrådslige Udvalg)
Projektbeskrivelse: Basalcellecarcinom (BCC) er den mest udbredte kræftform i mennesker. Imidlertid kan den være vanskelig at behandle med lægemidler på grund af langsom cellevækst og hudens barrierefunktion. For nyligt er den første type kemoterapi til behandling af BCC blevet godkendt. Medicinen, vismodegib, gives systemisk (til hele kroppen) og virker effektivt, men et stort antal patienter stopper behandlingen på grund af bivirkninger. Vi har, i et internationalt samarbejde, udviklet en metode, hvor man benytter laserteknologi til at penetrere hudoverfladen med mikroskopiske kanaler, hvilket har den virkning, at man kan give systemiske lægemidler lokalt i huden og samtidig minimere systemiske bivirkninger. Behandlingen er nem, hurtig og sikker. Udfordringen med teknikken er at fastholde en høj koncentration af lægemiddel i huden over længere tid. Vi ønsker, i et bredt internationalt samarbejde, at udvikle en ny behandlingsstrategi for BCC. I et tredelt initiativ vil vi 1) identificere de bedst egnede materialer til at forlænge frigivelse af lægemiddel i hud 2) studere udbredelse og koncentration i væv af vismodegib indeholdt i disse materialer 3) undersøge tumorrespons på behandling med materiale med forlænget frigivelse af vismodegib kombineret med laserteknik. Dette planlægges at forgå ved at benytte en musestamme med menneskelignende BCC. Perspektivet er at kunne overføre teknologien til behandling af mennesker og uden alvorlige bivirkninger at kunne kurere BCCer og andre typer hudkræft.
Projekttitel: Remote ischemic conditioning and vascular endothelial function- what are the mechanisms?
Bevillingsmodtager: Ylva Hellsten
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.440.800 kr.
Projektbeskrivelse: Hjertekarsygdomme, og især hjerteinfarkt, er den mest hyppige årsag til dødsfald i Europa og er især hyppig blandt individer med sukkersyge. Kliniske tiltag der kan nedbringe antallet dødsfald er derfor af stor værdi. Et stort antal studier og kliniske forsøg har vist, at remote iskæmisk konditionering har en beskyttende effekt på hjertet i forbindelse med akut hjerteinfarkt. Ved remote iskæmisk konditionering bruges en blodtryks manchet til at foretage gentagen kortvarig aflukning af blodtilførslen til en arm. Proceduren reducerer ikke kun skader på hjertet, men er også vist at kunne bibringe en længerevarende beskyttende effekt på blodkar. Selvom iskæmisk konditionering har en velkendt gavnlig effekt mangler der viden om, hvilke kemiske signaler der bibringer denne effekt. Dette projekt har til formål, i studier på raske individer og individer med tidligt stadium af Type 2 diabetes, at belyse effekten af akut remote iskæmisk konditionering, samt undersøge effekten af en 8-ugers periode med daglig iskæmisk konditionering på blodkarrenes funktion med særlig henblik på at identificere de signaleringsveje, der er årsagen til de positive effekter af proceduren. Viden om de underliggende kemiske processer vil kunne bruges til at optimere proceduren og til at udvikle medicin, der kan erstatte eller tilføjes til den iskemiske konditioneringsproceduren for yderligere at forbedre den beskyttende effekt på hjerte og blodkar, og nedbringe antallet af dødsfald grundet kredsløbssygdomme.
Projekttitel: The role of aldosterone in diabetes-related vascular disease
Bevillingsmodtager: Stefan Peter Mortensen
Institution: Syddansk Universitet (University of Southern Denmark)
Bevilget beløb: 1.526.400 kr.
Projektbeskrivelse: I mange kroniske sygdomme ses der en nedsat evne til at regulere blodgennemstrømningen i væv. Nyere forskning tyder på at hormonet aldosteron har en negativ effekt på blodkarenes funktion og der er indikationer på at aldosteron nedsætter sukkeroptagelsen i væv. Formålet med projektet er at undersøge effekten af en aldosteron receptor hæmmer på blodkarrenes funktion og insulinfølsomheden hos personer med type 2 diabetes samt at undersøge de underliggende mekanismer for aldosterons effekt på blodkar. Vi vil sammenligne 20 personer med type 2 diabetes og 20 raske kontrolpersoner før og efter 8 ugers behandling med aldosteron receptor hæmmeren. Blodkarenes funktion og insulinfølsomheden bestemmes med komplicerede invasive målinger og med avanceret ultralyd bestemmes blodgennemstrømningen i vævet. En kombination af disse avancerede målinger og teknikker giver os en unik mulighed for at forstå aldosterons rolle i den forringede karfunktion og nedsatte sukkeroptagelse hos personer med type 2.
Projekttitel: Cell polarity directly controls lineage commitment of multipotent progenitors
Bevillingsmodtager: Tor Henrik Semb
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.591.955 kr.
Projektbeskrivelse: Formålet med dette projekt er at undersøge hvordan humane Neurogenin-3 (NGN3) + endokrine progenitor celler i bugspytkirtlen specialiserer sig til enten insulinproducerende betaceller eller glukagon-producerende alfaceller. Vi har, som de første, for nyligt afdækket hvordan cellepolaritet via ekstracellulære signaler regulerer betacelle specialisering i muse- og humane NGN3+ celler. Disse resultater vil medføre et paradigmeskifte i vores viden om hvordan cellespecialisering styres af ekstracellulære signaler via cellepolaritet. Baseret på dette, er det vores hypotese at upolariserede NGN3+ celler er prædisponeret til at blive til alfaceller, hvorimod en mindskelse af det apikale domæne hos de polariserede NGN3+ celler er nødvendigt for at celler kan specialisere sig til betaceller. For at teste vores hypotese vil vi udvikle humane embryonale stamcelle- (hESC) linjer der løbende kan rapportere både NGN3 udtryk og apikal polaritet. Fra disse cellelinjer vil vi isolere polariserede og upolariserede NGN3+ progenitor celler for derefter at teste deres evne til at forny sig samt at specialisere sig til enten alfa- eller betaceller. Ved hjælp af RNA sekventering og mekanistiske studier vil vi kortlægge hvordan polaritet kontrollerer celledeling samt specialisering af NGN3+ celler. Disse resultater vil kunne bruges til at definere hESC-afledte cellers funktionelle sammensætning og derved bane vejen for fremtidige celleterapier mod diabetes.
Projekttitel: Stanniocalcin-2 - a novel regulator of the pro-atherosclerotic actions of PAPP-A and IGF-I in humans
Bevillingsmodtager: Jan Frystyk
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 1.730.160 kr.
Projektbeskrivelse: Enzymet PAPP-A bidrager til atherosklerose, der udvikles hurtigt i PAPP-A transgene mus og langsomt i PAPP-A knockout mus. Også klinisk synes PAPP-A at være proatherogent: Enzymet udtrykkes i ustabile, men ikke i stabile plaques. PAPP-A cirkulerer i aktive og inaktive former og plasma-niveauet er et dårligt mål for enzymaktiviteten. Det primære substrat for PAPP-A er IGF-bindingsprotein 4 (IGFBP-4), som spaltes i to unikke fragmenter, som vi har anvendt til estimat af den endogene PAPP-A aktivitet. Vores resultater er entydige: Både hos patienter med type 1 diabetes (T1D) og STEMI medfører et forhøjet plasma fragment-niveau >5-fold forhøjet risiko for at dø af kardiovaskulær sygdom. For nylig blev proteinet stanniocalcin-2 (STC-2) for første gang identificeret som inhibitor af PAPP-A aktiviteten. Mus, der overudtrykker stanniocalcin-2 har reduceret PAPP-A aktivitet og er beskyttet mod atherosklerose. Der foreligger ingen kliniske data vedr. STC-2 og atherosklerose. Derfor ønsker vi at sammenholde udvikling af kardiovaskulær sygdom med plasma STC-2, PAPP-A og IGFBP-4 fragment i 1500 patienter med T2D, fulgt over 10 år. Kohorten er velbeskrevet med fænotype, biokemi, morbiditet, mortalitet og medicinforbrug. Herudover vil vi i væv, udtaget ved karkirurgi undersøge, hvorledes STC-2 interagerer, lokaliseres og regulerer PAPP-A aktiviteten i stabile og ustabile plaques. De kombinerede resultater vil kunne afdække, om STC-2 udgør et nyt target for behandling af atherosklerose.
Projekttitel: Interleukin-37 - a link between psoriasis, inflammation and insulin resistance?
Bevillingsmodtager: Lars Iversen
Institution: Region Midtjylland (Aarhus Universitetshospital)
Bevilget beløb: 2.448.000 kr.
Projektbeskrivelse: Psoriasis rammer 2-3% af den danske befolkning. Sygdommen er oftest lokaliseret til huden, men kan involvere leddene. I de senere år er der kommet en erkendelse af, at psoriasis ikke kun er en hud- eller led-sygdom. Studier har vist, at psoriasis patienter har en væsentlig øget risiko for udvikling af en lang række andre følgesygdomme som eksempelvis sukkersyge og hjerte-kar sygdomme. Mekanismerne bag disse sammenhænge er imidlertid ikke kendte. Egne resultater har vist, at IL-37 niveauet er nedrugeleret i huden hos psoriasis patienter. Samtidig har vi vist øget IL-37 niveau i huden, når psoriasis patienter behandles. Fra litteraturen ved man, at IL-37 beskytter mod insulin resistens og dermed udvikling af sukkersyge og samtidig hæmmer udtrykket af en række betændelses fremkaldende stoffer. Det er derfor vores hypotese, at lavt IL-37 har en afgørende betydning for udviklingen af hud forandringer ved psoriasis og samtidig også kan forklare, hvorfor psoriasis patienter har en øget risiko for udvikling af sukkersyge. I det aktuelle studie ønsker vi at karakterise: 1) udtrykket af IL-37 2) om IL-37 påvirker tendensen til udvikling af sukkersyge, 3) om IL-37 har betydning for udviklingen af hud forandringer ved psoriasis og 4) hvordan IL-37 niveauet i blod og hud ændres under behandling. Resultaterne kan for første gang vise de mekanismer, som forårsager en øget risiko for udvikling af sukkersyge hos psoriasis patienter.
Projekttitel: Investigating the active role of gut microbiota in the ageing process
Bevillingsmodtager: Manimozhiyan Arumugam
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 1.543.699 kr.
Projektbeskrivelse: World's population is ageing, as the proportion of the aged individuals (those older than 65 years) is continuously increasing. In Europe, they will make up more than a quarter of the population in 2050. Compared to young adults, aged individuals have a higher risk for several diseases, and higher demand for healthcare. This leads to reduced quality of life for the aged and increased expenditure for healthcare systems. Thus it is important to enable the aged population to stay healthy and active. The human gut microbiota, the trillions of microbes living in our gut, are affected by the ageing process. They are even hypothesized to contribute to ageingassociated health decline. If this is true, they represent a promising target for modulation to achieve healthy ageing. Indeed there is some evidence that they contribute to signatures of healthy ageing. To investigate their active role in the ageing process, we propose to transfer microbiota from older mice to younger mice to verify whether this leads to worsening of metabolic health. We also propose to subsequently transfer microbiota from younger mice to the same recipient mice to verify whether this reverses the worsening of metabolic health. Findings in our study could pave the way for establishing gut microbiota as a therapeutic target to achieve healthy ageing.
Projekttitel: Simultaneous measurement of cerebral blood flow and metabolism using a hybrid PET/MR system
Bevillingsmodtager: Ian Law
Institution: Rigshospitalet
Bevilget beløb: 1.855.800 kr.
Projektbeskrivelse: Den menneskelige hjerne er karakteriseret ved et højt stofskifte (metabolisme) og blodforsyning (perfusion). Skønt der normalt antages en tæt kobling mellem disse, er det blevet stadig mere klart at denne kobling kan variere ved forskellige fysiologiske tilstande og ved sygdomme i hjernen. Imidlertid tyder meget på, at de målemetoder vi har til rådighed for at studere hjernen perfusion og metabolisme er påvirkelige metodeafhængige faktorer, således at de opnåede resultater og de konklusioner man drager vil afhænge af den valgte metode. Formålet med det aktuelle projekt er derfor at øge vores forståelse for måling af hjerne perfusion og metabolisme under forskellige grader af metabolisk kobling. I projektet vil vi udføre samtidige målinger af hjernens perfusion, metabolisme og ilt-ekstraktion med brug af moderne MR teknikker og med etablerede referencemetoder i en hybrid PET/MR skanner. Projektet omfatter studier af den metaboliske kobling i hvile og under såvel øget som nedsat perfusion hos såvel raske forsøgspersoner og hos patienter. Vi mener at gennemførelsen af projektet vil øge vores forståelse af hjernens metaboliske kobling i den raske hjerne og ved hjernesygdomme. Samtidig vil vi råde over et værdifuldt værktøj til fremtidige studie af hjernens metabolisme og perfusion til gavn for neuro-videnskaben og patienter.
Projekttitel: CORTICO-COP (CORTICOsteroid reduction in COPD) trial
Bevillingsmodtager: Jens Ulrik Stæhr Jensen
Institution: Gentofte Hospital
Bevilget beløb: 808.304 kr.
Projektbeskrivelse: Forskningsprojektet har til formål at afdække, om man kan tilrettelægge kortikosteroidbehandlingen ved KOL i forværring på en mere individtilpasset måde og med mindre akkumuleret dosis pr. kur. Patienter med KOL i forværring (F-KOL) opstartes vanligt i 5 dages behandling med prednisolon. En del patienter får gentagne forværringer i sygdommen i løbet af et år og får dermed gentagne behandlinger, selv om prednisolonbehandlingen kun har vist sig at have midlertidige gavnlige effekter, herunder primært på ”bløde effektmål” (forbedret lungefunktion op til det 3. døgn efter behandling, færre recidiv af F-KOL og skadestuebesøg kun den første måned og ca én dags kortere indlæggelsestid). Behandlingen over for denne patientgruppe har ingen indvirkning på effektmål som indlæggelsestid på intensivafdeling og mortalitet. Derimod har det vist sig, at højere akkumuleret dosis prednisolon invaliderer patienter, hvilket kan antages at føre til flere indlæggelser med blandt andet pneumoni, dysreguleret diabetes, osteoporotiske brud, psykiske symptomer mv. Projektet er et randomiseret multicenterstudie. Deltagende patienter vil blive randomiseret til a. standardbehandling; b. reduceret dosis prednisolon eller c. eosinofilstyret behandling. Formålet med studiet er at kortlægge de ovenstående kliniske effekter og de betydelige bivirkninger til kortikosteroidbehandlingen.Endvidere om det er muligt at reducere medicinen, og dermed bivirkningerne, og samtidig opnå den optimale behandlingseffekt.
Projekttitel: Protective role of ion channel blockers in pulmonary circulatory collapse and oedema
Bevillingsmodtager: Ulf Simonsen
Institution: Århus Universitet
Bevilget beløb: 2.574.720 kr.
Projektbeskrivelse: Akut lungeskade og ansamling af vand i lungerne er stadig associeret med høj dødelighed, og der ikke nogen lægemidler som overbevisende bedrer overlevelsen. Vi har fundet, at mus med en nedreguleret ionkanal er beskyttet mod akut lungeskade, kredsløbskollaps og ansamling af vand i lungerne. Vi forstår endnu ikke helt de underliggende virkningsmekanismer, og det vil vi undersøge i dette projekt. Endvidere vil vi undersøge en lang række kemiske stoffer med virkning på denne ionkanal for at se, om vi kan opnå samme effekt. Forsøgene udføres på mus med nedregulering af ionkanalen og på celler i laboratoriet. Perspektivet er, at en vellykket udvikling af lægemiddelkandidater til behandling af akut lungeskade og ansamling af vand i lungerne vil kunne reducere dødeligheden og forbedre livskvaliteten for de overlevende patienter.
Forskningsprojekt 2
Projekttitel: DanHeart: Hydralazine-ISDN and Metformin in Patients With Chronic Heart Failure. A Randomized, Double-blind, Placebo Controlled Multicenter Study.
Bevillingsmodtager: Henrik Wiggers
Institution: Region Midtjylland
Bevilget beløb: 2.574.000 kr.
Projektbeskrivelse: Ca. 100.000 danskere lider af hjertesvigt, og livstidsrisikoen for at få sygdommmen er 20%. I Danmark er 1 års-dødeligheden 13%, og årligt hospitaliseres 11.000. Den nuværende medicinske behandling ved hjertesvigt består af medicin, der blokerer overaktivitet i forskellige skadelige hormonsystemer. I 2004 fandt man overraskende en yderligere 43% reduktion i dødelighed ved at supplere standardbehandlingen med hydralazin og isosorbiddinitrat (ISDN), der udvider blodkarrene og sænker blodtrykket. Man undersøgte kun afro-amerikanere, og behandlingen har derfor ikke vundet bred udbredelse. Diabetes og diabetes-forstadier forekommer hos mere end halvdelen af hjertesvigtspatienter og øger dødeligheden med 50%. Det vides ikke, om behandling med medicin, der øger insulinfølsomheden og dermed mindsker tendensen til sukkersyge, også forhindrer forværring i hjertesvigtslidelsen. Metformin er et velkendt stof i behandlingen af sukkersyge og kan bremse udviklingen af diabetes. Registerstudier tyder på en gavnlig effekt ved hjertesvigt, men dette er aldrig undersøgt ordentligt. Medicinalindustrien har ingen interesse i at finansiere studier med hydralazin eller metformin, da patenterne er udløbet. I DanHeart testes effekten af hydralazin-ISDN og metformin i ét kombineret studie. Formålet er at belyse, om behandlingerne nedsætter dødelighed og indlæggelser på grund af hjertesvigt og andre hjertesygdomme. I metformin-studiet undersøges også, om udvikling af diabetes kan forhindres.
Projekttitel: Neurovascular biology of capillary control.
Bevillingsmodtager: Martin Johannes Lauritzen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 4.047.647 kr.
Projektbeskrivelse: Hjernens høje energikrav bestemmer, hvordan nervecellerne arbejder, og hvordan hjernens udvikles. Det aktuelle projekt undersøger, hvordan de allermindste blodkar i hjernen, kapillærerne, bringer ilt og sukker frem til nervecellerne. Kapillærerne reguleres af små muskelceller, pericytter, som ved at klemme på kapillæret regulerer blodgennemstrømningen lokalt og dermed den lokale tilførsel af næringsstoffer. Det er først for nylig blevet muligt for forskerne at undersøge denne mekanisme: amerikanske forskere har udviklet en mus, hvor pericytterne er røde, når man ser dem i et mikroskop, og danske forskere har allerede brugt disse mus og vist pericytternes betydning for energitilførslen i den normale hjerne. I en hjerne med begrænset ilttilførsel, som ved aldring og akutte hjerneskader, forventer man, at funktionsevnen er nedsat, men det ved man meget lidt om. Det er dette projekts formål at undersøge pericyttens funktion i normale mus, i gamle mus og i mus, der har været udsat for en syg hjernebølge. Projektet undersøger, om nedsat pericyt- og kapillærfunktion kan forklare, at den gamle hjerne er utrolig følsom for selv mindre hjerneskader. Projektet undersøger også, om syge hjernebølger får hjernens pericytter til at trække sig sammen, og om dette medfører reduceret ilt- og sukkerforsyning til nervecellerne. Perspektivet er at finde nye mål for behandling af hjernesygdomme ved udvikling af lægemidler, der retter sig mod kontrollen af hjernens mindste blodkar.
Projekttitel: Molecular Regulation of the Distal Convoluted Tubule
Bevillingsmodtager: Robert Andrew Fenton
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 4.106.337 kr.
Projektbeskrivelse: Cellerne i nyrernes distale snoede tubuli (DCT) spiller en vigtig rolle i flere homeostatiske processer, eksempelvis opretholdelsen af den systemiske koncentration af elektrolytter via regulering af NaCl-reabsorption, kaliumudskillelse og divalent kationtransport. Vigtigheden af DCT kan ses i almindelige DCT-relaterede sygdomme, såsom væskeophobning, for højt/lavt blodtryk eller nyresten. Dette projekt vil undersøge den molekylære regulering af DCT via stimulering med hormoner involveret i patogenesen af for højt blodtryk. Ubesvarede spørgsmål vedrørende funktion og molekylær regulering af en af de centrale iontransportproteiner i DCT, NaCl- cotransporteren NCC, vil også blive studeret. Omfattende analyse af signaleringsmekanismen i DCT ved pato-/fysiologiske tilstande, koblet med udvidet kendskab til reguleringen af NCC, vil føre til nye behandlingsstrategier for DCT-relaterede sygdomme.
Projekttitel: Immune genes that control brain functions; impact for neurodegenerative diseases
Bevillingsmodtager: Shohreh Navikas
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 5.294.640 kr.
Projektbeskrivelse: Brain has been assumed to be an immune-privileged organ. Pioneering work from our lab has established that some of previously known immune genes have central importance for neuronal functions in the brain. Lack of genes, like IFNβ, in neurons leads to defects in waste-protein degradation via autophagy, resulting in accumulation of phosphorylated α-synuclein and Tau in structures called Lewy Bodies similar to Parkinson’s disease (PD) pathology with associated motor-deficits and dementia. We aim to focus on identification of the novel immune genes operative in neurons in the brain, and understanding their signaling events important for 1) neuronal homeostasis and neural circuit, 2) neuronal waste handling via autophagy and regulation of mitochondria biology, and their relevance to Parkinson’s disease genetic and pathophysiology. The proposal holds strong promise to deliver ground-breaking results that potentially leads to a paradigm shift in our understanding of the brain diseases with implication for therapy.
