Bevillinger fra Det Frie Forskningsråd | Sundhed og Sygdom til DFF-Forskningsprojekter 1 og 2, maj 2017

Det Frie Forskningsråd | Sundhed og Sygdom uddeler 62 bevillinger til DFF-Forskningsprojekter for en samlet sum af knap 150 mio. kr. og med en gennemsnitlig bevillingsstørrelse på ca. 2,4 mio. Forskere, der har modtaget en bevilling, fremgår af listen nedenfor.

Derudover er der givet en tværrådslig bevilling fra DFF | Sundhed og Sygdom og DFF | Teknologi og Produktion.

Pressemeddelelse om Det Frie Forskningsråds uddeling til DFF-Forskningsprojekter 2017

For at fremme kvaliteten og udvikle samarbejdet i dansk forskning uddeler Det Frie Forskningsråd DFF-Forskningsprojekter til en eller flere forskere, der ønsker at undersøge vigtige videnskabelige spørgsmål, som udspringer af forskernes egne idéer. Et DFF-Forskningsprojekt er kendetegnet ved en klar og afgrænset problemformulering, hvor forskningsaktiviteterne er af høj international kvalitet. Forskerne har søgt om at få finansieret deres idé ud fra Det Frie Forskningsråds Opslag E2016 og F2017.

Det Frie Forskningsråd | Sundhed og Sygdom har i alt modtaget og behandlet 368 ansøgninger om støtte til DFF-Forskningsprojekt 1 og 2. Det samlede ansøgte beløb til ansøgningsfristen i oktober 2016 var på ca. 887 mio. kr.

Ansøgere vil modtage skriftligt svar hurtigst muligt.

Der tages forbehold for trykfejl og eventuelle nødvendige budgetjusteringer. Enkelte ansøgere er optaget på venteliste og vil modtage direkte besked herom.

DFF-Forskningsprojekt 1

Projekttitel: Consequences of undiagnosed celiac disease
Bevillingsmodtager: Allan Linneberg
Institution: Forskningscenter for Forebyggelse og Sundhed
Bevilget beløb: 349.904 kr.
Projektbeskrivelse: Cøliaki er en immun-betinget sygdom med intolerans over for gluten. Indtagelse af gluten, som findes i hvede, byg og rug, medfører en kronisk betændelsestilstand i tyndtarmen. Ubehandlet cøliaki kan medføre mangel på livsvigtige næringsstoffer, f.eks. jern, kalcium og vitaminer. Vi har tidligere vist, at det er muligt at gennemføre en effektiv screening for cøliaki i en almindelig dansk befolkning efter internationalt anerkendte retningslinjer med bl.a. blodprøver (måling af cøliaki-antistoffer i blodet). Vores resultater viste, at forekomsten af cøliaki er 10 gange hyppigere end den kendte forekomst, hvilket indikerer en markant underdiagnosticering. Vi har utilstrækkelig viden om, hvorvidt disse mange mennesker med ikke-diagnosticeret cøliaki vil kunne få gavn af at få en diagnose og efterfølgende behandling. Projektet vil måle cøliaki-antistoffer i blodprøver fra forskningsbiobank fra 20.000 personer med kobling til nationale registre og 30 års opfølgning. Vi vil dermed belyse, om personer med sandsynlig ikke-diagnosticeret og dermed ubehandlet cøliaki har en lavere eller højere dødelighed eller risiko for udvikling af andre sygdomme som f.eks. kræft. Besvarelsen af disse spørgsmål er afgørende for fremtidige beslutninger om, hvorvidt vi skal screene en bredere befolkning eller udvalgte grupper i høj risiko. Muligheden for at belyse denne problemstilling er unik i Danmark pga. vores adgang til forskningsbiobank og nationale registre.

Projekttitel: Aspects of virus-induced inflammation
Bevillingsmodtager: Allan Randrup Thomsen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.541.600 kr.
Projektbeskrivelse: Udviklingen af et inflammatorisk respons er ofte helt central i bekæmpelsen af infektioner, men kan også forårsage vævskade, bl.a. i forbindelse med autoimmune og autoinflammatoriske sygdomme. Det er derfor af stor betydning, at vi forstår alle elementer i denne proces. Det er i dag velkendt, at en inflammatorisk reaktion oftest udløses gennem aktivering af det innate immunforsvar. Det fører til udløsning af cytokinkaskade, der dels lægger låg replikationen af det indtrængende patogen, dels rekrutterer de celler, der udgør substansen i det inflammatoriske infiltrat, herunder de antigen-specifikke CD8 T celler, der er af afgørende betydning ved virusinfektioner. Mens vi således forstår hovedtrækkene i det inflammatoriske respons, er der mange detaljer, vi stadig mangler indsigt i. Projektet handler derfor om at opnå en dybere indsigt i de processer, der regulerer og afgrænser virus-induceret inflammation, herunder CD8 T-celle rekrutteringen til inficeret og normalt væv. Ved brug af relevante infektionsmodeller i mus, vil vi addresere 3 hovedspørgsmål: A) Hvilken betydning har det lokale antigenstimulerende miljø for de primede CD8 T cellers migrationsmønster? B) Betydningen af vævsstationære memory T celler i CNS. C) Bidrager virus-udløste cytokiner til initiering af inflammation i ikke-inficerede organer? Vi forventer, at den viden vi indsamler, vil bidrage til en bedre forståelse af det inflammatoriske respons, ikke kun ved virus, men også helt generelt.

Projekttitel: Elucidation of the molecular mechanism of the glutamate-like GluD2 receptor: A central receptor for motor control and learning with an unknown signalling mechanism
Bevillingsmodtager: Anders Skov Kristensen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.187.842 kr.
Projektbeskrivelse: Hjernen indeholder milliarder af nerveceller, som danner netværk med hinanden via anslået en million milliarder såkaldte synaptiske forbindelser. I anslået 80 % af disse synapser kommunikerer nervecellerne via såkaldte ionotrope glutamat receptorer via en mekanisme kaldet kemisk neurotransmission. Receptorerne er såkaldte ion kanaler, som har som funktion at omsætte et udefrakommende kemisk signal til en elektrisk strøm fra synapsen ind i nerveceller. Der findes fire klasser af glutamat receptorer: AMPA, NMDA, kainat og delta. De tre første er særdeles velstuderede og deres betydning for menneskehjernens normale funktion såvel som i hjernesygdomme er ganske velforstået. I modsætning hertil er rolle i hjernen og funktionen af den fjerde klasse - delta receptorerne – ganske gådefuld og decideret ukendt. Man ved, at delta receptorer er til stede i stor mængde i lillehjernen (en hjerneregion som bl.a. styrer bevægelse), og at deres tilstedeværelse er kritisk for en række særdeles vigtige funktioner; bl.a. motorisk læring. Projektet ønsker at benytte en nyligt udviklet biofysisk metode kaldet FRET til at identificere delta receptorernes virkningmekanisme. Vi har skabt kunstige delta receptorer (vha. bioteknologiske teknikker), som er fluorescerende (kan udsende lys) i forskellig grad alt efter bevægelser i receptorens struktur. Ved at indføre disse i nerveceller kan vi studere deres molekylære bevægelser under neurotransmission og få ny viden om deres rolle.

Projekttitel: H3K4 methylation regulators in neuronal development and associated disorders
Bevillingsmodtager: Anna Elisabetta Salcini
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.591.280 kr.
Projektbeskrivelse: Defekt udvikling af nervesystemet ligger til grunds for neurologiske udviklingsforstyrrelser, der karakteriseres ved nedsat funktion af bevægeapparatet, indlæringsvanskeligheder og manglende sociale færdigheder. Nye forskningsresultater viser, at enzymer (epigenetiske regulatorer) ansvarlige for at koble methylgrupper på histonproteiner (methylering af histone 3 på lysine 4 - H3K4) ofte er muteret i individer med neuronale udviklingsforstyrrelser. Årsagsmekanismerne bag denne sammenhæng er dog stadig ukendte. Nye studier i vores laboratorium tyder på, at to helt centrale aspekter af nervesystemets udvikling, nemlig akson guidance og nervecelle migration, kontrolleres af H3K4 enzymer. Dette udgør derved muligvis en general mekanisme ved neuronale udviklingsforstyrrelser. For at påvise denne hypotese ønsker vi med det ansøgte projekt at undersøge andre H3K4 enzymer, der ligeledes ses muteret i individer med neuronale udviklingsforstyrrelser. Vi vil undersøge betydningen af disse enzymer i både akson guidance og nervecelle migration og afklare de detaljerede molekylære virkningsmekanismer. Vores studier vil således bidrage med vigtig ny viden om de grundlæggende mekanismer for nervesystemets udvikling, samt årsagen til alvorlige forstyrrelser i denne proces.

Projekttitel: Development of three-dimensional organoid models of pancreas development and disease
Bevillingsmodtager: Anne Botton
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.591.919 kr.
Projektbeskrivelse: Det overordnede mål med projektet er at fremme udviklingen af fremtidige diabetesbehandlinger gennem udvikling af humane og murine bugspytkirtler (pancreas) i et tredimensionelt stamcellekultursystem. Via dette system har vi nyligt designet en model, som efterligner både celletyperne og celleorganiseringen af den murine pancreas, startet fra embryonale pancreas progenitorceller. Vi tilstræber at udvikle lignende modeller startende fra embryoniske stamcellederiverede pancreas progenitorceller for at kunne skabe systemer ud fra stamceller som både er fra mus og mennesker. Vi vil kortlægge lighederne mellem udviklingsprocessen i stamcellesystemet og den naturligt embryologiske udvikling af pancreas i kroppen og endvidere undersøge ligheder og forskelle mellem udviklingen i mus og mennesker. Desuden vil vi gennem systemet forsøge at forstå, hvordan specifikke genmutationer fører til diabetes med skærpet fokus på mutationer, som medfører neonatal diabetes og gener, som prædisponerer til type 1 og 2 diabetes. Disse miniatureorganer, dyrket i petriskåle, kan uden videre opskaleres i antal og kan dermed fungere som hjørnesten i udvikling af nye lægemidler til behandlingen af diabetes mellitus.

Projekttitel: A life-course approach to spinal pain etiology and prevention (LifeSpine): Familial determinants for back and neck pain in childhood
Bevillingsmodtager: Anne-Marie Nybo Andersen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.546.962 kr.
Projektbeskrivelse: Ryg- og nakkesmerter er den største enkeltårsag til funktionsnedsættelse, i Danmark og i verden. Smerterne påvirker folks evne til at arbejde, deltage i det sociale liv og koster det danske samfund over 18 mia. kr. årligt. Nakke- og rygsmerter forekommer allerede i barn- og ungdommen, og de har en tendens til at recidivere senere i livet. I Bedre Sundhed i Generationer’s 11-års undersøgelse har 20% af børnene rapporteret rygsmerter og 8% har haft skolefravær på grund af disse smerter. Ligesom for en række andre sygdomme mistænkes forhold tidligt i livet for at øge sårbarheden for at blive ryg- og nakkesyg senere i livet. Forskning, der undersøger årsagsmønstre til ryg- og nakkesmerter i barndommen, er derfor afgørende for en vellykket forebyggelsesindsats. Dette er forskningsprogrammet LifeSPINEs overordnede mål. Delprojektet Nakke- og rygsmerter hos børn og deres familier anvendes data fra Bedre Sundhed i Generationer til at undersøge sammenhænge mellem forældre muskels-skelet sygelighed, sundhedsadfærd og deres børns nakke-rygsmerter. 45,000 børn har rapporteret om ryg- og nakkesmerter ved 11-års alderen og forældrene har gennem barnets liv bidraget med informationer om barnets sundhed, trivsel og omgivelser. Andre forhold i familien, f.eks. forældrenes sygelighed og arbejdsmarkedstilknytning, vil også blive taget i betragtning. Det er vores håb med projektet at identificere indsatsområder for tidlig forebyggelse af disse hyppige og omkostningstunge lidelser.

Projekttitel: ApoA IV in glucose- and lipid metabolism in humans
Bevillingsmodtager: Bente Elisabeth Kiens
Institution: KU - SCIENCE - NEX
Bevilget beløb: 1.704.416 kr.
Projektbeskrivelse: I et nyligt afsluttet koststudie har vi vist, at Apolipoprotein IV (apoA-IV) stiger signifikant i plasma efter 6 ugers fedtrig kost. Samtidig fandt vi overraskende en øget insulinfølsomhed af leveren. ApoA-IV har været forbundet med en beskyttende effekt for udvikling af hjerte-karsygdomme. Men ved brug af mus, som ikke udtrykker apoA-IV, tyder nylige fund på, at apoA-IV også spiller en rolle i reguleringen af glukosestofskiftet. Formålet med projektet er at opnå viden om apoA-IV’s rolle i lever, muskel – og fedtvæv for derved at forstå, hvordan apoA-IV kan regulere glukosestofskiftet. Vi vil også undersøge, hvorvidt apoA-IV er involveret i fjernelsen af traicylglycerol (TG) i plasma, da der er indikationer herpå i litteraturen. Vi vil derfor undersøge, hvorvidt apoA-IV kan stimulere lipoprotein lipasen, som er beliggende i kapillærvæggen og nøgleenzymet i nedbrydningen af TG. Til belysning af disse problemstillinger vil vi anvende forskellige cellelinjer og herefter muskel, lever og fedtvæv udtaget fra mus. Disse modeller vil blive stimuleret med apoA-IV, og glukose – og fedtsyreoptagelse vil blive målt efterfølgende. Endvidere vil vi studere de cellulære og molekylære mekanismer i glukose- og fedtstofskiftet, som stimuleres af apoA-IV. En påvisning af de molekylære mekanismer, hvorved apoA-IV regulerer glukose og lipidstofskiftet vil have potentielt stor betydning i forebyggelse og behandling af metaboliske sygdomme og udvikling af nye lægemidler.

Projekttitel: Na,K-ATPase in disease – new perspectives
Bevillingsmodtager: Bente Vilsen
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Mutationer i hjernens Na,K-pumpe kan forårsage pludseligt opstået parkinsonisme med ufrivillige kontraktioner (dystoni), såkaldt Rapid-onset Dystonia Parkinsonism (RDP) og forbigående episoder med halvsidig lammelse hos børn, såkaldt Alternating Hemiplegia of Childhood (AHC) samt beslægtede neurologiske sygdomme. I øjeblikket findes der ingen effektive terapeutiske midler. Vi har for nyligt opdaget en sekundær mutation, som kan ophæve virkningen af en neurologisk sygdomsmutation i Na,K-ATPasen. Denne ”rescue” virkning er overraskende og aldrig før beskrevet. Vi vil undersøge muligheden for at udnytte rescue virkningen til terapeutisk intervention i de neurologiske sygdomme. Projektet vil udforske de proteinstrukturelle forhold og den molekylære mekanisme, der ligger til grund for rescue virkningen, og undersøge syntetiske peptider og kemiske forbindelser fra et bibliotek med mange tusinde forbindelser med henblik på at udvikle et lægemiddel med en aktiverende virkning, der efterligner virkningen af rescue mutationen. Et andet delprojekt bygger på ny information om tre nyfødte børn med svær magnesium-mangel og kramper, der skyldes mutationer i Na,K-ATPasen i nyren. Vi vil bestemme disse mutanters transport egenskaber og undersøge, om de kan forbedres ved indsættelse af rescue mutationen. Langtidsperspektivet af projekterne er, at vi i fremtiden vil få mulighed for at gribe ind over for disse alvorlige sygdomme forårsaget af genetiske fejl i Na,K-pumpen.

Projekttitel: CD8+ T-cells in narcolepsy type 1
Bevillingsmodtager: Birgitte Rahbek Kornum
Institution: Rigshospitalet
Bevilget beløb: 1.932.436 kr.
Projektbeskrivelse: Hjernen er fyldt med højt specialiserede neuroner, hvoraf de fleste ikke kan erstattes, hvis de dør. Kroppen er derfor udstyret med mekanismer, der beskytter neuroner mod farer - herunder angreb fra immunforsvaret. På trods af dette udvikler nogle mennesker søvnsygdommen narkolepsi, der skyldes tabet af de neuroner i hjernen, der producerer neuropeptidet hypocretin. Hypocretin regulerer søvn, og når det mangler, udvikler patienterne bla. invaliderende søvnighed. Det vides ikke, hvorfor hypocretin-neuronerne forsvinder, men mange data peger i retning af en autoimmun sygdomsmekanisme. Vi ønsker nu at undersøge, om der i blodet hos narkolepsipatienter findes immunceller, der genkender hypocretin-neuronerne og er i stand til at angribe dem. Overordnet set kaldes denne type celler CD8 positive T-celler. Ved hjælp af en ny metode kan vi screene CD8 positive T-celler fra narkolepsipatienter for, om de genkender et eller flere molekyler fra hypocretin neuroner. Det er første gang, en sådan screening vil blive udført. Da vi for nyligt har opdaget, at der findes sjældne genetiske dysfunktionelle varianter af receptoren P2Y11, der giver bæreren større risiko for at udvikle narkolepsi, ønsker vi samtidig at bestemme, i hvilket omfang P2Y11 findes på forskellige typer af CD8 T-celler. Målet er at forstå, hvorfor man udvikler narkolepsi. Det vil kunne føre til udvikling af nye lægemidler, og vil sandsynligvis også have betydning for forståelsen af andre typer hjernesygdomme.

Projekttitel: Identification of key proteins with leukemia stem cell properties
Bevillingsmodtager: Bo Torben Porse
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.586.600 kr.
Projektbeskrivelse: Leukæmi er en dødelig kræftsygdom, som rammer vores blodceller. Selvom behandlingen ofte er effektiv i begyndelsen, oplever en stor del af patienterne tilbagefald af deres kræftsygdom. Ny forskning har vist, at det i vidt omfang skyldes tilstedeværelsen af såkaldte leukæmiske stamceller (LSC), som er ansvarlige for ekspansionen af leukæmien. LSC er via deres særlige egenskaber resistente overfor gængs kræftmedicin, og når behandling afsluttes, gendanner LSC simpelthen leukæmien. Der er således et akut behov for en bedre molekylær forståelse af LSC med henblik på at identificere mulige LSC-specifikke angrebsmål. De vil med tiden kunne bruges til at udvikle ny og effektiv kræftmedicin, som kan ramme netop de celler, som udgør roden af leukæmien. Vi har optimeret ny teknologi som muliggør en præcis bestemmelse af proteomet, dvs identiteten og mængden af alle de proteiner som en celle udtrykker, på meget små celle populationer. I et pilot projekt har vi bestemt LSC proteomer fra 12 leukæmier, og ved at sammenligne med tilsvarende proteom analyser fra normale blod stamceller, har vi identificeret et antal proteiner som er specifikke for LSC. Det er vores hypotese at disse LSC-specifikke proteiner udgør mulige behandlingsmål, og hovedformålet med dette projekt er således at teste disse proteiner funktionelt. Vi tror således at dette projekt kan tjene som et første trin på vejen mod udvikling af ny og effektiv kræftmedicin.

Projekttitel: The role of Cl- conductance in the cardiovascular system.
Bevillingsmodtager: Christian Aalkjær
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Hjertet og de små blodkar i kroppen bestemmer vores blodtryk, og hvordan blodet fordeles til kroppens forskellige væv. Dette system fungerer ikke korrekt ved tilstande som f.eks. forhøjet blodtryk, blodpropper i hjertet, hjertesvigt og sukkersyge - tilstande som har meget stor betydning i det danske samfund. Hjertet og blodkarrenes funktion er afhængig af, at ioner (salte) kan bevæge sig igennem disse organers cellevægge. Vi ved meget om, hvordan ioner med positive ladninger (f.eks. natrium og kalium ioner) kommer igennem cellevæggene. Den viden udnytter vi, når vi behandler patienter med de ovennævnte sygdomme. Overraskende ved vi meget lidt om, hvilken betydning ioner med negative ladninger (f.eks. klor ioner) har for hjertets og blodkarrenes funktion. I dette studie ønsker vi at undersøge, hvordan klor-ioner er af betydning for hjertets og blodkarrenes funktion. Vi har tidligere vist, at to proteiner (TMEM16A og bestrophin) har betydning for, hvordan klor-ioner kommer igennem cellevæggene i blodkarrene og som konsekvens heraf påvirker blodkarrenes funktion. Vi ønsker i dette studie at undersøge, hvordan TMEM16A og bestrophin samarbejder om at få klorioner gennem cellevæggen, og hvad det samarbejde betyder for hjertets og blodkarrenes funktion. Vi forventer, at projektet vil øge vores forståelse for kredsløbet funktion både under normale omstændigheder og ved f.eks. forhøjet blodtryk og hjerte rytmeforstyrrelser.

Projekttitel: PROCIT - Protein citrullination: A novel therapeutic target and diagnostic marker in autoimmune disease
Bevillingsmodtager: Claus Henrik Nielsen
Institution: Rigshospitalet
Bevilget beløb: 1.717.020 kr.
Projektbeskrivelse: Leddegigt er en invaliderende sygdom, hvor utilfredsstillende behandling ses hos mange patienter. Der stort behov for nye og mere effektive behandlingsformer. Dette studie fokuserer på den proces, som kaldes citrullinering (omdannelse af arginin til citrullin i proteiner), og som drives af enzymet peptidylarginin-deiminase (PAD). Hos godt 70% af leddegigtpatienter fører denne proces til, at immunsystemets celler og antistoffer angriber kroppens egne bestanddele. Der mangler biomarkører ved leddegigt, som kan afspejle knogle- og brusknedbrydning i sygdommes tidlige stadier, hvor nedbrydningen endnu kan vendes med indsættelse af behandling. Når ledforandringerne har nået et vist omfang, bliver de synlige ved ultralyd- eller magnetisk resonnans (MRI)-skanning. Som en del af projektet vil niveauer af PAD og citrullinerede proteiner i blod og ledvæske blive sammenholdt med ultralyds- og MRI-skanning. Vi har rejst 70 monoklonale antistoffer imod PAD. Det vil blive testet, om disse antistoffer har behandlingseffekt i en musemodel for leddegigt. Viden om PADs virkemåde vil kunne hjælpe til udvikling af ny medicin imod bl.a. leddegigt. Hæmning af PAD med antistoffer er en kandidat til sådan medicin og sætter ind ved selve roden af sygdommen: Dannelse af de proteindele, som immunsystemet reagerer på. PAD-hæmning vil formentlig ikke ramme vigtige komponenter i immunforsvaret i modsætning til de behandlingsformer, der anvendes i dag ved leddegigt og andre autoimmunsygomme.

Projekttitel: Unraveling the role of IKKi and I?B? in the pathogenesis of psoriasis
Bevillingsmodtager: Claus Johansen
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.289.600 kr.
Projektbeskrivelse: Psoriasis er en kronisk inflammatorisk hudsygdom, der rammer ca. 3% af den danske befolkning. Patogenesen ved psoriasis er ikke fuldt ud belyst, men IL-17A spiller en nøglerolle, hvilket også kan ses klinisk, hvor behandling med anti-IL-17A antistoffer er særdeles effektivt. Vi har for nylig vist, at I?B? spiller en hel central rolle i udviklingen af psoriasis ved at mediere IL-17A's effekter. De præcise molekylære mekanismer, hvorved IL-17A og I?B? er involveret i psoriasis patogenesen er dog ikke kendte. For nylig har et protein benævnt IKKi vist at være involveret i IL-17A-induceret inflammation. I mus, som ikke udtrykker IKKi proteinet, fandt man, at IKKi var nødvendig for udviklingen af IL-17A-medieret inflammation. Ligeledes fandt man, at IKKi var helt central for rekrutteringen af neutrofile celler. Det er interessant i forhold til psoriasis, hvor man ved, at neutrofil celleinfiltration i huden spiller en nøgle rolle ved patogenesen. IKKi's rolle i psoriasis patogenesen har aldrig tidligere været undersøgt, dog har egne præliminære studier vist, at udtrykket af IKKi er forhøjet i psoriasis hud. Ligeledes har egne data i hudceller vist, at IKKi spiller en nøglerolle i regulationen af specifikke proteiner, som vides at spille en central rolle i patogenesen ved psoriasis. Formålet med projektet er således at belyse IL-17A's signaleringsmekanisme i psoriasis fra IL-17A's binding til receptoren på cellemembranen til reguleringen af specifikke gener i kernen.

Projekttitel: Elucidating the role of potassium in the molecular function of neurotransmitter:sodium symporters
Bevillingsmodtager: Claus Juul Løland
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Nerverne i vores hjerne kommunikerer med hinanden ved at frisætte signalstoffer. For at give plads til et efterfølgende signal er det afgørende, at signalstofferne hurtigt fjernes. Det sikres af neurotransmitter transportproteiner (NSSs), der virker som en slags molekylære støvsugere og pumper signalstoffer tilbage i afsendernerven. At transportprocessen er vigtig understøttes af, at meget af det medicin der gives mod psykiatriske sygdomme netop virker på NSSs: Midler mod f.eks. depression, angst og neuropatiske smerter hæmmer transporterne for serotonin og/eller noradrenalin. ADHD- og narkolepsi-medicin hæmmer dopamintransporteren. Ligeledes er misbrugsstoffer som amfetamin, kokain og ecstacy blokkere af en eller flere af disse transportere. Det har længe været kendt, at NSSs bruger den drivkraft, der ligger i natriums gradient over cellemembranen til transporten. Vi har netop fundet, at udover natrium, så udnytter mindst to NSSs også den modsat rettede gradient af kalium. De to proteiner ligger meget lang fra hinanden i evolutionen, hvilket kunne tyde på, at andre proteiner i klassen også kunne benytte kalium. Det er aldrig blevet grundigt undersøgt. Med dette projekt vil vi undersøge, hvilken rolle kalium spiller i NSSs funktion, og om det er afgørende for flere end blot de to. Resultaterne kunne være afgørende for den grundlæggende forståelse af, hvordan proteinerne virker og dermed også, hvordan vi skal dirigere udviklingen af ny medicin mod neurotransmitter transportere.

Projekttitel: Integrative Microbiome and Tumor Environment Classification of Colorectal Cancer for Precision Medicine
Bevillingsmodtager: Claus Lindbjerg Andersen
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.556.000 kr.
Projektbeskrivelse: Banebrydende ny forskning i tarmkræft viser, at de normale celler i ”mikromiljøet” omkring kræftcellerne har større indflydelse på sygdommens aggressivitet end hidtil antaget. Resultaterne tyder på, at der findes flere typer af mikromiljøer og disse i forskellig grad påvirker aggressiviteten f.eks. ved at forhindre immunforsvaret i at opdage og bekæmpe kræftcellerne. Patienter med ondartede miljøer har dårligere prognose end patienter med godartede miljøer. De store spørgsmål er nu: 1) hvad der skaber miljøerne, og 2) om det kan påvirkes, sådan at ondartet miljø kan gøres godartet? Vores foreløbige resultater tyder på, at tarmens bakterieflora er en afgørende faktor i at definere mikromiljøet. Det er således sandsynligt, at den enkelte patients tarmflora er afgørende for aggressiviteten af kræften. På linje med det viser vore foreløbige resultater en stærk sammenhæng mellem tarmfloraen og tarmkræft patienters risiko for sygdomstilbagefald. Med projektet vil vi systematisk kortlægge, hvordan tarmkræft og de omkring liggende mikromiljøer knytter sig til tarmfloraen. Det er vores mål at udvikle et værktøj, der kan forudsige den enkelte patients prognose på basis en måling af tarmfloraen, kræftcellerne og mikromiljøet. Vi forestiller os også, at den viden der skabes, kan bruges i behandlings sammenhæng og til forebyggelse, f.eks. ved at at ændre en ondartet tarmflora til en godartet gennem afføringstransplantation og/eller kostomlægning.

Projekttitel: Unraveling a new potential tumor suppressor function for CtIP
Bevillingsmodtager: Claus Storgaard Sørensen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Projektet har til formål at afdække en ny kræft-relevant signalvej, der beskytter vore kromosomers DNA mod skade og mutationer som kan være kræftfremkaldende. Projektet har sit udgangspunkt i en omfattende analyse af DNA hos en udvalgt gruppe unge kvinder, der har udviklet brystkræft, før de fylder 35 år. Formålet var at identificere DNA-ændringer (varianter), der kan forklare tidlig kræftudvikling. Mutationer blev identificeret, men der er desværre en kritisk mangel på forståelse af, om mutationer reelt er kræftrelevante. Det var meget bemærkelsesværdigt, at der var ændringer i DNA-koden for et protein kaldet CtIP i flere yngre kvinder med brystkræft. CtIP er en formodet beskytter mod kræft. Af største vigtighed har vort laboratorie for nylig opdaget, at CtIP spiller en ny rolle i responset mod DNA skade. Vi vil nu afdække, hvordan CtIP kan beskytte vore kromosomers DNA ved hjælp af denne nye rolle. Vi vil undersøge både CtIP og den brystkræft associerede CtIP-variants funktion. Det vil ske ved hjælp af en række cellulære og biokemiske tilgange for derved at forstå CtIP og CtIP-variantens betydning i normale celler samt den potentielle rolle i udviklingen af kræft. Det er uhyre vigtigt at afdække både den genetiske og protein-funktionelle baggrund for kræftudvikling, da denne viden er kritisk for optimal rådgivning, diagnostiske tilgange samt udvikling af mere individuelle behandlingsstrategier.

Projekttitel: Too sick to benefit from screening? Impact of comorbidity on outcome of breast cancer screening
Bevillingsmodtager: Elsebeth Lynge
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 1.152.248 kr.
Projektbeskrivelse: Screening for brystkræft er en af de mest omdiskuterede ydelser indenfor sundhedsvæsenet. International Agency for Research on Cancer, som hører under WHO, konkluderede for nyligt, at screening for brystkræft mindsker dødeligheden af brystkræft med 23% hos kvinder, der er inviteret til screening, og med omkring 40% hos kvinder, der deltager i screening. Men disse gennemsnitstal kan dække over store forskelle kvinder i mellem. Således får kvinder, der i forvejen lider af kroniske sygdomme, sandsynligvis mindre gavn af screeningen end kvinder, der i forvejen er raske. Formålet med studiet er at undersøge, i hvilken grad effekten af screening for brystkræft afhænger af kvindens generelle sundhedsstatus målt ud fra hendes komorbiditet. Projektet drager fordel af de store regionale forskelle i udrulningen af screeningsprogrammet i Danmark og af adgangen til individuelle screening- og opfølgningsdata. Dette studie vil være det første til at kortlægge det faktiske, individuelle resultat efter 20 års screening for brystkræft.

Projekttitel: pantothenate kinase 4 (PANK4): A novel enzyme in metabolic regulation
Bevillingsmodtager: Erik Arne Richter
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.590.549 kr.
Projektbeskrivelse: De molekylære mekanismer, der kan forklare de sundhedsmæssige virkninger af fysisk aktivitet, er ikke kendt. Vi har i en nylig undersøgelse kunnet vise, at antallet af enzymer, hvis aktivitet ændres i muskler under arbejde, er langt større, end hvad man tidligere har vidst. Der er derfor mulighed for nu at finde enzymer, som indtil nu har været upåagtede, men som måske spiller en vigtig rolle i sundhedsvirkningerne af fysisk aktivitet. PANK4 er sådan et enzym, som vides at regulere dannelse af et vigtigt co-enzym kaldet coenzym A (CoA), og i celler dyrket i kultur er vist at regulere sukkerstofskiftet. Vi har nu vist for første gang, at dette enzyms aktivitet ændres markant af muskelarbejde ved øget fosforylering, hvorfor vi har opstillet den hypotese, at dette enzym sandsynligvis spiller en vigtig rolle i regulering af sukkerstofskiftet under og efter muskelaktivitet. Vi vil undersøge dette ved i mus at ændre aktiviteten af dette enzym fra helt at fjerne det, til at have mere af det i musklerne og ved at ændre dets struktur, så det ikke kan reguleres som det gøres normalt ved hjælp af ændret fosforylering. Musene vil blive undersøgt for en række sundheds- og stofskifteparametre for at forstå PANK4’s virkninger i kroppen. Vi vil også undersøge, hvorvidt PANK4’s aktivitet er ændret i sygelige tilstande i mennesker som diabetes og muskelsvækkelse. Undersøgelsen vil bringe vigtig ny viden om et indtil nu upåagtet enzym og dets virkninger i stofskiftet og sundheden.

Projekttitel: Aggravating effects of extracellular matrix in vascular stiffening, atherosclerosis and hypertension - a translational study
Bevillingsmodtager: Grith Lykke Sørensen
Institution: Syddansk Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Som led i aldring vil alle mennesker udvikle stivere pulsårer, og det kan blandt andet medføre nedsat nyrefunktion og påvirke hjernens kognitive funktion. Betydende grunde til karrenes stivhed er ændringer i bindevævets sammensætning og åreforkalkning. Sammen med forhøjet blodtryk bidrager karstivhed og åreforkalkning væsentligt til dødelighed på verdensplan. Vores forskning har vist, at bindevævsfaktorer kan udløse de processer, der leder til forøget karstivhed, åreforkalkning og forhøjet blodtryk. Vi ønsker nu at undersøge, hvordan det sker ved at bruge aldrings- og sygdoms-modeller. Vi vil også undersøge, om der er direkte sammenhæng mellem bindevævsfaktorer i blodbanen og karrenes stivhed og åreforkalkning hos patienter. Perspektivet for forskningen er at bidrage med ny viden om de processer, der leder til karstivhed, åreforkalkning og forhøjet blodtryk. Endvidere har vi på sigt mulighed for at teste, om vi kan hæmme processerne ved at behandle med biologiske stoffer, der blokerer specifikke bindevævsfaktorer.

Projekttitel: Long term effects of n-3 PUFA supplementation during pregnancy - 8-year follow-up of the Copenhagen Prospective Studies of Asthma in Childhood (COPSAC2010) mother-child cohort
Bevillingsmodtager: Hans Bisgaard
Institution: Den Selvejende institution Dansk BørneAstma Center
Bevilget beløb: 2.082.228 kr.
Projektbeskrivelse: Vi har for nylig gjort et gennembrud i den primære forebyggelse af astma, der i dag rammer 20% af alle børn i førskolealderen i den vestlige verden. I et randomiseret, kontrolleret klinisk forsøg med 700 mor-barn-par fra COPSAC2010-kohorten, viser vi, at fiskeolietilskud (n-3 langkædede flerumættede fedtsyrer) under tredje trimester af graviditeten nedsatte astma og luftvejsinfektioner hos børnene med ca. 30% fra fødslen og frem til 5 års alderen. Børnene er blevet fulgt tæt siden graviditeten og har bidraget til en unik og meget omfattende mængde data og biologiske prøver omkring deres helbred med særligt fokus på astma, allergi og atopisk eksem. I vores foreløbige analyser ser vi derudover effekter af fiskeolietilskudet på graviditetslængden, børnenes BMI og den kognitive udvikling hos drengene. Formålet med projektet er at gennemføre en omfattende opfølgning af de 700 COPSAC2010 børn ved 8 års alderen for at forstå de langsigtede virkninger af fiskeolietilskud i graviditeten på astma, allergi og atopisk eksem samt andre sundhedsmæssige parametre såsom neurologisk og kognitiv udvikling i skolealderen, hvor det er muligt at lave en mere præcis og dybdegående karakterisering af børnene. Forståelsen af langtidseffekterne af fiskeolietilskud vil bidrage med videnskabelig evidens i oversættelsen af vores resultater til kliniske anbefalinger til gravide kvinder.

Projekttitel: Unravelling altered dopaminergic network dynamics in the midbrain and striatum in Parkinson´s disease with ultra-high field MRI
Bevillingsmodtager: Hartwig Roman Siebner
Institution: Hvidovre Hospital
Bevilget beløb: 1.799.095 kr.
Projektbeskrivelse: Parkinsons sygdom (PS) medfører langsomme, stive bevægelser og rysten. Bevægeforstyrrelserne opstår pga. degeneration af dopaminproducerende celler i en dyb struktur i hjernen kaldet den sorte substans. Udover disse primært motoriske symptomer påvirker PS også et netværk af dopaminafhængige områder, som blandt andet har betydning for belønningssystemet og beslutningsprocesser. Ved hjælp af ultra-høj felt magnetisk resonans 7 Tesla MR-skanninger vil vi for første gang udføre en omfattende karakterisering af det dopaminerge netværk ved PS. Den fremragende sensitivitet og meget høje opløsning ved ultra-high field MR skanninger vil muliggøre en afdækning af de dopaminerge netværksændringer, der opstår som følge af PS, involverende funktioner, såsom belønningsbaseret indlæring og beslutningstagning. Ved at undersøge patienter med og uden antiparkinsonistiske medicin vil vi kunne opnå vigtig viden om, hvordan den farmakologiske behandling modificerer dopaminerge processer ved PS. Ultra-høj felt strukturel MR vil desuden kunne afdække, i hvor høj grad de funktionelle ændringer sker parallelt med strukturelle forandringer i vigtige dopaminerge områder i hjernen. Denne omfattende karakterisering af netværksforandringerne i det dopaminerge system vil øge vores viden om mekanismerne bag de motoriske og kognitive ændringer ved PS. Det vil kunne danne baggrund for fremtidig optimering og personalisering af parkinsonbehandling.

Projekttitel: Calcium-Sensing Receptor Signaling in Kidney - New Strategies to Fight Kidney Stones
Bevillingsmodtager: Henrik Dimke
Institution: Syddansk Universitet
Bevilget beløb: 2.285.527 kr.
Projektbeskrivelse: Udbredelsen og forekomsten af nyresten er stigende. Livstidsrisikoen for at få en nyresten nærmer sig 10% i de vestlige lande og har derfor store samfundsøkonomiske konsekvenser. En øget mængde calcium udskilt i urinen er den største risikofaktor for at få nyresten. Nyrerne spiller en central rolle i at regulere udskillelsen af calcium i urinen. I nyren findes en calcium-følsom receptor, der sandsynligvis spiller en vigtig rolle i at regulere udskillelsen af calcium. Nylige studier, som vi har bidraget til viser, at ændringer i receptorens aktivitet forhøjer mængden af bestemte proteiner i nyren, hvilket fører til en øget calcium udskillelse i urinen. Formålet med projektet er derfor at forstå, hvordan den calcium-følsomme receptor regulerer calcium transporten i nyren og dermed dannelsen af nyresten. På baggrund en sådan forståelse kan man identificere nye måder til forebyggelse og behandling af nyresten.

Projekttitel: Regulation of cytokinesis by the PP2A-B56 protein phosphatase
Bevillingsmodtager: Jakob Nilsson
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.133.876 kr.
Projektbeskrivelse: Et karakteristisk træk ved kræftceller er, at de har et abnormt antal kromosomer hvilket benævnes aneuploidi. Aneuploidi skyldes, at kromosomerne ikke fordeles korrekt under celledelingen, og derfor er det vigtigt at forstå de cellulære processer, der regulerer kromosomdeling. Projektet har til formål at klarlægge et nyt aspekt af celledelingens sidste trin, cytokinese, hvor de to nye celler skilles fra hinanden. RacGAP1 proteinet spiller en essentiel rolle for cytokinese, og tidligere studier har fokuseret på, hvordan kinaser regulerer vigtige aspekter af RacGAP1 funktion. Vi har for nyligt opnået en detaljeret indsigt i substratbinding af protein fosfatasen PP2A-B56, som regulerer en lang række cellulære processer. Vi er således i en unik position til at klarlægge mekanismen af PP2A-B56-medieret defosforylering af specifikke substrater. Et af disse substrater er RacGAP1, og vi ved, at denne interaktion er vigtig for cytokinese. Vi vil her belyse, hvordan PP2A-B56 regulerer RacGAP1, og hvorfor denne regulering er vigtig. Tilsammen vil dette projekt give ny viden om reguleringen af cytokinese. Det kan på sigt føre til ny viden om årsagen til aneuploidi i kræftceller og bane vejen for nye behandlingsformer.

Projekttitel: Identification and characterization of miRNAs, snoRNAs, and circRNAs that drive cancer development across ten thousand patients
Bevillingsmodtager: Jakob Skou Pedersen
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.505.600 kr.
Projektbeskrivelse: Kræft udvikler sig ved gentagne spontane forandringer i cellernes DNA. De fleste af disse forandringer betyder ikke noget for cellernes funktion, men enkelte kan, f.eks. øge deres evne til at dele sig eller sprede sig. Denne sidste type af forandringer kaldes styrende mutationer, da de bestemmer kræftens overordnede udvikling. Styrende mutationer opstår igen og igen i de samme gener på tværs af kræftpatienter. Disse kræftgener er typisk involveret i at regulere cellens opførsel. Store internationale samarbejder har nu kortlagt DNA-forandringerne for tusindvis af tumorprøver fra kræftpatienter. Dette arbejde har dramatisk forøget vores viden om, hvilke kræftgener der findes, og hvordan styrende mutationer i disse påvirker sygdomsforløbet. Formålet er at kunne forbedre behandlingsmulighederne for patienter ved kortlægge deres DNA-forandringer og sammenholde det med viden om de styrende mutationers effekt. Vi vil her fokusere på regulatoriske RNA geners rolle i cancer udviklingen og søge at identificere styrende mutationer, der påvirker dem. Disse er endnu dårligt karakteriseret i kræftudviklingen. Det skyldes bl.a., at de har meget kræfttype-specifikke-funktioner, hvilket gør dem sværere at studere statistisk. Vi har udviklet statistiske metoder og software, der gør det muligt at pege på, hvilke RNA gener der sandsynligvis er muteret ud fra forandringer i de gener de normalt regulerer, som vi vil anvende på data fra mere end 10.000 kræftpatienter.

Projekttitel: Impact of dynamic changes in body size throughout child and adult ages on women’s reproductive health
Bevillingsmodtager: Jennifer Lyn Baker
Institution: Bispebjerg og Frederiksberg Hospital Institute of Preventive Medicine
Bevilget beløb: 1.855.800 kr.
Projektbeskrivelse: Et hidtil uset antal piger går ind i deres fødedygtige alder som enten overvægtig eller fed. At være overvægtig ved en graviditets begyndelse medfører en betydelig risiko for komplikationer for både mor og barn såsom diabetes, forhøjet blodtryk og misdannelser. På trods heraf er det endnu ikke undersøgt, hvordan en piges vækst gennem barndommen og frem til voksenlivet bidrager til hendes fremtidige reproduktive succes, og om vægttab ændre hendes risiko. Det er imidlertid vigtig at undersøge, idet svangeromsorgen kan stå over for hidtil ukendte udfordringer i behandlingen af disse kvinder. Vi vil derfor undersøge, hvorvidt ændringer i en kvindes kropsstørrelse og vækst i barndommen (7-13 år) frem mod voksenalderen påvirker risikoen for komplikationer under graviditeten, medfødte misdannelser samt spædbarnets størrelse ved fødslen. Til formålet vil vi anvende de Københavnske Skolelægejournaler med oplysninger fra 169.559 piger om deres højde og vægt igennem barndommen samt oplysninger om deres kropsstørrelse som voksen og deres senere graviditeter. Med vores forskning vil vi kunne klarlægge, om ændringer i kropsstørrelsen, og især vægttab, gennem barndommen mod voksenalderen påvirker kvinders risiko for komplikationer under graviditeten. Denne viden kan dermed bidrage til planlægningen i sundhedsvæsnet. Det overordnede formål med vores forskning er at føre til udviklingen af interventioner, der kan sikre ukomplicerede graviditeter samt mødrenes og spædbørnenes helbred.

Projekttitel: A neuroimaging approach to evaluate efficacy and mechanisms of vagal neuromodulation in chronic pain
Bevillingsmodtager: Jens Brøndum Frøkjær
Institution: Aalborg Universitetshospital Syd
Bevilget beløb: 1.802.102 kr.
Projektbeskrivelse: Kroniske smerter er en hyppig tilstand med ofte store helbredsmæssige, sociale og økonomiske konsekvenser. Traditionel smertebehandling med morfinlignende lægemidler har ofte en utilstrækkelig effekt på smerterne og har tit uønskede bivirkninger. Derfor er nye ikke-farmakologiske behandlingstiltag ønskede. Ved kronisk bugspytkirtelbetændelse/pancreatitis (KP), et prototype-eksempel på en kronisk smertelidelse, er svære kroniske mavesmerter dominerende og involverer en sensibilisering af centralnervesystemet, som bliver oversensitivt. Tidligere studier har vist, at stimulering af vagusnerven, på halsen eller i øret, kan reducere smerteopfattelsen ved påvirkning af centrale regulatoriske mekanismer i hjernen. Ydermere har nye avancerede scanningsteknikker muliggjort detaljeret kortlægning af hjernens funktioner, med hvilke vores forskningsgruppe tidligere har tilvejebragt ny viden om smertemekanismerne bag kroniske smertefulde lidelser. Baseret på denne baggrundsviden beskriver ansøgningen et randomiseret, dobbeltblindet og sham-kontrolleret studie med det formål at kortlægge effekten af vagusnerve-stimulering på smerter hos KP patienter med specielt fokus på kortlægning af hjernens neuroplasticitet og smerteopfattelse med avancerede MR scanningsteknikker. Denne viden tænkes at kunne overføres på andre kroniske smertetilstande, og denne nye mekanismeorienterede ikke-farmakologiske behandling kan således potentielt få stor betydning for fremtidens behandling af kroniske smerter.

Projekttitel: Estrogen related receptor in postmenopausal women: role in essential hypertension
Bevillingsmodtager: Jens E Bangsbo
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.254.248 kr.
Projektbeskrivelse: Frem til overgangsalderen er kvinder beskyttet mod kredsløbssygdomme og forhøjet blodtryk grundet østrogen, som har gavnlige effekter på kredsløbet. Efter overgangsalderen har kvinder dog en kraftig stigning i risikoen for at udvikle kredsløbssygdomme, og risikoen blandt disse kvinder bliver højere end hos de alderssvarende mænd. Viden om udvikling af kredsløbssygdomme og koblingen til forandringer i hormoner i kvinder er i dag begrænset, men studier har vist, at kvinder efter overgangsalderen ikke har lige så gavnlige effekter af motion på kredsløbssundheden som mænd. Vi vil belyse, om man ved høj-intensitets træning kan forbedre blodkarrenes funktion og sænke blodtrykket i kvinder efter overgangsalderen. Vi vil specifikt undersøge, om der er en forskel mellem kvinder med henholdsvis normalt og forhøjet blodtryk, i hvordan blodkarrenen svarer på træning, og om kvindernes menopause alder tilsvarende er af betydning. Vi vil også undersøge cellulære og molekylære mekanismer, som kan ligge til grund for menopausale kvinders evne til at opnå forbedret kredsløbssundhed.

Projekttitel: Acromegaly as a model to study lipolysis and insulin sensitivity in vivo
Bevillingsmodtager: Jens Otto Lunde Jørgensen
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 1.991.520 kr.
Projektbeskrivelse: Akromegali (kæmpevækst) er en sygdom forårsaget af en væksthormon(GH) producerende tumor. Vores afdeling er førende på verdensplan indenfor forskning i GH og akromegali, og vi beskrev som de første den øgede fedtmobilisering (lipolyse) og forbrænding, som skyldes GH overproduktion og leder til såkaldt insulinresistens og type 2 diabetes (T2D). Insulinresistens ved T2D skyldes et samspil mellem arv og miljø, mens den ved akromegali er monofaktoriel (GH) og reversibel (efter operation). På den vis udgør akromegali en unik model til at studere molekylære mekanismer bag insulinresistens. Egne pilotdata antyder, at GH primært hæmmer såvel insulins virkninger som dannelsen af et protein, CIDEC, der omslutter og beskytter fedtdepotet i fedtcellen. Genetisk CIDEC mangel medfører hyperaktive fedtceller, insulinresistens og fedtlever. Hypoteser: 1) GH stimulerer lipolysen via hæmning af insulin og CIDEC 2) Akromegali deler fænotype med CIDEC mangel 3) Behandling af akromegali normaliserer fænotypen. Patienter og Metoder: Vi har data fra 21 patienter med akromegali før og efter behandling med enten kirurgi (n = 10) eller SA (n=11). Metoderne omfatter bestemmelse af hvilestofskiftet, fedtforbrænding, omsætning af glukose og protein, insulinfølsomhed (’clamp’), fedtlever, vævsprøver (fedt og muskel) som undersøges for dedikerede signalstoffer inklusiv CIDEC, lysmikroskopi fra fedtvæv. Vi har pilotdata af høj teknisk kvalitet.

Projekttitel: Src kinase-associated phosphoprotein 2 (SKAP2) in type 1 diabetes
Bevillingsmodtager: Joachim Størling
Institution: Herlev Hospital
Bevilget beløb: 1.850.645 kr.
Projektbeskrivelse: Type 1 diabetes (T1D) er en alvorlig sygdom som fortrinsvis rammer børn og unge. Sygdommen er en såkaldt autoimmun sygdom, som skyldes at immunforsvaret fejlagtigt angriber de insulin-producerende beta-celler, der findes i de Langerhanske øer i bugspytkirtlen. Der er en betydelig arvelighed i T1D og ét specifikt gen, som er vist associeret til sygdommen, er genet SKAP2. Det vides dog ikke, hvorledes dette gen påvirker T1D risikoen og sygdomsprocesserne. Formålet med projektet er at klarlægge om SKAP2 påvirker beta-cellernes overlevelse, når disse udsættes for immun-angreb med såkaldte pro-inflammatoriske cytokiner. Til gennemførelse af projektet vil vi benytte Langerhanske øer fra mus, som mangler SKAP2 genet. Det vil også blive undersøgt om produktionen og frigivelsen af insulin er ændret i disse øer i forhold til øer fra vildtype kontrol mus. Ydermere vil vi undersøge om SKAP2 påvirker udviklingen af diabetes i en eksperimentel model for T1D. Projektet forventes at bidrage med vigtig ny viden, der på sigt vil kunne danne grundlag for udvikling af nye lægemidler til behandling af diabetes.

Projekttitel: The importance of protein glycosylations in severe muscle and brain disorders
Bevillingsmodtager: John Vissing
Institution: Rigshospitalet
Bevilget beløb: 1.701.150 kr.
Projektbeskrivelse: Kæder af sukkermolekyler på overfladen af proteiner er vigtige for proteiners interaktion med hinanden og for kommunikationen med celler i kroppen. Disse sukkermolekyler sættes på proteinet af en lang række enzymer, som er specifikke for hver type sukkermolekyle. Vi har fundet en ny sygdom i en patient med en mutation i et gen, der koder for et af disse enzymer, der medvirker til at sætte sukkermolekylerne på ?-dystroglycan. Patienten har svær muskel- og hjernesvind, og ligner dermed patienter med en genetisk sygdom, der skyldes fejl i et af mange enzymer, der sætter sukkermolekyler på ?-dystroglycan. Ulig alle andre lignende genetiske sygdomme hvor sukkermolekyler mangler på overfladen af ?-dystroglycan er denne opstået sent i barndommen fremfor ved fødslen. Studiet skal finde ud af, om der er en forbindelse mellem det muterede gen og sygdommen, men også hvorvidt de kæder af sukkermolekyler, der sidder på ?-dystroglycan skifter karakter over tid, ved sygdom i musklerne eller der er forskel mellem de sukkerkæder der findes på ?-dystroglycan i musklerne i forhold til hjernen. Ved at udvikle en dyremodel, der har den samme genetiske mutation som patienten, kan man følge sygdommens molekylære udvikling. Dermed kan man også finde ud af, hvornår i udviklingen af hjerne og muskler sukkerkæderne på ?-dystroglycan skifter sammensætning, og hvor og hvordan i hjerne og muskler det muterede protein har størst betydning for den videre udvikling.

Projekttitel: Molecular mechanisms responsible for fibrosis development in kidney disease
Bevillingsmodtager: Jørgen Frøkiær
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Ved kronisk nyresygdom omdannes normalt nyrevæv til fibrøst arvæv uanset den tilgrundliggende nyresygdom. Processerne, som er ansvarlige for udviklingen, involverer en kompliceret række af molekylære og cellulære mekanismer, som fører til fibrose af nyrevævet. Processerne er karakteriseret ved en kronisk fremadskridende reguleret betændelsesproces (inflammation), og med tiden udvikles bindevæv. Det medfører, at nyrens mange funktioner nedsættes, og hos patienter med kronisk nyresygdom er den kliniske konsekvens, at de evt. må i dialyse eller nyretransplanteres. Hypoteserne omfatter, at øget tryk/stræk af nyrevævet fører til nedsat blodforsyning (iltmangel), afgivelse af signalstoffer (cytokiner), som stimulerer ophobning af inflammationsceller i nyrevævet, og det aktiverer hormonsystemer, som kan stimulere omdannelse af normale nyreceller til bindevævsceller. Som modeller anvendes cellekulturer der udsættes for tryk/stræk eller kroniske veletablerede rotte/musemodeller, hvor urinpassagen fra nyren til blæren er afklemt. Derved udvikles hurtigt progressiv fibrose af nyrevævet. Formålet med de planlagte studier er at få et mere detaljeret kendskab til, hvilke molekylære mekanismer som aktiveres i de forskellige celler, som involveres i udviklingen af fibrose, og hvordan de signalstoffer (hormoner og transkriptionsfaktorer) der aktiveres i processerne reguleres.

Projekttitel: Codeine, morphine and metformin: Common aspects of drug transport, drug-drug interactions and pharmacogenetics
Bevillingsmodtager: Kim Brøsen
Institution: Syddansk Universitet
Bevilget beløb: 2.513.945 kr.
Projektbeskrivelse: Morfin og metformin er to meget gamle lægemidler, som stadigvæk spiller en helt central rolle som et henholdsvis smertestillende lægemiddel og som blodsukkersænkende lægemiddel ved type 2 sukkersyge. Stofferne har det til fælles, at de transporteres over cellemembranerne i tarmslimhinden og i leveren ved hjælp af et transportprotein, som kaldes OCT1. Det betyder, at genetisk variation i OCT1 har samme betydning for transporten over cellememembranerne for begge lægemidler. Det betyder også, at når man giver stofferne samtidigt, vil de konkurrerere om transporten, og derved kan der opstå en farmakokinetisk interaktion. Vi vil undersøge, hvad OCT1 varianter betyder for morfins smertestillende virkning under operation, og vi vil også undersøge, om der er en interaktion imellem morfin dannet ud fra kodein og metformin hos raske forsøgspersoner

Projekttitel: Functional dissection of a frequent driver mutation in granulosa cell tumors, affecting the transcription factor FOXL2
Bevillingsmodtager: Kristian Helin
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Kræftformen Granulosa-celle-cancer udgør omkring 10% af alle tilfælde af kræft i æggestokkene (ovarie-cancer) og rammer hvert år omkring 50 kvinder i Danmark (flere end 60000 kvinder om året på verdensplan). Genet FOXL2 udtrykkes i en muteret form i så godt som alle patienter med Granulosa-celle cancer og menes derfor at være afgørende for udviklingen af denne kræft-form. Der findes i dag ingen målrettet medicinsk behandling til denne patientgruppe. Nærværende studie har til formål at forstå, hvordan den muterede form af FOXL2 genet bidrager til udviklingen af kræft. En sådan forståelse forventes at kunne føre til udvikling af målrettet medicinsk behandling til patienter med denne kræftform. Vores foreløbige data påpeger, at protein-produktet af det muterede FOXL2 gen (i modsætning til den normale form af FOXL2 gen-produktet) binder til transkriptionsfaktoren SMAD4. SMAD4 er en vigtig faktor for cellers signalering og for deres evne til at bekæmpe kræft. Bindingen af det muterede FOXL2 produkt til SMAD4 kan derfor meget vel være afgørende for FOXL2 mutantens evne til at fremkalde kræft. Det foreslåede projekt har til formål at verificere og udbygge vore foreløbige data og validere det muterede FOXL2 produkt som et muligt mål for medicinsk behandling.

Projekttitel: Severe epilepsy - a new era in the pre surgical evaluation by ultra high field MR at 7 Tesla
Bevillingsmodtager: Lars Hageman Pinborg
Institution: Rigshospitalet
Bevilget beløb: 1.855.801 kr.
Projektbeskrivelse: Ultra højfelts magnetisk resonans (MR) skanning ved 7 tesla (7T MR) vil blive anvendt til udforskning af svær epilepsi, idet 7T MR giver flere og mere detaljerede oplysninger om strukturelle og biokemiske forhold i hjernen end den konventionelle MR skanning ved 3T. Vores arbejdshypotese er, at 7T MR skanning vil give ny viden om epilepsisygdommens natur, om strukturelle og biokemiske abnormiteter samt om epileptiske netværk. De opnåede resultater forventes at få direkte betydning for den preoperative udredning forud for epilepsikirurgiske indgreb. Placeringen af intrakranielle elektroder anbragt på og i hjernen vil kunne forgå mere præcist og i nogle tilfælde helt kunne undgås. Den forbedrede preoperative udredning vil føre til bedre kirurgiske resultater, dvs. flere patienter vil kunne tilbydes operation, og flere vil kunne gøres anfaldsfri. Vi har allerede foreløbige resultater, der viser forbedret diagnostisk værdi af 7T MR, hvilket understøtter arbejdshypotesen.

Projekttitel: Can fat-derived stem cells be used in the treatment of erectile dysfunction in men after radical prostatectomy. A randomized, placebo-controlled, double-blind clinical study.
Bevillingsmodtager: Lars Lund
Institution: Syddansk Universitet
Bevilget beløb: 1.624.262 kr.
Projektbeskrivelse: Vi ønsker at undersøge effekten af behandling med stamceller ved rejsningsbesvær hos mænd opereret for prostatakræft. Det vil være den første dobbelt blindede, randomiserede placebo kontrollerede kliniske forsøg med denne nye behandlingsmodalitet. Vi har for nylig udført den første humane pilotundersøgelse i verden med denne metode, og resultatet heraf viste gode behandlingsmuligheder. Prostatakræft er den mest almindelige kræftform hos mænd med omkring 4600 årlige nye tilfælde i Danmark. Radikal prostatektomi (RP) er ”state of art” behandling for lokal prostatakræft; denne procedure udføres ca. 1200 gange hvert år i Danmark. Sammenlignet med andre kræftformer, får prostatakræft langt mindre mediedækning og opmærksomhed fra offentligheden samt blandt sundhedspersonale. En alvorlig og desværre meget almindeligt negative bivirkning af RP er rejsningsbesvær efter kirurgisk beskadigelse af nerveforgrening. Rejsningsbesvær opleves blandt de fleste patienter som et betydeligt tab af livskvalitet og mindre end 30% af patienterne genvinder deres rejsningsevne selv med brug af medicin. Det udgør derfor et væsentligt behov og nye behandlingsmuligheder efterlyses. Vi har udført det første fase I klinisk forsøg med autologe adipøst udvundne regenerative celler (ADRCs) til behandling af rejsningsbesvær med lovende resultater, og dette studie har fået betydelig positiv opmærksomhed i hele verden.

Projekttitel: Optimizing safety and use of resources in cataract surgery - A Ph.D. thesis
Bevillingsmodtager: Line Kessel
Institution: Rigshospitalet
Bevilget beløb: 1.855.800 kr.
Projektbeskrivelse: Der udføres årligt over 50.000 operationer af grå stær i Danmark. Formålet med forskningsprojektet er at sikre, at operationsforløbet giver den største patientsikkerhed samtidig med, at de samfundsøkonomiske omkostninger optimeres. Projektet består af to delstudier: et randomiseret studium, hvor vi undersøger effekten af to forskellige efterbehandlinger. Efterbehandling er nødvendig for at sikre øjet ro til at hele efter operationen. Den ene efterbehandling er standard øjendråbebehandling, den anden er dråbefri behandling, hvor et depot af medicin gives under øjets slimhinde (konjunktiva) ved afslutningen af operationen. Mange patienter har brug for hjælp fra hjemmesygeplejersker til øjendrypning i de tre uger, dråbehandlingen tager. Det er dyrt for samfundet, og binder patienterne til deres hjem. Hvis man kan erstatte hjemmedrypning med et depot af medicin under operationen, spares mange udgifter til hjemmedrypning. Vi vil måle på sikkerheden ved de to behandlinger og på bivirkninger i forhold til behandlingerne, så patienter i fremtiden får den bedste og mest sikre behandling. I det andet studium undersøger vi, hvordan man bedst følger op på patienterne efter grå stær-operation, så eventuelle operationskomplikationer opdages i tide, samtidig med at vi som sundhedsvæsen får den bedste kvalitetssikring af operationen. Studierne følger op på spørgsmål rejst i nationale kliniske retningslinje for grå stær som Sundhedsstyrelsen udgav i 2013.

Projekttitel: Astrocytes—the switch between resting and alert brain states?
Bevillingsmodtager: Maiken Nedergaard
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Astrocytter er den hyppigste celle i hjernen, men vi er først nu ved at forstå deres rolle i de hjernefunktioner, der styrer adfærd. For nyligt blev oprivende stimuli knyttet til en stigning i astrocytters aktivitet, som viste sig at være drevet af locus coeruleus (LC). LC er et noradrenergt hjernecenter, der forbereder hjernen til perioder med skærpet opmærksomhed. Under opmærksomhed giver LC input til kortikale hjernedele, der hæmmer de primitive frygtcentre i hjernen. Hyppig stress forstyrrer dette kredsløb og mindsker reguleringen af frygt-adfærd, hvilket kan føre til angst og post-traumatisk stress-syndrom. Formålet med projektet er at klarlægge rollen af LC-medieret aktivering af astrocytter i opmærksomhed under normale og stress-fyldte betingelser. Vi vil måle kontinuerlig kalcium-aktivitet af kortikale astrocytter og neuroner i mus, mens de skifter fra uopmærksom til opmærksom adfærd. Vi vil anvende genetiske teknikker, der for tiden revolutionerer hjerneforskningsfeltet ved at skabe nye muligheder for at billeddanne og modulere aktiviteten af specifikke celletyper i frit bevægende dyr. Projektet kan fundamentalt ændre vores opfattelse af, hvordan hjernens kredsløb kontrollerer opmærksom adfærd, og hvordan stress skubber hjernen ind i en ubalanceret tilstand. Afvigende astrocyt-aktivitet kan muligvis forårsage og/eller forudsige forstyrret hjerneaktivitet, hvilket kan føre til nye terapeutiske og/eller diagnostiske fremskridt indenfor stress-sygdomme.

Projekttitel: Lysosomal control of cell division
Bevillingsmodtager: Marja Helena Jäättelä
Institution: Kræftens Bekæmpelse
Bevilget beløb: 1.800.000 kr.
Projektbeskrivelse: Lysosomer er intracellulære skraldespande, der indeholder virksomme enzymer, der nedbryder gamle organeller og makromolekyler. På grund ad deres markante nedbrydningsevne, antages det, at opretholdelsen af den lysosomale membrans integritet er essentiel for cellers overlevelse. Men vores preliminære resultater udfordrer denne antagelse. Vi har for nyligt udviklet en sensitiv metode til at detektere lysosomal lækage. Ved brug af denne metode har vi på bestemte steder i raske celler gentagne gange observeret enkelte, lækkende lysosomer. Særligt interessant er observationen af to lækkende lysosomer placeret symmetrisk ved polerne omkring metafase-planet, hvor kromosomerne under celledeling stilles på række for at sikre identiske kromosomsæt i dattercellerne. Da ændringer i lysosomal funktion forårsager forsinket kromosomal adskillelse og utallige nukleære abnormaliteter i dattercellerne, er vores hypotese, at kontrolleret lysosomal lækage er essentiel for korrekt kromosomal adskillelse og celledeling. Formålet med projektet er at karakterisere i deltajer dette hidtil ukendte fænomen og dens regulering ved at anvende avancerede celle og molekylærbiologiske metoder. Vi forventer, at vore resultater vil introducere en helt ny del af cellens regulering af celledeling. Dette vil kaste lys over mekanismerne bag en bred vifte af sygdomme, der skyldes mutationer i lysosomale gener.

Projekttitel: Mechanisms behind development of Tendinopathy: Early Structural, Inflammatory, Nociceptive and Clinical changes in physical active individuals (TESINaC)
Bevillingsmodtager: Michael Kjær
Institution: Bispebjerg Hospital
Bevilget beløb: 1.752.700 kr.
Projektbeskrivelse: Overbelastning af sene-væv ved idræt, arbejde og fritidsaktivitet udgør et stort klinisk og sundhedsøkonomisk problem. Selvom vi senest har opnået viden om, hvordan træning påvirker rask sene-væv, og hvilken fremtoning en overbelastet sene (tendinopati) har sent i forløbet, er det uafklaret, hvilke sene-forandringer der sker i den tidlige fase af skaden. Vi ønsker i en gruppe af patienter, som er i den meget tidlige fase af sene-overbelastning (< 3md) at undersøge den hypotese, at for omfattende træning og manglende restitutionstid vil resultere i et misforhold mellem signalering for nydannelse af væv og vævsnedbrydning, samt øget inflammatorisk og metabolisk aktivitet. Dernæst akkumuleres disorganiseret bindevæv, ødem medierende proteiner, og der stimuleres til blodkar nydannelse. Det gøres ved at undersøge 1)sene arkitektur og mekaniske egenskaber med ultralyd og MRI, 2)sene gennemblødning og metabolisme med såvel ultralyd som PET skanning, 3)molekylære vævsmarkører for betændelse, smerte og regulation af strukturelle proteiner ud fra sene-biopsier, og 4)trænings og sygdoms forhistorie via spørgeskemaer. Ved at undersøge personer (n=200) på forskellige tidspunkter efter sygdomsdebut vil vi kunne gruppere disse og udsige i hvilken rækkefølge vævsforandringer fremkommer ved udvikling af tendinopati, hvorved ikke alene sygdommens patogenese kan kortlægges, men det kan også danne udgangspunkt for tidlig behandlingsstrategi og for forebyggelse af skadesudvikling i senevæv.

Projekttitel: Investigation of ZGRF1 as a novel anti-cancer therapeutic target
Bevillingsmodtager: Michael Lisby
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.588.354 kr.
Projektbeskrivelse: Ondartet transformation i kræft kræver typisk 6-8 mutationer i patienten. Kemisk syntetisk letalitet er nok den mest lovende fremtidige strategi for personlig anti-cancer terapi. Denne strategi udnytter den unikke genotype af tumorcellerne til terapeutisk mål med henblik på at eliminere tumorceller ved at hæmme enzymer, som tumorcellerne er blevet afhængige af, men ikke det raske væv af patienten. Formålet med det foreslåede projekt er at karakterisere den formodede nye DNA-reparation helicase ZGRF1 og at undersøge muligheden for at udnytte ZGRF1 i kemiske syntetiske letalitet strategier for anti-cancer behandling. Det skal opnås ved en kombination af genetisk analyse i humane cellelinjer, fluorescens mikroskopi, biokemi og proteom analyse.

Projekttitel: Is ectopic NaV1.8 channel expression a treatable maladaptive response to axonal injury in aging?
Bevillingsmodtager: Mihai Moldovan
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 1.888.576 kr.
Projektbeskrivelse: Perifere nervefibres mulighed for regeneration falder med alderen. Jeg fandt, at hos mus, der mangler myelinprotein P0 og ved normal aldring, er der en skadelig ektopisk ekspression af "sensorisk neuron specifik" NaV1.8 kanaler i motoriske nervefibre. Jeg vil undersøge, om eksperimentel axonal skade eller demyelinisering kan øge det "maladaptive" ektopiske udtryk af NaV1.8 med alderen og ved P0-mangel. For at undersøge morfologiske og funktionelle NaV1.8 ændringer udføres undersøgelserne hos mus med Channelrhodopsin-2/YFP reporter ekspression drevet af NaV1.8 ved hjælp af elektrisk/optisk "tærskel-sporing" og in vivo billeddannelse. Det terapeutiske potentiale af subtype-selektive NaV1.8 blokkere vil blive testet under repetitiv aktivitet. Ektopisk NaV1.8 kan vise sig som et nyt terapeutisk mål for forbedring af den funktionelle restitution efter skade på myeliniserede axoner hos ældre og med bredere implikation for demyeliniserende sygdomme og smerte.

Projekttitel: Connecting the dots: Calcium dysregulation in age-associated neurodegeneration.
Bevillingsmodtager: Morten Scheibye-Knudsen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.570.627 kr.
Projektbeskrivelse: Ændringer i kroppens håndtering af calcium er involveret i aldersrelaterede sygdomme såsom Parkinsons og Alzheimers syge. Det er dog uvist, hvilke molekylære processer, der fører til tab af calciumregulering med alderen. Ny forskning har vist, at aldringsprocesser påvirker omsætningen af et molekyle ved navn nikotinamid adenin dinukleotid (NAD), og at vi kan manipulere aldringsprocessen ved at ændre på koncentrationen af NAD. NAD er tidligere påvist at regulere calcium stofskiftet og NAD kunne derved være det manglende led, der kæder hjernealdring sammen med calcium stofskiftet. Vi vil derfor undersøge det kritiske spørgsmål, om aldersrelaterede ændringer i calcium er forårsaget af ændringer i NAD. Projektet kan derved lede til nye behandlinger af aldersrelatedere sygdomme såsom Parkinsons og Alzheimers syge.

Projekttitel: Na,K-ATPase and cardiotonic steroids: on the way to isoform-specific drugs
Bevillingsmodtager: Natalia Fedosova
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.579.802 kr.
Projektbeskrivelse: Na,K-ATPase er ét af de centrale transportproteiner i dyreceller og et mål for en række lægemidler som for eksempel digitalis. De fleste af disse tilhører familien af kardiotoniske steroider (CTS), som fik navnet efter deres velkendte stimulerende effekt på hjertemusklen. Desværre har stofferne også mange alvorlige bivirkninger og derfor en begrænset farmakologisk værdi. Giftigheden kan dog formindskes ved at øge stoffernes selektivitet over for de enkelte isoformer af Na,K-ATPasen, som findes i forskellige væv og organer. Projektet har til formål at udforske og beskrive de isoform-relaterede forskelle i Na,K-ATPasens proteinstruktur i og omkring CTS-bindingsstedet, således at vi kan skræddersy isoform-specifikke lægemidler. Til det formål vil vi indsamle elektronspinresonans (EPR) spektre af spin-mærkede CTS syntetiserede med varierende afstande mellem spin-gruppen og steroidkernen i CTS. Vi kan med EPR-metoden korrelere spin-gruppens mobilitet med afstanden til steroid kernen i CTS. Bevægelsesfriheden rapporterer om radius i bindingsstedet. Disse data vil, sammen med molekylære simuleringer, give muligheder for at lokalisere eventuelle interaktioner mellem CTS og aminosyrerne på bindingstedet. Homologimodeller bygget til andre af enzymets isoformer vil identificere de specifikke aminosyrer i området nær bindingsstedet. Oplysningerne vil blive brugt til at designe nye CTS-analoger med optimale kontakter i bindingsstedet og dermed reducerede bivirkninger.

Projekttitel: Malignant inflammation in cutaneous T cell lymphoma - a dangerous alliance between bacteria and cancer
Bevillingsmodtager: Niels Feentved Ødum
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.584.800 kr.
Projektbeskrivelse: Lymfekræft i huden er en tilsyneladende godartet sygdom, der i de tidlige stadier ligner et uskyldig eksem eller betændelse. Pludseligt kan sygdommen ændre sig til en særdeles ondartet kræftform, der både kan give udbredte kræftsvulster i huden og sprede sig via lymfe og blod til indre organer. Behandlingen er vanskelig og forbundet med svære bivirkninger, og der findes i dag ikke nogen egentlig kur. Selvom det har været kendt i over hundrede år, at lymfekræft i huden er forbundet med kronisk betændelse og infektion, er det ukendt, hvorfor betændelsen opstår, og hvordan den påvirker kræften. Vi har opdaget, at toksiner fra stafylokokker i kræftlæsioner ser ud til at fremme kræftcellers vækst. Vores foreløbige resultater viser, at toksinerne aktiverer onkogene signalveje i kræftcellerne og stimulerer produktion af faktorer, som beskytter kræften mod angreb fra immunsystemet. I et klinisk pilotstudium har vi også opnået præliminære beviser for, at aggressiv antibiotisk behandling blokkerer kræftens udvikling, bedrer symptomerne og ligefrem reducerer kræftens udbredelse i nogle patienter. Det foreslåede projektet har derfor til formål at forstå, hvordan stafylokok toksiner forværrer og accelererer kræften og udforske om antibiotika hæmmer sygdommen og forstærker virkningen af konventionel behandling. Perspektivet er hurtigt at få indført nye standarder for antibiotisk kræftbehandling af kutant T celle lymfom.

Projekttitel: Activation of ATR kinase signaling responses in health and disease
Bevillingsmodtager: Niels Lind Mailand
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.576.692 kr.
Projektbeskrivelse: Nøjagtig kopiering af det genetiske materiale under DNA replikations-processen er afgørende for at undgå kromosom-ændringer og mange livstruende sygdomme, der kan opstå som følge heraf. Integriteten af DNA-replikationsprocessen trues dog ofte af forhindringer i form af DNA-skader, mangel på DNA’ets byggesten, m.v., hvilket giver ophav til såkaldt replikations-stress, hvorved risikoen for fejlagtig duplikation af DNA øges markant. Det kan føre til større kromosomdefekter og i yderste konsekvens udvikling af alvorlige sygdomme såsom kræft. Celler besidder derfor en række forsvarsmekanismer, der aktivt modvirker konsekvenserne af DNA replikations-stress. Proteinkinasen ATR spiller en central rolle i organiseringen af dette forsvar, og det er velkendt, at aktivering af ATR under replikations-stress sker via proteinet TopBP1. Vi har for nylig vist, at celler besidder endnu et protein, ETAA1, der har evnen til at aktivere ATR uafhængigt af TopBP1. Vi ved dog endnu kun meget lidt om funktionen og betydningen af ETAA1 i opretholdelsen af genom-stabilitet. Projektet vil belyse de molekylære mekanismer, hvormed ETAA1 bidrager til ATR-afhængige processer under replikations-stress, samt den fysiologiske betydning af denne funktion i cellens og organismens forsvar mod genom-forandringer og sygdomsudvikling. Resultater fra disse studier vil være af vigtig betydning for den videre udvikling af terapeutiske strategier målrettet replikations-stress, et lovende våben i kræftbehandling.

Projekttitel: Acute metabolic effects of melatonin treatment
Bevillingsmodtager: Niels Møller
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 1.565.646 kr.
Projektbeskrivelse: I Danmark og i resten af verden er type 2 diabetes en meget hyppigt forekommende sygdom. Dårlig søvnkvalitet og forstyrrelser i døgnrytmen er stærke risikofaktorer for type 2 diabetes. Melatonin er kroppens søvnhormon, og det er velkendt, at personer med lavt indhold af melatonin i blodet har øget risiko for at få type 2 diabetes, og at arvelige genmutationer som påvirker effekten af melatonin i kroppen også er forbundet med forøget diabetes risiko. Syntetisk melatonin anvendes i stigende omfang til behandling af søvnbesvær hos børn og voksne, og det er derfor særdeles vigtigt at undersøge, om også brugen af syntetisk melatonin påvirker risikoen for at udvikle type 2 diabetes. En bedre forståelse af melatonins indvirkning på kroppens sukkeromsætning er desuden relevant, idet lægemidler som påvirker virkningen af kroppens eget melatonin forventes at blive udviklet til behandling af type 2 diabetes. I vores laboratorium planlægger vi gennem to studier detaljeret at undersøge effekten af syntetisk melatonin på sukkeromsætningen for at vurdere om behandling hermed påvirker risikoen for at udvikle type 2 diabetes. Specielt vil vi fokusere på, hvordan syntetisk melatonin påvirker kroppens evne til at danne hormoner, som er vigtige for opretholdelse af et normal blodsukker (insulin, glukagon, GLP-1 og GIP). Endvidere vil vi studere, hvordan melatonin påvirker effekten af de blodsukkerregulerende hormoner.

Projekttitel: Developing a therapeutic TB vaccine through molecular design and immunization route
Bevillingsmodtager: Peter Lawætz Andersen
Institution: Statens Serum Institut
Bevilget beløb: 2.459.942 kr.
Projektbeskrivelse: Tuberkulose (TB) skyldes en intracellulær bakterie, som inficerer celler, der er en del af vores immunsvar. Selvom Calmette vaccinen mod TB er verdens meste anvendte vaccine og har været i brug siden 1921, er der stadig 9 millioner nye TB tilfælde hvert eneste år. TB behandles ofte med antibiotika, men afsluttes ofte for tidligt med antibiotika resistens til følge, i 2014 var der 480.000 MDR tilfælde. Tallene understreger behovet for en ny vaccine. For at opnå beskyttelse kræves et stærkt T celle svar, der kan genkende de stumper af bakterien (epitoper), som bliver vist på overfladen af inficerede celler. Vi har allerede udviklet vacciner, der giver god beskyttelse i dyremodeller, der simulerer ufuldstændig antibiotika behandling. I dette projekt re-designer vi disse, så de bl.a. lettere nedbrydes i de celler, de bliver taget op af. Derved induceres et stærkere immunsvar med en bredere epitop genkendelse, hvilket er associeret med bedre beskyttelse. Tuberkulosebakterien er i stand til at minimere præsentationen af epitoper på celleoverfladen, så T cellerne har svært ved at genkende inficerede celler. For at hjælpe T cellerne indsprøjter vi vaccine proteinet i blodåren. Via blodet føres det ud i vævet til de inficerede celler, og protein epitoperne bliver præsenteret på overfladen af inficerede celler via MHC II molekyler. Det gør cellerne synlige for de vaccine specifikke T celler, som så enten aktiverer eller slå dem ihjel, begge dele vil medføre at bakterien dør og øge beskyttelsen.

Projekttitel: Functional role of exercise-activated muscle enhancers in health and disease
Bevillingsmodtager: Romain Emmanuel Barres
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.590.100 kr.
Projektbeskrivelse: En fysisk aktiv livsstil nedsætter risikoen for at udvikle metaboliske sygdomme som type 2 diabetes og hjertekarsygdomme. Ved hyppig træning sker en række positive adaptationer i muskelcellerne, hvilket forbedrer cellernes stofomsætning. De molekylære mekanismer, der ligger bag disse adaptationer – og deres præventive rolle i udviklingen af sygdomme – er stadig ikke fuldt kortlagt. Såkaldte enhancere refererer til genetiske elementer, der besidder evnen til at øge transkriptionen fra specifikke promotorer. Enhancerer er ofte lokaliseret store afstande fra de promotorer, som de regulerer, og de menes at påvirke genekspressionen ved at DNA strengen foldes, således at enhancer- og promoter- elementerne bringes i kontakt. Ydermere udgør enhancere et bindingssted for adskillige transriptionsfaktorer, som medvirker til den transkriptionelle aktivering. Ny forskning tyder på, at en ændret enhanceraktivitet kan spille en rolle i udviklingen af sygdomme. Ofte ses det, at sygdoms-associerede genetiske variationer findes i enhancere, hvor det menes, at de kan påvirke enhanceraktiviteten og dermed genekspressionen. Det overordnede formål med dette projekt er at kortlægge hvilke enhancere, der aktiveres i muskelceller efter et langvarigt træningsprogram. Vi ønsker at karakterisere, hvilken rolle disse enhancere spiller i den transkriptionelle regulering, og i hvilken grad dette medvirker til at nedsætte risikoen for udvikling af diverse livsstilsassocierede sygdomme.

Projekttitel: Mapping the Neural Circuit for an Innate Fear Behavior
Bevillingsmodtager: Sadegh Nabavi
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Igennem vores liv lærer vi af erfaring at være bange for farer. Vi lærer at være forsigtige med kogende vand eller bladet på en skarp kniv. Denne tillærte frygt er afhængig af ændringer i styrken af forbindelser mellem nerveceller en proces kaldet synaptisk plasticitet. En anden type frygt, medfødt frygt, er allerede indbygget i vores hjerne og er evolutionært bevaret. Eksempler på dette kunne være frygt for højder eller rovdyr, som f. eks. en slange. Uanset om frygt er tillært eller medfødt, er vores adfærd den samme: frygt mobiliserer hele kroppen så vi kan overleve. Hvordan disse to typer af frygt er repræsenteret i hjernen, er fokus for vores forskning. Vi vil bruge moderne teknikker som aktivering af nerveceller med laserlys og måling af deres elektriske aktivitet, mens et dyr oplever frygt. Vi vil identificere nerveceller, der er involveret i både tillært og medfødt frygt i Amygdala, hjernens frygtcenter. Vi vil undersøge, hvordan nerveceller for disse to typer frygt er forbundet til nerveceller i hjernens sansesystemer. Det kan fortælle os, hvorfor synet af f.eks. en slange, men ikke et reb, er frygtindgydende. I vores søgen efter forskelle imellem tillært og medfødt frygt begrænser vi os ikke til niveauet af kredsløb eller celler. Synapserne, forbindelserne mellem hjerneceller, betragtes som byggestenene for vores hukommelse og adfærd. Vi vil bevæge os helt ned på disses synapsers niveau og undersøge, hvordan de opfører sig, når et dyr oplever tillært eller medfødt frygt.

Projekttitel: Inflammation and redox signalling by hydrogen peroxide – role of extracellular regulation
Bevillingsmodtager: Steen Vang Petersen
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.381.636 kr.
Projektbeskrivelse: Oxidation sættes ofte i forbindelse med alderdom og en række sygdomme som f.eks. hjerte-kar sygdom, kræft og Alzheimers. Som en konsekvens heraf har der i mange år været fokus på at indtage fødevarer med et højt niveau af antioxidanter for at holde kroppen sund og rask. Men i den sunde krop dannes der vedvarende et lavt basalt niveau af oxidanter, som er med til at regulere og styre normale biologiske processer. Specielt brint peroxid har vist sig at spille en væsentlig rolle ved at regulere proteiners aktivitet på basis af kontrolleret oxidation. Det er dog ikke klart, hvordan niveauet af brint peroxid kontrolleres i vævet under normale forhold. Proteinet superoxid dismutase 3 (SOD3) kan danne brint peroxid i vævet. Det er derfor muligt, at proteinet kan regulere niveauet af denne oxidant og indirekte påvirke de biologiske processer som kontrolleres af brint peroxid. Med nærværende forskningsprojekt ønsker vi at klarlægge, hvordan SOD3 påvirker brint peroxids aktivitet med specielt fokus på inflammation. Projektet udføres ved at bruge zebrafisk som modelsystem, da det system har vist sig meget anvendeligt til analyse af oxidanters indflydelse under inflammation. Ved at klarlægge sammenhængen imellem SOD3 og brint peroxid forbedrer vi vores mulighed for at forstå, hvordan normal biologi opretholdes i kroppen og potentielt, hvordan vi kan reducere mængden af oxidanter ved sygdom.

Projekttitel: Improving the understanding and clinical outcome of Sacral Nerve Stimulation
Bevillingsmodtager: Søren Laurberg
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.265.891 kr.
Projektbeskrivelse: Projektet er sammensat dels af et dyrestudie, dels af et humant studie. Sammen har de til formål at undersøge virkningsmekanismerne bag effekten af sakral nerve stimulation (SNS), som er en godkendt behandling af afføringsinkontinens. SNS er en kirurgisk tilgang til problemet, hvor en implanteret elektrode koblet til en pacemaker stimulerer de nerverødder, som forsyner endetarm og anal kanal. Op mod 85% af patienter med afføringsinkontinens har positiv effekt af denne behandling. Da forståelsen af, hvordan SNS virker, er ringe, findes der ingen selektionskriterier, så patienter testes med en midlertidig stimulation, og hvis denne er gavnlig, indopereres en permanent pacemaker. Disse studier søger at klarlægge mekanismerne bag SNS i en grisse-model, hvor man undersøger elektrisk overledning i hjernen efter stimuli i endetarm og anal kanal før og efter SNS ved forskellige stimulationsfrekvenser, samt ved invasive undersøgelser af grisens hjerne, kigger på strukturelle ændringer forårsaget af SNS. Ud over frekvens er også amplitude en parameter i SNS behandlingen. Den optimale amplitude undersøges efter tilfældighedsprincip i det humane studie, hvor patienterne er blindede overfor, hvilken amplitude de stimuleres med. Patienterne implanteres med permanent pacemaker fra start. Det muliggør evaluering af denne ændrede kirurgiske tilgang, af optimal amplitudeindstilling, af placebo effekt i denne behandling og af behandlingens effekt på sensorik og motorik i endetarm og anal.

Projekttitel: Response of immune cells to bacterial biofilms
Bevillingsmodtager: Tim Tolker-Nielsen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.413.306 kr.
Projektbeskrivelse: Infektioner forårsaget af bakterier, som danner biofilm, er et stort problem i forbindelse med brug af katetre og implantater, og i forbindelse med kritisk syge patienter. Bakterier i biofilm er beskyttede imod den inficeredes immunforsvar, og de udviser modstandsdygtighed overfor antimikrobiel behandling. I det forgæves forsøg på at eliminere biofilm-infektioner gør immunsystemet stor skade på det omkringliggende væv. Projektet har til formål at opnå viden om, hvordan vores immunsystem interagerer med bakterielle biofilm. Immunresponser til bakterier i biofilm-stadiet vil blive sammenlignet med immunresponser til frit-levende bakterier. Betydningen af specifikke virulens og biofilm faktorer vil blive undersøgt ved sammenligning af immunresponser til vild-type bakterier og mutanter, som ikke kan syntetisere de pågældende faktorer. Viden om, hvordan vores immunsystem interagerer med mikrobielle biofilm, kan på sigt føre til udvikling af ny medicin til at behandle biofilm infektioner med.

Projekttitel: Disentangling the bidirectional association between major depression and cardiovascular diseases.
Bevillingsmodtager: Torben Jørgensen
Institution: Glostrup Hospital
Bevilget beløb: 286.311
Projektbeskrivelse: Den samtidige forekomst af depression og HKS kan skyldes fælles biologiske årsager relateret til kronisk inflammation, men genetiske faktorer og den tidlige opvækst har måske også betydning. Det er sparsomt belyst, og formålet med projektet er at undersøge genetiske faktorer og inflammations betydning for den bi-direktionelle sammenhæng mellem depression og HKS. Postdoc-projektet baseres på tre store kohorte studier og det danske tvillingeregister. Det vil omfatte ca. 80.000 voksne og 70.000 mono- og dizygote tvillingepar og inkluderer data om livsstil, biologiske og fysiologiske risikofaktorer. Oplysninger om depression og HKS fås fra registre. Data analyseres med overlevelses- og genetiske modeller, som udnytter, at deltagerne følges over lang tid, og som kan belyse den tidsmæssige rækkefølge i forekomst af depression og HKS. Projektet vil bidrage med ny viden om genetiske og familiære faktorers betydning for den samtidige forekomst af depression og HKS, herunder om inflammation går forud for eller er en følge af depression, og om den øger hyppigheden af HKS hos disse patienter. Denne viden vil kunne bidrage til målrettet forebyggelse og behandling af depression og HKS.

Projekttitel: The dopamine ‘transceptor’: new insights into the multifaceted cellular action of amphetamines
Bevillingsmodtager: Ulrik Gether
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.591.900 kr.
Projektbeskrivelse: Amfetaminer bliver misbrugt i stigende omfang, foruden at stofferne ofte bruges til behandling af ADHD. Imidlertid har vi overraskende dårlig indsigt i amfetaminers effekt på cellulært niveau. Amfetaminers psykostimulerende virkning er koblet til deres optagelse i dopaminerge neuroner via dopamintransporteren (DAT). Det udløser gennem uklare mekanismer ”omvendt transport”, hvor dopamin frisættes til synapsen. I projektet vil vi søge at forstå, hvordan DAT kan fungere som en ”transceptor”, gennem hvilken amfetamin kan aktivere intracellulære signaleringskaskader, og hvordan disse udover at medføre ”omvendt transport” kan forårsage adaptive ændringer i neuronale funktioner. Ved brug af nyudviklede genetiske redskaber vil vi klarlægge amfetamins effekt på Ca2+ og cAMP-medieret signalering i dopaminerge neuroner, og hvordan det kan medføre aktivering af ’immediate early genes’. Dernæst vil vi søge at forstå amfetamins effekt på DAT ved hjælp af massespektrometriske metoder, der skal kortlægge amfetamin-inducerede ændringer i komplekset af DAT-bindende proteiner. Endelig vil vi søge at forstå betydningen af G protein koblede receptor signaleringskaskader for amfetaminers virkning og hertil bl.a. anvende særlige ”designer receptors”. Sammenlagt forventer vi, at projektet vil føre til en ny forståelse af amfetaminers cellulære effekter, der både kan ændre vores opfattelse af transportere som lægemiddeltargets og føre til nye behandlingsstrategier for dopaminerge sygdomme.

Projekttitel: The role of sex steroids and serotonin brain dynamics in perinatal mental health
Bevillingsmodtager: Vibe Gedsø Frøkjær
Institution: Rigshospitalet
Bevilget beløb: 1.852.566 kr.
Projektbeskrivelse: Depression er en folkesygdom med enorme personlige og samfundsmæssige omkostninger. Sygdommen rammer dobbelt så mange kvinder som mænd, og der er et påtrængende behov for at målrette og optimere forebyggelse og behandling. Risikoen for at udvikle depression er markant forhøjet hos kvinder, når de i forbindelse med graviditet og fødsel gennemgår store kønshormonelle svingninger. Vi ved ikke, hvorfor nogle kvinder er i særlig risiko for fødselsdepression, men nye studier peger på, at østrogenfølsomhed spiller en afgørende rolle. Vi har tidligere påvist, at farmakologisk udløste ændringer i kvindeligt kønshormon kan udløse milde depressive symptomer hos ellers raske kvinder. Symptomerne er koblet både til østrogenudsving og til en stigning i hjernens serotonin transporter (SERT) niveau, der sænker hjernens signalstof serotonin. Vi ved dog ikke, om graviditet er forbundet med en stigning af SERT, som i en overgangsfase vil sænke hjernens serotoninniveau. Vi vil i dette projekt undersøge kvinder under graviditet, ved fødslen og i det tidlige efterfødselsforløb for at afdække samspillet mellem kønshormoner, serotonin og depression. Vi vil også teste, om en biomarkør kandidat (gentranskriptionsprofil) forudsiger fødselsdepression og serotonerg tonus lige så godt som hjerneskan 4 uger efter fødslen. Vores mål er at finde biomarkører, der kan identificere kvinder i højrisiko for fødselsdepression for derved at kunne målrette en individualiseret forebyggelse.

Projekttitel: Inactivation of specific DNA repair pathways and treatment with chemotherapeutic agents induce characteristic, clinically applicable mutational signatures
Bevillingsmodtager: Zoltan Imre Szallasi
Institution: Danmarks Tekniske Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Akkumulering af mutationer i en celles genom kan føre til udvikling af kræft og kan til dels være forårsaget af defekter i cellers DNA reparationsmekanismer. Den specifikke fejl i DNA reparationsmekanismerne vil i høj grad påvirke kræftknudens biologiske egenskaber og i nogle tilfælde også virkningen af bestemte slags genotoksisk kemoterapi. For at kunne vælge den mest effektive behandling til en given kræftform, er det vigtigt, at der udvikles pålidelige metoder til at bestemme, hvilke defekter i DNA reparationsmekanismer, og hvilke mutationsprocesser der findes i den enkelte kræftknude. Det kan gøres med næstegenerations sekventering ved at aflæse de bestemte mutationsmønstre, der er opstået i kræftcellernes arvemasse. Det er væsentligt at fastslå, hvilke specifikke mutationsmønstre der har afgørende betydning for effekten af en behandlingsform, og det kan muliggøres ved at etablere modelsystemer baseret på cellekulturer, hvor de forskellige dele af DNA reparationsmekanismerne sættes ud af kraft, og cellekulturerne efterfølgende udsættes for DNA skade. Det efterlader mutationer i arvemassen, som kan aflæses ved fuldgenom sekventering og bioinformatisk analyse. Målet med projektet er at definere bestemte mutationsmønstre ud fra førnævnte strategi. At få etableret disse mutationsmønstre vil gøre os i stand til at kortlægge deres tilstedeværelse i arvemassen hos kræftpatienter vha. fuld-genom sekventeringsdata, og vi kan således korrelere disse mønstre med kliniske data.

Projekttitel: Anti-regulatory T cells: Novel possibilities for anticancer immunotherapy
Bevillingsmodtager: Mads Hald Andersen
Institution: Herlev Hospital
Beløb: 1.701.150 kr.
Projektbeskrivelse: Regulerende immunceller spiller en helt afgørende rolle i alle immunreaktioner. Det adaptive immunsystem er kendetegnet for sin evne til at skelne mellem selv-antigener og fremmede antigener. Det var derfor bemærkelsesværdigt, at vi kunne identificere T-celler, der tilsyneladende mangler tolerance over for vigtige ’selv-proteiner’ udtrykt i normale immunceller. Endvidere fandt vi af disse T-celler kan påvirke immunregulering. Derfor har vi foreslået, at sådanne selv-reagerende T-celler, som f.eks. FoxP3-, IDO- eller PD-L1-specifikke T celler, samlet betegnes ”anti-regulatoriske T-celler”, og at dette forkortes ”anti-Tregs” Med karakteriseringen af anti-Tregs er endnu et cellulært niveau af den omfattende regulering af immunsystemet, som foregår ved enhver immunreaktion, blevet karakteriseret. Eksistensen af disse celler gør endvidere op med den almindelige opfattelse af, at immunceller, som er involveret i regulering af immunforsvarets reaktioner, altid fungerer som immun-hæmmende celler. Anti-Tregs kan få stor klinisk betydning især med henblik på at forøge virkningen af immunterapi imod kræft. I dette projekt ønsker vi at karakterisere nye angrebspunkter (antigener) for anti-Tregs. Endvidere ønsker vi at undersøge anti-Tregs effekt i forskellige immunreaktioner. Endelig vil vi i dyremodeller undersøge de kliniske muligheder ved at aktivere anti-Tregs imod kræft.

Projekttitel: Combined effects of maternal-child genetic profile and early environmental exposures on childhood obesity
Bevillingsmodtager: Thorkild I.A Sørensen
Institution: Bispebjerg Hospital
Bevilget beløb: 1.695.507 kr.
Projektbeskrivelse: Er man først blevet overvægtig eller svært overvægtig, er der meget få procent, som lykkedes med et vægttab, der holder på lang sigt. Det er derfor vigtigt, at identificere faktorer tidligt i livet, som kan bidrage til at forebygge at overvægt opstår. I dette studie vil vi bygge videre på viden om allerede identificerede fedmegener, kendte miljømæssige risikofaktorer for børneovervægt og kombinationen af mors genetiske disposition til fedme og barnets egen genetiske fedmedisposition. Vi vil udføre epidemiologiske studier baseret på den nationale fødselskohorte Bedre Sundhed for Mor og Barn. I kohorten er kvinder og børn fulgt fra graviditeten og frem til børnene er blevet 7 år. I tre grupper af disse mødre og børn – 1) overvægtige mødre og deres børn, 2) overvægtige børn og deres mødre samt 3) en gruppe tilfældigt udvalgte mødre og deres børn, har vi foretaget bestemmelse af genetiske varianter henover hele genomet. Herfra vil vi udvælge de allerede kendte fedmegener og sætte dem sammen som et gen-score, der er mål for styrken af den genetiske disposition til overvægt. Vi vil kombinere mødrenes og børnenes gen-scores, under hensyntagen til overførelse af gener fra mødre til børn, for at undersøge sammenhængen mellem kombinationen af gen-scores og barnets overvægt. Vi vil også kombinere analyserne med faktorer af betydning for barnets overvægt, såsom lav socialklasse, moderens rygning under graviditeten, høj vægtøgning under graviditeten, og kort varighed af amning.

Projekttitel: An Unbiased Characterization of the Sensory Neurons of the Gut-Brain Axis
Bevillingsmodtager: Thue W Schwartz
Institution: Københavns Universitet
Beløb: 2.469.421 kr.
Projektbeskrivelse: Det er velkendt, at mavetarmhormoner spiller en væsentlig rolle for regulering af metabolismen, bl.a. ved appetitregulering, udskillelse af hormoner fra bugspytkirtlen samt regulering af lever- og fedtmetabolisme. En særlig gruppe af nerver, der videresender signaler fra mavetarmregionen til hjernen, har vist sig at indeholde receptorer, der kan blive aktiveret af disse hormoner, men hormonernes effekt på neuronerne er på nuværende tidspunkt ikke velkarakteriseret.
Projektplan: Ved at se nærmere på de enkelte nerveceller, vil det være muligt at identificere præcis, hvilke celler der kan blive aktiveret af hormonerne. Dette undersøges ved at se på, hvilke gener de enkelte nerver udtrykker gennem brug af avancerede molekylærbiologiske, histologiske og funktionelle metoder. Disse analyser vil muliggøre en helt ny karakterisering og opdeling af de forskellige undertyper af neuroner, baseret på hvilke signaler de modtager fra mavetarmkanalen og hvilke signaler der sendes videre til hjernen.
Resultaterne: Disse studier vil åbne op for nye muligheder for udvikling af lægemidler til behandling af fedme og diabetes ved direkte at aktivere de rette nerver i mavetarmkanalen.

DFF-Forskningsprojekt 2

Projekttitel: Functional characterization of the Alzheimer’s Disease and type 2 diabetes risk gene SORCS1.
Bevillingsmodtager: Anders Nykjær
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 5.140.560 kr.
Projektbeskrivelse: Type 2 diabetes og Alzheimers sygdom er blandt de hyppigste årsager til sygdom og død i den vestlige verden. Historisk set har lidelserne være anset som værende uafhængige, men et stort antal studier har i de senere år indikeret, at sygdommene har betydelig ætiologisk overlap. Således har 80% af patienter med Alzheimers sygdom påvirket glukose metabolisme, og hos diabetikere er risikoen for demens forøget med op til 300%. Mekanismen, der ligger til grund for denne sammenhæng, er kun sparsomt forstået, men identifikation og karakterisering af gener, der disponerer til begge sygdomme, kan bidrage med vigtig viden. Et sådant gen er SORCS1. Genet koder for en receptor, et protein der findes i cellemembranen af bl.a. nerveceller. Vi har fundet, at fejlfunktion af genet i mus resulterer i diabetes, samt at nerveceller, der mangler receptoren, producerer store mængder af det skadelige peptid A-beta, der karakteriserer Alzheimers sygdom. Vi ønsker at forstå, hvordan SorCS1 fungerer, samt undersøge om man ved at øge proteinets funktion kan reducere dannelsen af A-beta og beskytte mod de skadelige virkninger fra manglende insulinstimulation. Vi vil sammensætte et team af højt specialiserede forskere med ekspertise indenfor proteinkemi, genetisk manipulation og karakterisering af neuronale netværk og nervecellers aktive kommunikation. Ultimativt kan forskningen danne basis for ny og revolutionerende medicin til behandling af de kognitive symptomer, der kendertegner Alzheimers sygdom.

Projekttitel: Impact of DNA replication on genome architecture and function
Bevillingsmodtager: Anja Groth
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 5.901.441 kr.
Projektbeskrivelse: Kroppens celler deler sig gennem hele livet, og det er nødvendigt for dannelsen og opretholdelsen af en sund organisme. Kroppens celler indeholder samme genom (DNA), og det er såkaldte epigenetiske mekanismer, der bestemmer cellernes funktion som f.eks. hudceller og blodceller. Når en celle deler sig, skal både genomet og information om cellens funktion duplikeres og overføres til de to nye celler. Det er overførslen af epigenetisk information, der ved at kontrollere generne, kan give dattercellerne de samme egenskaber som modercellen. Opstår der fejl i denne information, kan celler tilegne sig uønskede egenskaber, hvilket bidrager til sygdomme som kræft, neurologiske forstyrrelser og diabetes. Derfor er det af stor biomedicinsk betydning at forstå, hvordan celler opretholder deres identitet under celledeling. Vores forskning har bidraget med signifikant ny vide på dette område. Vi har nu udviklet ny teknologi, der gør det muligt at kortlægge epigenetiske information over hele genomet straks efter, det er duplikeret. Med dette værktøj vil vi afdække det tætte samspil mellem duplikation af genomet og dets funktion og identificere mekanismer, der er afgørende for opretholdelse af celleidentitet. Desuden vil vi kortlægge, hvordan stress, der påvirker DNA kopiering, kan forårsage epigenetiske forandringer i kræftceller. Dette forskningsprogram kan give banebrydende ny forståelse af, hvordan cellefunktion duplikeres, hvilket er af grundlæggende biomedicinsk betydning.

Projekttitel: Genome integrity maintenance and its cross-talk with diverse cellular stress response pathways: Mechanisms and relevance for cancer
Bevillingsmodtager: Jiri Bartek
Institution: Kræftens Bekæmpelse - Danish Cancer Society
Bevilget beløb: 3.900.000 kr.
Projektbeskrivelse: Vores genetiske materiale, DNA’et, bliver kontinuerligt bombarderet af udefrakommende (cigaretrøg, ultraviolet lys) og intracellulære (fra metabolisme) påvirkninger, som kan skade genomet og medføre alvorlige sygdomme såsom kræft. Til at detektere og reparere DNA skader udnytter vores celler såkaldte vedligeholdelsesproteiner, som kollektivt udgør vores DNA-skade-respons. Udover DNA-skade kan andre typer af stress være forbundet med sygdom og have negativ indflydelse på det cellulære maskineri, der fremstiller proteiner, udfører kvalitetskontrol af forskellige molekyler, eller danner mekaniskspænding eller tryk f.eks. ved celledeling eller bevægelse. Der er lavet studier af hver af disse stresstyper, men vores viden om hvordan celler koordinerer deres respons på flere typer stress er begrænset. I projektet ønsker vi at opnå en bedre forståelse af det molekylære samspil mellem mekanismer, der sikrer integriteten af DNA, og mekanismer der aktiveres af andre stresstyper. For at nå dette mål vil vores gruppe anvende forskellige cellemodeller og metoder til at identificere og sammenligne koordinerende mekanismer i normale og kræftceller. Eftersom kræftceller oplever højere stressniveauer er de mere afhængige af mekanismer, som gør dem i stand til at overleve under stress. Vi ønsker derfor også at finde stoffer, som kan ramme denne afhængighed af stress-afhjælpende mekanismer og specifikt slå kræftceller ihjel, mens normale celler forbliver upåvirkede.

Projekttitel: Beyond antiretroviral therapy: Early intervention with latency reversing therapy and broadly neutralizing antibodies to eradicate the latent HIV reservoir
Bevillingsmodtager: Ole Schmeltz Søgaard
Institution: Aarhus Universitetshospital
Bevilget beløb: 2.905.314 kr.
Projektbeskrivelse: Formålet med forsøget er at undersøge, om supplerende terapi med HIV-specifikke antistoffer og/eller epigenetisk modulation i forbindelse med opstart af antiviral behandling kan forhindre dannelsen af et latent virus reservoir. Baggrunden er, at antiviral behandling holder HIV-infektionen i ro, men kan ikke kurere sygdommen. Uanset varighed genstarter produktionen af virus i løbet af 1-3 uge, hvis behandlingen stoppes. Livslang medicinering er derfor nødvendig, men medfører bivirkninger, stigmatisering, øget sygdomstendens og overdødelighed. Genopblussen af infektionen skyldes et virus-reservoir, som ”gemmer” sig i hvilende immunceller. Virus i disse celler er usynligt for immunsystemet og påvirkes ikke af HIV-behandling. Dette reservoir skal kraftigt reduceres eller helt fjernes, hvis HIV-infektionen skal kureres. I to nylige kliniske studier har vi vha. eksperimentel behandling med såkaldte Histone Deacetylase hæmmere (HDACi) vist, at skjult virus i de hvilende celler kan aktiveres, hvorved cellerne synliggøres. For at dræbe de inficerede celler kræves et kraftigt, målrettet immunrespons. Til dette formål planlægger vi at benytte monoklonale bredt neutraliserede antistoffer rettet mod overfladestrukturen af HIV. 3BNC117. Vores hypotese er derfor, at HDACi kombineret med 3BNC117 kan reducere virus reservoiret blandt HIV-patienter, som opstarter antiviral behandling. Det undersøges i et forsker-initieret klinisk randomiseret kontrolleret multicenter studie.

Projekttitel: The role of IFN-λ in development and treatment of non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
Bevillingsmodtager: Rune Hartmann
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 5.309.587 kr.
Projektbeskrivelse: Fedme er et stigende problem i vores samfund og tæt associeret med en sygdomstilstand kaldet non-alkoholisk fedtlever, der nu er den mest hyppige årsag til kronisk leversygdom i den vestlige verden. Non-alkoholisk fedtlever er karakteriseret ved steatose, dvs. en ophobning af fedt i leveren, og trods det at steatose hos nogen er en godartet tilstand, ender ca. 20-30% af alle personer med steatose med at udvikle en betændelsestilstand i leveren, der kaldes nonalkoholisk steatohepatitis (NASH). Denne betændelsestilstand kan i sidste ende lede til ødelæggelse af levervævet såvel som leverkræft. Nylige undersøgelser har vist, at ens IFNL4 gen påvirker, hvorvidt man udvikler NASH. Det er svært at forudsige, hvilke patienter der vil udvikle leverbetændelse, men IFNL4 genet kan hjælpe til at udpege de patienter, der er i højrisikogruppen. Det har en stor medicinsk værdi, fordi man derved kan målrette behandlingen mod højrisiko-patienterne. Vi ønsker at undersøge, om IFN-λ potentielt kan anvendes terapeutisk mod NASH. Til dette formål vil vi bruge antagonister og agonister af IFN-λ systemet på rotter og se, om det forhindrer dem i at udvikle NASH, når man feder dem op. Desuden vil vi underbygge rotteforsøgene ved at isolere primære immunceller fra NASH patienter såvel som raske donorer, behandle dem med IFN-λ agonister eller antagonister og måle, hvorvidt det har en effekt på disse cellers cytokinproduktion.

Projekttitel: Transcriptional networks of adipocyte lineage determination
Bevillingsmodtager: Susanne Mandrup
Institution: Syddansk Universitet
Bevilget beløb: 4.512.960 kr.
Projektbeskrivelse: Der findes to forskellige typer fedtceller. Hvide fedtceller, som oplagrer energi i form af fedtdepoter, der senere kan bruges i andre væv, og brune fedtceller, som oplagrer fedtdepoter for senere selv at brænde fedtet af og omdanne det til varme. Nogle hvide fedtceller har desuden evnen at blive omprogrammeret til brunlige fedtceller, der også kan lave fedt om til varme. Fedtceller udvikler sig fra stamceller, som findes i fedtvævet, og vores forskning har vist, at generne i disse stamceller er programmeret forskelligt afhængigt af, hvilket fedtdepot de kommer fra, samt at denne programmering har betydning for cellernes evne til at blive brune. I dette projekt ønsker vi at anvende avancerede genomiske teknologier til at undersøge de genregulatoriske netværk, som styrer stamcellernes programmering og efterfølgende udvikling til modne brune eller hvide fedtceller. Vi vil dels anvende stamceller isoleret fra brunt og hvidt fedtvæv hos mennesker, dels nye muse-modelsystemer, som vores amerikanske samarbejdspartner har udviklet, og som tillader os for første gang at studere udviklingen af fedtceller i en levende organisme. Vi vil også undersøge, hvordan øget fedtnedbrydning signalerer til fedtcellernes gener og undersøge, om det er et vigtigt signal til bruning af hvide fedtceller. Projektet har stor betydning for forståelsen af, hvordan fedtceller udvikles, og hvordan det f.eks. vil være muligt at øge mængden af de brune fedtceller og dermed øge energiomsætningen.

Tværrådslig bevilling

Projekttitel: Ligand-mimicking antibody-drug conjugates for targeting scavenger receptors (tværrådslig bevilling fra både DFF | Sundhed og Sygdom og DFF | Teknologi og Produktion)
Bevillingsmodtager: Søren Kragh Moestrup
Institution: Syddansk Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Mange lægemidler, som udvikles i dag inden for kræftbehandling, er såkaldt 'antistof-drug conjugates' (ADCs), som har den fordel, af antistoffet kan fremføre den effektive 'small molecule' lægemiddel-komponent til de celler, som man ønsker af ramme. Denne form for målrettet behandling har den store fordel, at effektiv dosis kan nedsættes betragtelig, hvilket kan forhindre alvorlige bivirkninger. Desuden giver det muligheder for at anvende lægemidler, som ved ikke-målrettet behandling har for store bivirkninger til normalt at kunne anvendes. Vi har desuden vist, at ADC teknologien kan anvendes til behandling af betændelsestilstande ved at koble syntetisk binyrebarkhormon til antistof, som bindes til en receptor på overfladen af makrofager, som er en vigtig immuncelle, der opretholder betændelsestilstanden i det betændte væv. Projektet er et bioteknologisk projekt, hvor vi ønsker at forbedre ADC-teknologien, så man opnår en forbedret aflevering af den aktive lægemiddelkomponent. Det vil vi opnå ved bioteknologisk udvikling af ADC antistoffer mod såkaldte scavenger receptorer og ved at designe antistoffer, så de udviser samme egenskaber som receptorernes naturlige ligander. Dvs. at de bindes til receptorerne på overfladen af cellerne, men frigives igen sammen med det koblede lægemiddel inde i cellerne pga. af ændring af pH og andre faktorer. Det vil blive testet i forskellige in vitro og in vivo modeller for betændelse og kræft.

Kontakt

Mette Søndergaard Skov

Specialkonsulent

Tlf.: +45 72 31 83 19

Email: mtsn@ufm.dk

Gitte Sørensen

Kontorfunktionær

Tlf.: +45 72 31 83 10

Email: gis@ufm.dk

Handlinger tilknyttet webside

Udskriv denne side

Senest opdateret 01. august 2022

Bevillinger fra Det Frie Forskningsråd | Sundhed og Sygdom til DFF-Forskningsprojekter 1 og 2, maj 2017

DFF-Forskningsprojekt 1

DFF-Forskningsprojekt 2

Tværrådslig bevilling

Kontakt

Genveje

Kontakt

Websteder

Uddannelses- og Forskningsministeriet

Uddannelses- og Forskningsstyrelsen