Bevillingerne er givet inden for rammerne af Det Frie Forskningsråds Opslag E2014 og F2015. Bevillinger til DFF-Forskningsprojekter gives til en eller flere forskere, der ønsker at undersøge vigtige videnskabelige spørgsmål inden for et velafgrænset område.
Rådet har i alt modtaget 372 ansøgninger om støtte til DFF-Forskningsprojekt 1 og 2. Det samlede ansøgte beløb til ansøgningsfristen i oktober 2014 var på ca. 1 mia. kr.
Bevillings- og afslagsbreve vil blive udsendt snarest muligt. Afslag vil indeholde en kortfattet begrundelse, der peger på de væsentligste faglige grunde til, at ansøgningen ikke opnåede bevilling.
Der tages forbehold for trykfejl og eventuelle nødvendige budgetjusteringer. Enkelte ansøgere er optaget på venteliste og vil modtage direkte besked herom.
Projekttitel: Molecular imaging and targeted therapy of the aggressive cancer phenotype: development of uPAR theranostics for patients
Bevillingsmodtager: Andreas Kjær
Institution: Region Hovedstaden
Bevilget beløb: 1.693.191 kr.
Projektbeskrivelse: Skræddersyet terapi af kræft kræver karakterisering af tumorer på molekylært niveau. Normalt foregår dette på udtagne vævsprøver, men ved hjælp af molekylær billeddannelse med fx PET kan dette gøres ikke-invasivt og uden risiko for at overse aggressive områder af tumor. For nyligt har vi som de første i Verden udviklet et PET sporstof, hvor man med en PET skanning kan forudse om en tumor er aggressiv og vil sprede sig. Skanningen påviser et system (uPAR), der nedbryder omkringliggende sundt væv og dermed giver kræften mulighed for at metastasere. Med udgangspunkt i disse lovende resultater vil vi udvikle følgende teknologier til gavn for kræftpatienter: 1. en uPAR-PET metode til gennem en skanning at se om en tumor er aggressiv, og om det derfor er nødvendigt at fjerne den. Det kunne fx være en tumor i prostata. 2. en uPAR optisk metode, der kan guide kirurger til effektivt at fjerne kræft. Derved kan man sikre at al kræft blev fjernet samtidig med, at man ikke fjerner mere rask væv end højest nødvendig. 3. en uPAR-målsøgende strålebehandling, der kun bestråler aggressive kræftceller. Når kun kræftcellerne skades, vil risikoen for bivirkninger blive nedsat samtidig med, at chancen for helbredelse bliver øget. Vi forventer, at kræftpatienter får gavn af metoderne indenfor projektets løbetid.
Projekttitel: Close to Adult: 17-year follow-up of the Danish National Birth Cohort
Bevillingsmodtager: Anne-Marie Nybo Andersen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.852.646 kr.
Projektbeskrivelse: Danmark har en helt unik forskningsressource: Bedre sundhed for mor og barn-undersøgelsen, der giver os mulighed for at udforske, hvorledes forhold tidligt i livet påvirker risikoen for sygdomme, der først viser sig senere i livet. Fra 1995-2002 bidrog mere end 100.000 gravide kvinder med information om deres helbred, kost og øvrige levevaner. Samtidigt hermed blev der opbygget en biobank med blodprøver fra mor og det nyfødte barn. Mødrene har besvaret spørgsmål om børnenes liv, helbred og udvikling da børnene var ½, 1½ og 7 år. Da børnene var 11 år deltog både børn og forældre i en web-baseret undersøgelse af trivsel og helbred. Der er indtil videre publiceret 360 videnskabelige artikler baseret på disse data, primært omhandlende årsager til medfødte lidelser, fødselskomplikationer og sygdomme i de første år af livet. Snart er børnene voksne og der er god grund til at kontakte dem igen: Ungdommen er en periode med store forandringer, der sandsynligvis er af betydning for helbredet på længere sigt, og mange unge har helbredsklager der repræsenterer eller senere udvikler sig til belastende sygelighed. Der er stor videnskabelig interesse i at studere årsager til psykiske lidelser og adfærdsmæssige problemer, overvægt og metabolisk syndrom, problemer i bevægeapparatet samt astma og allergi i kohorteundersøgelser. 17-års undersøgelsen ’Snart Voksen’ er baseret på videnskab og undersøgelsen vil danne grundlag for ny viden, skabt i samarbejder mellem forskere verden over.
Projekttitel: Crosstalk between glioblastoma cells and tumor-associated microglia-macrophages (TAMs): Influence on chemoresistance and growth
Bevillingsmodtager: Bjarne Winther Kristensen
Institution: Syddansk Universitet
Bevilget beløb: 2.510.509 kr.
Projektbeskrivelse: Glioblastom er den hyppigste og mest ondartede kræftform i hjernen med en median overlevelse på 14 måneder. Almindelig behandling tager ikke højde for mikromiljøet i tumorerne. Op til 30% eller mere af cellerne i glioblastomer udgøres dog af særlige immunceller, kaldet tumor-associerede mikroglia og makrofager (TAM). Disse celler forekommer i forskellige fænotyper og interagerer med tumorcellerne. Vi har de første resultater, der viser at mikroglia helt kan beskytte tumorcellerne mod kemoterapi. Formålet med projektet er at undersøge interaktionen mellem TAM og tumorceller og hvad den betyder for kemoresistens og tumor vækst. Projektet kan dermed skabe fundamentet for udvikling af nye målrettede behandlingsstrategier rettet imod TAM. Sådanne strategier kan i kombination med standard kemoterapi give en bedre behandling af patienter med glioblastom. Projektet udføres i samarbejde med eksperter i mikroglia fra Danmark og eksperter i glioblastom og stamcelle biologi fra USA. Vi vil anvende mikroglia og makrofager fra både mus og mennesker samt nye velkarakteriserede patient-deriverede glioblastomkulturer, der indeholder tumor-initierende stamcelle-lignende celler. Vi vil undersøge mekanismerne med mRNA og cytokin profiler og validere fundene i funktionelle studier med in vitro og in vivo modeller der har terapeutisk relevans. Potentielle prognostiske/prædiktive biomarkører relateret til TAM fænotype vil blive testet i en stor patientkohorte med glioblastomer.
Projekttitel: Delineating the function of a novel transcription factor crucial for B-cell development
Bevillingsmodtager: Bo Torben Porse
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Alle cellerne i et menneskes krop indeholder essentielt det samme genetiske materiale. Dette til trods er individets arvemasse istand til at understøtte udviklingen af de mere end 200 forskellige celletyper som vi består af. Processen hvorved umodne celletyper, såsom stamceller, bliver til mere modne celler kaldes celle differentiering. Denne proces er bla. understøttet af såkaldte transkriptions faktorer (TF´er) som er proteiner der binder DNA og aktiverer læsningen af specifikke gener. Den kombinatoriske effekt af disse TF´er er dermed med til at definere både dannelsen og funktionen af de resulterende differentierede celler. B-celler er vigtige celler i vores immunsystem som sørger for produktion af antistoffer til bekæmpelse af infektioner. B-celle udvikling er en af de bedst studerede differentierings processer. Til trods for dette har vi nu identificeret en ny faktor som er fuldstændig essentiel for denne proces, idet mus som mangler denne TF udviser et nærmest komplet fravær af B-celler. I dette projekt ønsker vi nu at karakterisere hvordan denne nye TF medierer B-celle udvikling, på hvilket trin den er vigtigt og om/hvordan den spiller sammen med allerede kendte B-celle transkriptions faktorer. Da TF´er med rolle i normale differentieringsprocesser ofte er muterede i cancer vil vi ligeledes undersøge den nye TF´s rolle i udviklingen af B-celle leukæmi. Dette projekt vil således bidrage til forståelsen af vores immunsystems udvikling og funktion.
Projekttitel: Role of aberrant urin protease activity for hypertension and graft survival in kidney transplant patients
Bevillingsmodtager: Boye Jensen
Institution: Syddansk Universitet
Bevilget beløb: 2.305.440 kr.
Projektbeskrivelse: Nyresvigt kan behandles med transplantation. En andel af de transplanterede har tab af æggehvidestof (protein) til urinen allerede i det 1. år efter transplantation, ofte ledsaget af forhøjet blodtryk. Det er et varsel om nedadgående funktion af nyren. Vores forskningsgruppe har opdaget, at tab af et enzym (plasmin) fra blodet til urinen over nyrerne filtre i forskellige sygdomme medfører, at nyrerne bliver ringere til at udskille salt via en transportmekanisme i nyrernes rørsystem (ENaC). Salt tilbageholdes, giver væskeophobning og forhøjet blodtryk. Det er ukendt om mekanismen er aktiv hos nyretransplanterede. Formålet med projektet er at forlænge og forbedre funktionen af den indsatte nyre og dermed patientens prognose og livskvalitet ved at undersøge sammenhængen mellem urin enzym, blodtrykkets afhængighed af salt og den indsatte nyres funktion. Studiet omfatter 1) en registerdel hvor saltindtag hos nyretransplanterede sammenholdes med blodtryksværdier og hjertekarsygdom fra 1995-2011; 2) en behandlingsdel, hvor nyretransplanterede med og uden protein i urinen indtager kost med lavt saltindhold og indgives en særlig medicin, der hæmmer ENaC i nyrerne og 3) muse-sygdomsmodel, hvor der påføres nyreskade med proteintab til urinen for at studere om salt ophobes og om det kan modvirkes med medicin. Perspektivet er at bevare den indsatte nyres funktion længere - aktuelt er 320 patienter på ventelisten i Danmark- gennem bedre blodtrykskontrol og bedre sygdomsforståelse.
Projekttitel: Aberrant splicing of the Ras oncogenes - A new therapeutic and diagnostic approach
Bevillingsmodtager: Brage Storstein Andresen
Institution: Syddansk Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Mindst 1/3 af alle cancere har mutationer i RAS onkogenerne (HRAS, NRAS og KRAS), der er muteret i tre af de fire mest dødelige cancere (lunge, tarm og bugspytskirtelkræft). Hovedparten af alle RAS mutationer findes i exon 2, hvor de ændrer kodon 12 og 13, hvilket fører til et overaktivt protein. Projektet er baseret på vores undersøgelser af en atypisk patient med Costello Syndrom (CS), der førte til den meget overraskende opdagelse, at mutationer i HRAS codon 12 og 13 kan forhindre bindingen af specielle splicningsproteiner og dermed splicingen af exon 2. Dette slukker RAS aktiviteten og bestemmer derfor mutationernes onkogene potentiale. Dette har ikke bare stor betydning for fremtidig diagnostik, men pegede på en helt ny måde til at slukke for disse alvorlige kræftgener, nemlig ved at få dem til at fejlsplice. Baseret på dette har vi udviklet Splice Shifting Oligonukleotider (SSOer), der ligesom mutationer kan forhindre exon 2 splicing og slukke for RAS. Vi har i cellekulturer vist, at SSOerne kan bremse cancercellernes vækst og føre til at de dør. I dette projekt vil vi undersøge de underliggende molekylære mekanismer grundigere, videreudvikle SSOerne og teste dem i musemodeller for tarm-, blære- og bugspytskirtelkræft. Vi tror, at dette helt nye approach, hvor vi udbytter vores viden om en ikke hidtil kendt svaghed ved RAS generne, vil kunne føre til udvikling af effektive SSO-baserede behandlinger mod de kræftformer, hvor RAS onkogenerne spiller en central rolle.
Projekttitel: Allergic disease and risk of cancer and infections
Bevillingsmodtager: Børge Nordestgaard
Institution: Herlev Hospital
Bevilget beløb: 1.834.310 kr.
Projektbeskrivelse: Allergiske sygdomme som astma, eksem og høfeber er hyppige. Hos allergikere reagerer immunsystemet kraftigere end normalt, når man udsættes for eksempelvis pollen eller husstøvmider. Immunsystemets reaktion giver symptomer som hoste, løbende næse og hudkløe. To af immunsystemets vigtige roller er at beskytte mod kræft og infektion. Man kan forestille sig, at en kraftigere reaktion fra immunsystemet kan påvirke risikoen for at udvikle kræft eller infektioner såsom lungebetændelse eller urinvejsinfektion. Tidligere undersøgelser har tydet på, at personer med allergi måske har nedsat risiko for kræft og øget risiko for infektioner, men vi ved det ikke med sikkerhed. Vores projekt vil undersøge, om det er rigtigt at personer med allergi, har nedsat risiko for kræft og øget risiko for infektioner. Vi vil undersøge blodprøver fra 110.000 personer, der har været til en helbredsundersøgelse. I blodprøverne måles antistoffer, som særligt dannes ved allergi. Hvis allergi nedsætter risikoen for kræft, kan man måske udnytte allergikernes kraftige reaktion fra immunsystemet til at udvikle nye former for kræftbehandling eller forebyggelse. Hvis det viser sig, at allergi øger risikoen for infektioner, skal vi være særligt opmærksomme på at behandle infektioner hos personer med allergi.
Projekttitel: Filaggrin deficiency and chronic systemic inflammation
Bevillingsmodtager: Charlotte Menné Bonefeld
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.213.400 kr.
Projektbeskrivelse: Formålet med dette projekt er at belyse hvilken rolle huden spiller i udviklingen af kronisk inflammation. Kronisk inflammation spiller en central rolle i flere alders-relaterede sygdomme som hjerte-kar-syg-domme, type 2 diabetes og forskellige typer af kræft. Årsagen til at nogle udvikler kronisk inflammatoriske sygdomme er uklar, men mange faktorer spiller formentlig ind. Det akutte inflammatoriske respons er en naturlig del af vores forsvar mod mikroorganismer, der trænger ind i vores krop. Lykkes det ikke immunforsvaret at nedkæmpe de indtrængende mikroorganismer, kan der opstå kronisk inflammation. Udover mikrobielle komponenter kan kemikalier i f.eks. parfumer og cremer påvirke immunsystemet og forårsage inflammation. Huden er den primære barrier mellem vores krop og det omgivende miljø. Filaggrin spiller en central rolle for en intakt hudbarriere. Ca. 10 % af befolkningen har en medfødt defekt i filaggrin genet. Min hypotese er, at filaggrin-defekt fører til kronisk inflammation. Jeg vil teste min hypotese ved at analysere prøver fra mennesker og mus, der har filaggrin-defekt. Jeg forventer, at projektet vil få stor betydning for forståelsen af hudens og specielt filaggrins rolle i udviklingen af kronisk inflammation, og at det på længere sigt vil kunne bidrage til forebyggelse af de store folkesygdomme, hvor kronisk inflammation spiller en central rolle.
Projekttitel: Satellite Glial cells in Nerve Injury – Modulators of Neurotrophic Signaling following Nerve Injury?
Bevillingsmodtager: Christian Vægter
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.449.060 kr.
Projektbeskrivelse: Ved skader på de perifer nerversystem ødelægges nervers anatomiske struktur og heraf følger funktionsforstyrrelser og fejlfunktioner. Konsekvensen kan være nedsat førlighed og følesans, og ofte forekommer også kroniske smerter kaldet neuropatiske smerter. Mekanismerne bag smerterne er komplekse, hvilket afspejles i ineffektive behandlingsmetoder. Ved mild skade opnås ofte fuld regeneration og funktion af nerverne, mens der ved svære skader ses mangelfuld reparation og kronisk nedsat funktion. I begge tilfælde kan de opståede smerter være kroniske. Neuronale vækstfaktorer - kaldet neurotrofiske faktorer (NF) - er centrale for regenerering af ødelagte nerver samt de molekylære processer involveret i udvikling af neuropatisk smerte. Vi har tidligere vist, hvorledes receptoren sortilin er involveret i NF signalering ifm. nervedød efter skade samt i optimal NF funktion. I studier af transgene mus har vi nu opdaget, at Sortilinerne er involveret i udviklingen af neuropatisk smerte efter nerveskader. Desuden er der betydelig forsinkelse i nervernes evne til at regenerere de ødelagte udløbere og dermed genetablere funktionelle forbindelser. I dette projekt ønsker vi at undersøge de molekylære mekanismer, som ligger til grund for sortilinernes funktion i neuropatisk smerte samt regeneration. På sigt forventer vi, at projektet vil bidrage til forståelsen af den molekylære baggrund for neuropatisk smerte og regeneration og dermed til udviklingen af efterspurgte behandlingsformer.
Projekttitel: Direct Assessment of Translocation Dynamics and Drug Binding Conformations in the Dopamine Transporter
Bevillingsmodtager: Claus Juul Løland
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.590.469 kr.
Projektbeskrivelse: Kokainmisbrug er et stigende problem i hele den vestlige verden. Også i Danmark er problemet voksende. Kokain virker ved at blokere funktionen af et protein vi har i hjernen: Dopamintransporteren (DAT). DAT er essentielt for regulering af kommunikationen mellem de nerveceller der normalt aktiveres ved det vi kalder belønnende stimuli, dvs. indtryk der virker positivt på os (sex, god mad, dufte etc.). Ved at blokere DAT vil kommunikationen intensiveres og vi vil derfor få følelsen af velvære (belønning) uden tilstedeværelsen af et indtryk. Derfor er kokain det mest vanedannende stof man kender. Man kender ikke til stoffer der kan bruges i behandlingen af kokain misbrug. Vi har nu en ny klasse af stoffer, der ligeledes binder til DAT men har umiddelbart ikke den belønnende effekt som kokain. Vi ønsker at klarlægge molekylære funktion af DAT og undersøge de forskellige mekanismer der ligger bag bindingen af kokain og disse nye stoffer til DAT. Dette vil foregå med nogle af de mest avancerede og følsomme biofysiske metoder der er til rådighed i dag, hvor man blandt andet kan måle udskiftningen af bare et enkelt atom i proteinet og bevægelser på under 0,1 nanometer (0,0000000001 m). Med disse resultater kan vi forhåbentlig komme nærmere en forståelse af effekten af kokain.
Projekttitel: Non-invasive analysis of tumor evolution, dynamics, heterogeneity, and resistance to therapy using circulating tumor DNA
Bevillingsmodtager: Claus Lindbjerg Andersen
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.584.800 kr.
Projektbeskrivelse: Formålet med dette studie er, at undersøge de mekanistiske og kliniske konsekvenser af de evolutionære processer, der driver udviklingen af tarmkræft, og som fører til resistens i forbindelse med kemoterapeutisk behandling. Igennem de senere år er det med stigende tydelighed blevet klart, at den mest sandsynlige konsekvens af disse processer er, at hver kræftknude er unik, heterogen, og i konstant udvikling. Hypotesen kan forklare, hvorfor det har vist sig at være overordentligt vanskeligt at kurere kræftpatienter med kemoterapi. For at understøtte hypotesen foreslår vi med dette projekt løbende at følge den genetiske, og sub-klonale udvikling af tarmkræft, mens sygdommen udvikler sig fra at være lokaliseret til at være metastaserende, og mens den er under behandling. Vi vil studere tumorer fra både en tarmkræft-grisemodel, og fra patienter i behandling. Da det er overordentlig vanskeligt og forbundet med stor risiko for patienterne løbende at få udtaget prøver fra deres tumor, så vil vi stedet udtage blodprøver, idet vi udnytter, at de kan udtages med minimal risiko, og at blodprøver hos kræftpatienter indeholder små fragmenter af døde kræftcellers DNA. Ved at lave mutationsprofiler på tumor DNAet fra hver prøve forventer vi, at kunne følge tumorernes udvikling. Studiets perspektiv er udvikling af en ny og bedre strategi til behandlingen af tarmkræft, som tager de evolutionære processer i betragtning, således at behandlingen tilpasses, når tumoren udvikler sig.
Projekttitel: A novel regulatory principle of the IGF axis
Bevillingsmodtager: Claus Oxvig
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.591.944 kr.
Projektbeskrivelse: For mange forskellige celletyper er vækstfaktoren IGF væsentlig, når de skal dele sig. IGF binder til en receptor på cellernes overflade og sætter derved gang i en kaskade inde i cellen, som bl.a. fører til celledeling. IGF er nødvendig for organismens normale vækst, og fravær af IGF fører til dværgvækst. På samme måde er en række forskellige sygdomsprocesser, som involverer kraftig, lokal vækst af væv, også betinget af IGF. Disse inkluderer bl.a. åreforkalkning og forskellige former for cancer. Uden for den enkelte celle findes flere molekyler, som regulerer IGF-vækstfaktorens mulighed for at binde til sin receptor. Et af disse er IGFBP, som indfanger IGF og gør den utilgængelig for receptoren. For at modvirke IGFBP findes også enzymer, som kan kløve IGFBP og derved ”frisætte” aktivt IGF til receptoren. PAPP-A er et sådant ”IGF-aktiverende” enzym. Virkningsgraden af PAPP-A kan illustreres med størrelsen på en mus, som mangler PAPP-A: Denne mus er halvt så stor som normalt. Vi har opdaget en hidtil overset komponent i dette netværk af regulerende molekyler, STC, som fungerer ved at binde til PAPP-A. Hvis STC overudtrykkes i mus bliver de lige så små som mus, der mangler PAPP-A - svarende til, at PAPP-A-aktiviteten neutraliseres. Med projektet ønsker vi at forstå samspillet imellem PAPP-A og STC, både i forbindelse med normal vækst og under sygdomsudvikling. Vi sigter også for at udvikle grundlaget for at benytte STC terapeutisk, hvor IGF grundlaget for sygdomsudvikling.
Projekttitel: Investigating alpha-synuclein aggregate toxicity in cellula
Bevillingsmodtager: Daniel Otzen
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Proteinet α-synuclein (αSN) har ingen regelmæssigt struktur i vand, men er central i udviklingen af den neurodegenerative sygdom Parkinson’s Sygdom (PS). αSN klumper spontant sammen til større strukturer, både som oligomerer på ca. 30 αSN molekyler og som µm-lange amyloid fibriller. Det er bredt anerkendt at oligomererne er de mest giftige komponenter og er intimt involveret i udviklingen af PS, formodentligt via binding til celle membraner, men der er hårdt brug for større viden om hvilke processer og komponenter de påvirker i cellen. Min gruppe har i de seneste fem år fået stor indsigt i hvordan oligomerer dannes i reagensglasset og har bl.a. kunnet fastslå at der sameksisterer mindst to forskellige typer med forskellige roller i aggregering. I dette projekt vil vi adskille disse oligomerer og direkte måle deres indvirkning på cellen ved hjælp af kerne-magnetisk resonans (NMR) studier på levende celler. Oligomert og monomert αSN vil blive ført ind i cellerne vha elektroporering og vi vil derefter med NMR følge hvorvidt oligomererne kan nedbrydes cellulært og hvordan de påvirker αSN aggregering, eftersom signaler fra oligomert og monomert SN let kan adskilles. Metoden vil tillade os at afklare hvorvidt oligomerer der udskilles fra døende nerveceller er i stand til at igangsætte aggregering af αSN i andre celler. Vi vil også undersøge om naturligt forekommende modificering af αSN (oxidering, fosforylering, afkortning af protein kæden m.v.) påvirker aggregeringsprocessen.
Projekttitel: Hypothyroidism and the clinical course of breast cancer
Bevillingsmodtager: Deirdre Patricia Cronin-Fenton
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 1.869.204 kr.
Projektbeskrivelse: Hvert år bliver omkring 4600 kvinder diagnosticeret med brystkræft i Danmark. Overlevelsen efter brystkræft er forbedret med tiden, men det har skabt et behov for at identificere potentielle skadelige senfølger af brystkræft eller dens behandlinger, såsom hypothyroidisme (for lavt stofskifte). Hypothyroidisme har en væsentlig negativ effekt på livskvalitet, og kan opstå efter strålebehandling for brystkræft, men den hidtidige forskning har haft flere begrænsninger. Laboratoriebaserede undersøgelser tyder på at hypothyroidisme kan hæmme væksten af kræftceller. Men ingen studier har undersøgt effekten af hypothyroidisme på prognosen efter brystkræft. Ved hjælp af danske medicinske–, laboratorie– og receptregistre, vil vi (1) sammenligne raten af hypothyroidisme hos brystkræftpatienter med raten af hypothyroidisme hos den generelle befolkning, (2) undersøge effekten af hypothyroidisme på brystkræfttilbagefald, og (3) bruge en pilotundersøgelse til at identificere hvornår brystkræftpatienter er i størst risiko for at udvikle hypothyroidisme og belyse en eventuel dosis-respons effekt af strålebehandling på incidensen af hypothyroidisme. Dette projekt vil bidrage med værdifuld indsigt i sygdomme i skjoldbruskkirtlen blandt overlevere efter brystkræft, og kan fremhæve prognosen for patienter, der udvikler hypothyreoidisme, og har potentiale til at ændre de kliniske retningslinjer om screening for hypothyreoidisme blandt overlevere efter brystkræft.
Projekttitel: Receptor Protein Tyrosine Phosphatase γ: a novel CO2/HCO3- sensor in arteries and breast carcinomas
Bevillingsmodtager: Ebbe Briggs Bødtkjer
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.591.472 kr.
Projektbeskrivelse: Syre-base forstyrrelser opstår typisk som konsekvens af ubalance mellem stofskiftet og den lokale blodgennemstrømning. Cellers evne til at sikre tilstrækkelig iltforsyning og beskyttelse mod syre-belastning afhænger af, at de kan registrere forskydninger af syre-base balancen væk fra det normale. Syre-base forstyrrelser er komplekse og udover ændringer i koncentrationen af frie brint-ioner, sker der samtidige ændringer i koncentrationen af kroppens buffersystemer, herunder kuldioxid og bikarbonat. Vi har for nyligt vist, at ændringer i koncentrationen af bikarbonat kan registreres af hjernekar via en mekanisme, der afhænger af membranproteinet RPTPγ. Dette protein spiller også en vigtig rolle i brystvæv, hvor det angiveligt beskytter mod kræftudvikling - selvom mekanismen indtil videre er ukendt. Det er målet med dette studie at undersøge den funktionelle betydning af RPTPγ i kredsløbet og i brystkræft, samt at undersøge hvilke signalveje, der formidler responset, i celler hvor RPTPγ aktiveres.
Projekttitel: Pbx pioneer factors promote signal specificity in mesodermal differentiation
Bevillingsmodtager: Elisabetta Ferretti
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.584.852 kr.
Projektbeskrivelse: I de tidlige foster-stadier udvikler blod-, muskel- og knogle-celler sig fra specifikke grupper af såkaldte mesoderme progenitor celler (MPs). Det er endnu ikke klarlagt, hvordan de specielle MPs bliver specificeret og hvad det er der gør, at cellerne reagerer forskelligt på variende stimuli. Man ved allerede at proteinet Pbx spiller en afgørende rolle i dannelsen og specialisering af mesoderme celler meget tidligt i fostertilstanden. Vi vil undersøge hvordan Pbx proteinerne specificerer forstadierne til de mesoderme celler og fastslå de tidlige mesoderme celletypers evne til at reagere på specielle signalveje. Projektet anvender celler fra muse-fostre og stamceller fra de allertidligste muse-fosterstadier, såkaldte murine epiblaste stamceller, EpiSCs. Disse celler minder meget om humane embryonale stamceller (hESCs), hvilket gør det nemmere at oversætte og anvende projektets resultater i udvikling af behandlinger til mennesker. Det overordnede formål med projektet er at få ny indsigt i de mesoderme cellers udvikling og specialisering henimod specifikke celletyper. Den viden kan bruges i udviklingen af nye behandlings- og forebyggelses-strategier til medfødte og degenerative sygdomme hvor blod, muskler og/eller knogler påvirkes. Et eksempel på sådan en sygdom er muskelsvind, der er en medfødt sygdom, hvor muskelvæv gradvist erstattes af bindevæv.
Projekttitel: Randomized controlled trial on cervical screening in women offered HPV-vaccination as girls
Bevillingsmodtager: Elsebeth Lynge
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.301.215 kr.
Projektbeskrivelse: I 2016 vil den første fødselsårgang af danske kvinder, der har været tilbudt HPV-vaccination inden sexual debutalder, blive inviteret til screening for livmoderhalskræft. Disse kvinder vil være betydeligt bedre beskyttet mod livmoderhalskræft end tidligere fødselsårgange. Da vaccinen imidlertid ikke giver fuld beskyttelse mod sygdommen, skal de nye fødselsårgange dog stadig tilbydes screening. Det er imidlertid ikke klart, hvordan screening bedst tilrettelægges for disse kvinder. Vi gennemfører derfor et lodtrækningsforsøg, hvor halvdelen af de ny-inviterede kvinder i 2016 tilbydes det traditionelle screeningsprogram, og halvdelen tilbydes en mindre intensiv screening. Vi undersøger, om den mindre intensive screening beskytter lige så godt mod livmoderhalskræft som den traditionelle screening. Hvis det er tilfældet, kan både screeningsbyrden for kvinderne og udgifterne i sundhedsvæsenet reduceres. Lodtrækningsforsøget gennemføres indenfor det organiserede screeningsprogram i Region Hovedstaden.
Projekttitel: Defining the AMPK signaling network and its function
Bevillingsmodtager: Erik Arne Richter
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.505.600 kr.
Projektbeskrivelse: Enzymet AMP aktiveret protein kinase, også kaldet AMPK, aktiveres under muskelarbejde og dets aktivering menes at være en af forklaringerne på, at fysisk aktivitet er sundhedsbefordrende. Vi har for nylig i samarbejde med Australske forskere udført en analyse af molekyler, som i muskler modificeres under muskelarbejde. Vi har herved fundet at lidt mere end 1000 molekyler ændrer deres fosforyleringsgrad, dvs at de ændrer deres egenskaber under muskelarbejde. Vi har været i stand til at vise en del af disse modifikationer skyldes aktivering af AMPK. Vi har derved kunnet identificere indtil nu ukendte substrater for AMPK. Vi ønsker nu at karakterisere funktionen af disse molekyler og hvilken betydning det har for deres funktion at de kan modificeres af AMPK. For at gøre dette begynder vi i nærværende projekt med at undersøge to molekyler, som vi har vist er substrater for AMPK, men betydningen af AMPKs regulering for deres funktion er ikke kendt. Vi vil derfor generere mus, hvor de to molekyler enten ikke findes eller ikke kan modificeres (fosforyleres) af AMPK og karakterisere disse mus’ egenskaber. Desuden vil vi udføre en anden type arbejdsforsøg med mennesker, som vides at aktivere AMPK på en anden måde end den vi allerede har udført, idet vi så forventer at kunne identificere endnu flere molekyler, som AMPK kan modificere. Perspektivet er at identificere nye molekyler som kan tjene til mål for lægemidler med helsefremmende virkninger.
Projekttitel: Effects of proteinuria on the development of renal disease
Bevillingsmodtager: Erik Ilsø Christensen
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.574.144 kr.
Projektbeskrivelse: Kronisk nyresygdom er et stigende problem. Patienternes lidelser og samfundets udgifter til behandlingen er meget store. Protein i urinen og herunder specielt albumin i urinen er vigtige indikatorer og samtidig kritiske risikofaktorer for udviklingen af kronisk nyreskade. Stadig flere studier indikerer at øget protein optag i nyrens tubuli i forbindelse med proteinuriske tilstande, fremkalder tubulær skade, interstitiel inflammation og bindevævsdannelse med tab af nyrefunktion til følge. Megalin og cubilin receptorerne, er afgørende for protein optag i nyrens proximale tubulus. Vi vil undersøge receptor-medieret reabsorption af glomerulært filtrerede proteiner i udviklingen af nyreskade in vivo. Vi har derfor etableret en triple KO musemodel, hvori glomerulær proteinuri induceres, samtidig med at megalin/cubilin generne slås ud. Ved molekylærbiologiske, biokemiske, og immunohistokemiske studier, vil vi udforske den fysiologiske og patofysiologiske betydning af megalin/cubilin-medieret optag af filtrerede proteiner for udviklingen af nyreskade samt potentiel transtubular transport af albumin. De samme processer studeres hos patienter med den sjældne proteinuriske sygdom Donnai Barrow syndrom. Ydermere studeres den tubulære 3-D opbygning hos rotten, samtidig med en segmentær kortlægning af forskellige membran proteiner. En afklaring af betydningen af protein-reabsorption for nyreskade, vil øge forståelsen af sygdomsmekanismerne og fremme behandling af kronisk nyresygdom.
Projekttitel: Structure-function correlations of therapeutically active cardiotonic steroids in Na,K-ATPase from kidney and heart, and investigations of the molecular mechanism for Na,K-ATPase ion selectivity
Bevillingsmodtager: Flemming Cornelius
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.462.400 kr.
Projektbeskrivelse: I dette projekt ønsker vi dels at undersøge interaktionen mellem hjerteglykosiders sukkerdel og aminosyresidekæder i Na,K-ATPasen både ved at krystallisere enzymet med forskellige terapeutisk virksomme hjerteglykosider, og ved funktionelle undersøgelser af deres virkning på Na,K-ATPase fra forskellige væv så som nyre og hjerte. Endvidere ønsker vi at krystallisere Na,K-ATPasen med hjerteglykosidet Rostafuroxin, der virker anti hypertensivt, samt karakterisere dets interaktion med ouabain som en model for dets antagonistiske virkning på endogent ouabain. I det andet delprojekt ønsker vi at karakterisere ion selektiviteten af Na,K-ATPasen. Det er således velkendt at pumpen kan diskriminere mellem Na+ og K+ på cytoplasmasiden selv om dets affinitet for de to ioner er lav og næsten ens. Med vores nye struktur af pumpen med Na+ bundet kan vi undersøge om protonering af sure koordinerende aminosyre sidekæder er vigtig for denne diskriminering.
Projekttitel: Cathepsins in type 1 diabetes
Bevillingsmodtager: Flemming Pociot
Institution: Herlev Hospital
Bevilget beløb: 3.409.002 kr.
Projektbeskrivelse: Type 1 diabetes er en alvorlig kronisk sygdom, der er forårsaget af, at immunforsvaret ødelægger de insulin-producerende beta-celler i bugspytkirtlen. Patienterne er derfor afhængige af daglige insulin indsprøjtninger for overlevelse. Sygdommen øger risikoen for tidlig død og nedsat livskvalitet pga. komplikationer og følgesygdomme som hjerte-kar sygdomme, nyresvigt, blindhed og amputationer. Både gener og miljøfaktorer har betydning for udviklingen af type 1 diabetes. Genetiske studier har identificeret over 40 genetiske regioner, som er koblet til type 1 diabetes, men størstedelen af de specifikke sygdomsgener er fortsat ukendte. Vi har fokuseret på en af de genetiske regioner, hvor vi har identificeret cathepsin H (CTSH) som et nyt interessant sygdomsgen. Vores foreløbige undersøgelser viser, at cathepsin H påvirker beta-cellens funktion og overlevelse - både i cellelinjer og hos patienter med type 1 diabetes. Formålet med projektet er derfor at udvide undersøgelserne af cathepsin H's funktion i beta-cellerne og belyse dets rolle i udviklingen af type 1 diabetes. Vores undersøgelser tyder på, at cathepsin H kan beskytte beta-cellerne imod immunforsvaret, hvilket på sigt måske kan danne basis for udvikling af nye behandlingsformer i type 1 diabetes.
Projekttitel: Multimodal brain imaging of the serotonin system
Bevillingsmodtager: Gitte Moos Knudsen
Institution: Region Hovedstaden
Bevilget beløb: 1.840.344 kr.
Projektbeskrivelse: Menneskehjernen er langt fra fuldt ud kortlagt – men med dette projekt vil vi skabe overblik over et af hjernens vigtigste signalsystemer, som blandt andet udviser forandringer ved en række psykiatriske sygdomme. Vi ved det jo godt: Det kan være svært at finde vej i ukendt terræn, hvis man ikke har et dækkende kortmateriale. De seneste årtier har forskerne derfor arbejdet ihærdigt på at fremstille forskellige atlasser over menneskehjernens struktur og centre. Men der findes endnu ikke noget godt atlas over hjernens neurokemiske signalsystemer – det skal dette projekt være med til at råde bod på. Projektet vil kortlægge signalsystemet serotonin, som er styrende for vores humør, søvn, appetit og døgnregulering. Ved hjælp af 500 hjerneskanninger fra mere end 250 raske personer vil vi klarlægge, hvordan serotoninsystemet ser ud og fungerer i den normale hjerne. Dermed skabes der en unik reference til at vurdere og analysere skanninger af patienter med en lang række neuropsykiatriske sygdomme, som vides at have forstyrrelser i serotoninsystemet. Det kan eksempelvis være Alzheimers sygdom eller depression. Atlasset kan på sigt være med til at udpege såkaldte biomarkører for disse og andre sygdomme, ligesom det kan danne udgangspunkt for undersøgelser af nye lægemidler, som retter sig mod serotoninsystemet og de sygdomme, der er forbundet hermed.
Projekttitel: Effectiveness and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants - a nationwide cohort study
Bevillingsmodtager: Gunnar Hilmar Gislason
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 1.738.129 kr.
Projektbeskrivelse: Forkammerflimren, også kaldet atrieflimren, er årsag til 1 ud af 5 blodpropper i hjernen, der medfører øget risiko for invaliditet og død. For at undgå blodpropper behandler man forebyggende med blodfortyndende medicin. Warfarin er blodfortyndende medicin, der har været anvendt i årtier, men warfarin er forbundet med komplikationer, f.eks. interaktioner med grønne grøntsager og medicin. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOAC) er et nyt alternativ til warfarin, der blev tilladt i Danmark i hhv. 2011 (dabigatran) og 2012 (rivaroxaban og apixaban). Implementeringen af NOACs er baseret på klinisk randomiserede studier, hvortil patienter blev udvalgt. I modsætning hertil, kan de danske landsdækkende registre anvendes til at undersøge, hvor effektiv og sikker behandlingen med NOACs er på en stor uselekteret population med en længere follow-up periode end i de klinisk randomiserede studier. Dels vil vi beskrive anvendelsen af NOACs, herunder om der profylaktisk behandles mere aggressivt grundet den mere simple administration med NOACs i sammenligning med warfarin. Ydermere ønsker vi at lave en direkte sammenligning internt imellem NOACs samt i forhold til warfarin for at se på risikoen for blodpropper og blødning. Studier med direkte sammenligning af NOACs mangler, hvilket betyder, at vores projekt vil åbne op for udvikling af individbaseret blodfortyndende behandlingsstrategi til gavn for patienter med atrieflimren.
Projekttitel: Holistic delineation of biased µ-opioid receptor signaling
Bevillingsmodtager: Hans Bräuner-Osborne
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.589.441 kr.
Projektbeskrivelse: G protein-koblede receptorer er signalmodtagere som omsætter respons fra signalstoffer udenfor celler til aktivering af adskillige signalveje inde i cellen, som i sidste ende fører til et cellulært og biologisk respons. Det har vist sig at forskellige stoffer der binder til den samme receptor kan påvirke receptoren forskelligt og dermed føre til aktivering af forskellige signalveje inde i cellen og dermed forskellige biologiske respons. Det fænomen kaldes for 'biased signalering' som har stort fokus indenfor lægemiddeludvikling da det potentielt kan anvendes til at udvikle lægemidler med bedre virkning / færre bivirkninger. I indeværende projekt vil vi anvende en meget bred vifte af 'state-of-the-art' farmakologiske testsystemer til at danne holistiske signaleringsprofiler for fem µ-opioide receptor agonister, hvorunder morfin og fentanyl, som har forskellige farmakologiske effekter. Vi vil hermed skabe meget mere detaljeret indsigt i disse agonisters signaleringsprofiler og kunne relatere disse til specifikke biologiske/terapeutiske respons.
Projekttitel: Pore-forming proteins – implication for the pathology of ascending urinary tract infections and hellp syndrome
Bevillingsmodtager: Helle Annette Prætorius
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Cytolysiner er giftstoffer, der er i stand til at danne huller eller porer i cellers membraner og forårsage svær, akut celleskade med massive konsekvenser for værtsorganismen. Disse cytolysiner dannes ofte af bakterier og gør det lettere for bakterierne at trænge ind i organismen og forårsage alvorlige betændelsestilstande. Vores egen organisme kan imidlertid også danne pore-dannende giftstoffer. Disse har primært til formål at bekæmpe fremmede celler, men kan i særlige tilfælde rette sig mod kroppens egne celler med voldsomme sygdomsbilleder til følge. Cytolysinerne har været anset for at forårsage celleskader ved at gøre celler gennemtrængelige for vand og salte – hvorfor sprængning af cellen er en uundgåelige konsekvens at disse giftstoffer. Vi har imidlertid gjort et fund, der gør op med dette koncept. Vi har demonstreret, at ATP slipper ud af cellerne gennem poren selv. Dette aktiverer særlige ATP-følsomme receptorer på cellens yderside og, at det ultimativt er disse receptorer, der medierer de efterfølgende celleskader. Dette betyder, at vi nu har værktøjet til at undgå celleskaderne, som følge af bakterielle betændelsestilstande og aktivering af vort eget komplement system. Formålet med dette projekt er, at interferer med sygdomsudviklingen ved to sygdomme, hvor disse typer celleskader er fremtrædende: (1) nyrebetændelse med kolibakterier og (2) det frygtede HELLP syndrom, der kan udvikles hos gravide kvinder. Projektet involverer både patienter og dyremodeller.
Projekttitel: Towards sustainable treatment of persistent bacterial infections
Bevillingsmodtager: Helle Krogh Johansen
Institution: Region Hovedstaden
Bevilget beløb: 1.667.127 kr.
Projektbeskrivelse: Infektioner med antibiotikaresistente bakterier er et stigende problem både i Danmark og i resten af verden, og effektiv behandling af bakterielle infektioner med antibiotika er ikke længere en selvfølge. I projektet bruger vi cystisk fibrose (CF) patienter og deres kroniske lungeinfektioner med Pseudomonas aeruginosa som model for antibiotikaresistens udvikling, da disse patienter behandles livslangt med store mængder antibiotika og deres bakterier er derfor en ideel model for studier af resistensudvikling. Vi har genomsekventeret over 600 P. aeruginosa bakterier fra mere end 40 børn og unge med CF i en periode der dækker op til 10 år. Disse patienter har været behandlet med store mængder antibiotika for at forhindre lungebetændelserne i at udvikle sig kronisk. I denne bakteriesamling har vi fundet, at når vi sammenligner bakteriernes resistensmutationer, som kommer til udtryk i deres genomsekvenser med de resistensundersøgelser vi laver på agarplader i laboratoriet er der ikke altid overensstemmelse. Det vil sige at en bakterie kan fremstå som følsom på agarpladen men resistent i sit arveanlæg og omvendt. Disse overraskende resultater rejser en række vigtige spørgsmål omkring hvorfor vi oftere og oftere oplever svigt af antibiotikabehandlingen hos patienter med bakterielle infektioner. Det aktuelle forskningsprojekt har til formål at give større forståelse for de mekanismer der ligger til grund for svigt af antibiotikabehandling af bakterielle infektioner.
Projekttitel: Mitochondrial quality control
Bevillingsmodtager: Henriette Pilegaard
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.586.505 kr.
Projektbeskrivelse: Mitokondrier sørger for ATP produktion til cellers vitale funktioner. Derfor er mitokondriel kvalitetskontrol afgørende. Mitofagi er en proces, som fjerner beskadigede mitokondier. Det tyder på, at forekomsten af dysfunktionelle mitokondrier i muskulaturen øges ved aldring, hvilket muligvis skyldes, at mitofagi-processen ikke fungerer normalt. Modsat tyder det på, at fysisk aktivitet kan øge mitofagi-processen i muskulaturen. Men hvorvidt fysisk aktivitet kan afhjælpe alders-associerede ændringer i mitokondriel kvalitetskontrol i skeletmuskulaturen vides ikke. Endvidere er det uafklaret, hvad der regulerer arbejds-induceret mitofagi, men den transkriptionelle coaktivator PGC-1α er foreslået som en mulig kandidat. Formålene med projektet er at undersøge 1) om aldring påvirker mitofagi i skeletmuskulaturen, 2) om regelmæssig fysisk aktivitet kan forhindre potentiel alders-relateret defekt i mitofagi 3) om PGC-1α er nødvendig for trænings-induceret regulering af mitokondriel kvalitetskontrol i skeletmuskulaturen ved aldring. Dette undersøges gennem studier med mus og mennesker. Musestudierne vil benytte inducerbare muskel-specifikke PGC-1α knockoutmus, og i humanstudiet undersøges om markører i skeletmuskulaturens mitokondrielle kvalitetskontrol påvirkes ved aldring samt om ældre personer kan ændre mængden af disse gennem regelmæssig fysisk aktivitet.
Projekttitel: Ribosome modifications - a new player in cancer biology
Bevillingsmodtager: Henrik Nielsen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.024.640 kr.
Projektbeskrivelse: Kræftceller vokser hurtigere end normale celler og har en anderledes sammensætning af proteiner. Begge disse forhold peger på at cellens ribosomer er en central faktor i opståen og udvikling af kræft. Ribosomerne er de partikler, hvori syntesen af cellens mangeartede proteiner foregår. En typisk celle indeholder 10 millioner ribosomer, og dannelsen af ribosomerne og deres aktivitet er cellens to mest energikrævende processer. Ribosomet er opbygget af RNA- og protein-molekyler og RNA-delen indeholder cirka 200 kemiske modifikationer, der er afgørende for præcisionen i proteinsyntesen. Vi har udviklet den første metode, der i et enkelt eksperiment fører til kortlægning af de vigtigste modifikationer i en ribosom prøve. Vi har påvist afgørende forskelle på modifikationer i en klassisk model for kræftceller (HeLa) og normalceller fra mennesket, der ikke tidligere har været undersøgt. Vi mener hermed at have fundet en helt ny indfaldsvinkel til undersøgelser af kræftceller og vil nu undersøge cellelinier og patientmateriale fra lymfekræft. Hvis det lykkes os at påvise systematiske forskelle mellem kræft- og normalceller vil det indebære, at der kan udvikles lægemidler, der kun hæmmer kræftcellernes ribosomer og dermed kræftcellernes vækst. Dette princip kendes fra mange antibiotika, der ligeledes hæmmer nogle ribosomer (fra bakterieinfektionen), mens andre (værtscellernes) er upåvirkede.
Projekttitel: Global study of protein phosphorylation during infection with Vibrio cholerae and enterotoxigenic Escherichia coli
Bevillingsmodtager: Ivan Mijakovic
Institution: Danmarks Tekniske Universitet
Bevilget beløb: 2.591.652 kr.
Projektbeskrivelse: Diarré forårsager millioner af sygdomstilfælde og dødsfald hos børn i hele verden og er en stor trussel mod den globale sundhed. Bakterierne Vibrio cholerae og enterotoksigen E. coli (ETEC) forårsager tilsammen mere end 50 % af alle tilfælde af diarré globalt. I dette projekt ønsker vi at lære mere om de tidlige stadier af V. cholerae og ETEC infektion. For at undersøge dette, vil vi blande bakterielle celler med musecellekulturer, og dernæst måle genekspressionsniveauer og proteinmodificeringer af alle bakterielle proteiner. Derved håber vi at identificere nogle af de vigtigste aktører i bakteriel virulens . Dette er det primære mål for vores projekt. Med henblik på at udvikle nye antibakterielle lægemidler, vil vi herefter samarbejde med infektionsbiologer (ved Karolinska og Umeå Universitet, Sverige) for at udvikle specifikke inhibitorer af disse centrale aktører i virulens. Det ultimative mål med projektet er at bidrage med nye redskaber i den globale indsats for at dæmme op for børnedødelighed forårsaget af Vibrio og ETEC infektioner i udviklingslandene.
Projekttitel: Defining mechanisms of mitotic exit and blocking these to target cancer cells
Bevillingsmodtager: Jakob Nilsson
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.565.724 kr.
Projektbeskrivelse: Såkaldte antimitotiske stoffer standser celledeling og benyttes i behandling af kræft, men desværre virker disse stoffer ikke mod alle kræftformer. Det skyldes bl.a. at visse kræftceller ikke dør i tilstedeværelse af antimitotiske stoffer, men derimod fortsætter med at vokse. Det er derfor vigtigt at finde alternative måder, hvorpå man kan standse celledelingen og få kræftceller til at dø. Med dette projekt vil vi klarlægge nye mekanismer, der regulerer celledelingen og som potentielt kan blokeres og dermed giver os mulighed for at ramme de kræftceller, der ikke hæmmes af nuværende antimitotiske stoffer. Vi vil fokusere på såkaldte protein-fosfataser, som er en gruppe af enzymer, der samlet set spiller en vigtig rolle under celledelingen. Vi vil identificere de specifikke fosfataser, der er vigtige for celledeling ved at fjerne dem individuelt ved hjælp af såkaldt RNAi og derefter undersøge celledeling ved mikroskopi. Derudover vil vi hæmme de individuelle fosfataser i kræftceller for at se, hvilke der er nødvendige for cellevækstl. Vi vil yderligere undersøge hvilken rolle fosfataserne spiller under celledelingen, så vi kan finde metoder til at hæmme dem. Tilsammen vil dette projekt bane vejen for nye måder at dræbe kræftceller på som i fremtiden kan benyttes til behandling af kræftformer, der ikke kan rammes med nuværende antimitotiske stoffer.
Projekttitel: Vaccine induced T cell responses at respiratory surfaces – the requirement for long-term protection
Bevillingsmodtager: Jan Pravsgaard Christensen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.531.520 kr.
Projektbeskrivelse: Vacciner har uden tvivl været et af de mest effektive midler til bekæmpelse af infektions sygdomme. Vi har mange effektive vacciner, så længe beskyttelsen opnås ved antistoffer, men det kniber med at lave effektive vacciner der beskytter via lang livede T celler. I de seneste år har erkendelsen været at manglende vacciner imod nogle infektioner skyldes den manglende evne til at lave effektive T celle vacciner. Der er således to, på nuværende tidspunkt, erkendte problemer, for at lave nye vacciner; 1) der skal generes tilstrækkeligt mange specifikke celler mod mikroorganismen og 2) disse celler skal placeres rigtigt i f.eks. lungerne for at beskytte mod f.eks. influenza. Vores gruppe har i de senere år arbejdet på at klarlægge disse 2 problemstillinger og sigtet med indeværende projekt er at undersøge hvad der kræves for at 1) generere kvalitativt bedre T celler til beskyttelse og 2) hvordan vi får positioneret T celler i slimhinder så de kan yde langvarig beskyttelse mod infektioner. Projektet har en grundvidenskabelig tilgang men viden fra projektet vil også kunne bruges i design af mere effektive vacciner mod andre sygdomme end influenza. Der er således en stor samfunds relevans i projektet.
Projekttitel: Science-based Neurorehabilitation: Translating knowledge from basic neuroscience into improved neurorehabilitation
Bevillingsmodtager: Jens Bo Nielsen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 3.612.240 kr.
Projektbeskrivelse: Vi har vist at fysisk aktivitet efter en læringssession kan øge hukommelsen om det indlærte materiale. I dette projekt vil vi følge op på dette fund og undersøge, gennem parallelle forsøg på dyr, raske mennesker og mennesker med apopleksi, hvilke mekanismer der er ansvarlige for denne effekt og om effekten kan udnyttes klinisk til at øge effekten af fysioterapi. Hos rotter vil vi undersøge de plastiske forandringer der sker i hjernen og rygmarven i forbindelse med indlæring af en motorisk opgave og vi vil undersøge hvilke af disse mekanismer bliver påvirket af fysisk aktivitet. Hos raske mennesker vil vi undersøge hvornår, hvor længe og hvor intensivt fysisk aktivitet skal anvendes for mest effektivt at sikre konsolidering af motorisk hukommelse. Den viden vi opnår fra disse forsøg vil vi endelig anvende i et klinisk randomiseret studie af hvorvidt fysisk aktivitet forøger effekten af fysioterapi og fremskynder generhvervelsen af funktion efter hjerneblødning.
Projekttitel: Thermodynamics of the interactions between proteins of the complement lectin pathway
Bevillingsmodtager: Jens Christian Jensenius
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 497.000 kr.
Projektbeskrivelse: Det medfødte immunsystem forsvarer os mod infektioner. Forskellige mønstergenkendende proteiner i blodet kan binde sig til bakterier og virus og aktivere komplementsystemet til at udløse drab af mikroorganismerne og inflammatoriske reaktioner. Imidlertid vil der også kunne ske binding til eget væv, som er ændret, når blodcirkulationen har været afbrudt som følge af en blodprop i hjertet eller hjernen. Dette vil nu medføre en inflammatorisk vævsdestruktion. Vi har udforsket de ca. 12 proteiner, som igangsætter dette forsvars og inflammatoriske system. Nu ønsker vi, gennem såkaldte termodynamiske målinger, at opnå nærmere kendskab til, hvorledes de 12 proteiner mere præcist samarbejder. Sådan viden kan føre til forbedret behandling af infektioner (f. eks. neutraliserer et af proteinerne (MBL) ebola viruset), men det vil også kunne føre frem mod forbedret behandling af blodpropper.
Projekttitel: A randomised controlled trial of reducing atrial pacing rate to reduce atrial fibrillation in patients with sick sinus syndrome and dual chamber pacemaker (DANPACE II)
Bevillingsmodtager: Jens Cosedis Nielsen
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 1.855.800 kr.
Projektbeskrivelse: Syg sinus syndrom er årsagen til ca. halvdelen af alle pacemakerimplantationer i Danmark. I løbet af de første 2 efter implantation af pacemakeren vil halvdelen af disse patienter få konstateret forkammerflimren. Forkammerflimren er den hyppigste længerevarende hjerterytmeforstyrrelse og er forbundet med en øget risiko for blodpropper i hjernen og død. Nogle studier tyder på, at der er en øget forekomst af forkammerflimren hos de patienter, hvor pacemakeren i en stor andel af tiden stimulerer i forkamrene. Formålet med DANPACE II studiet er at teste, om en mindre stimulering fra pacemakeren i forkamrene vil reducere forekomsten af forkammerflimren og blodpropper i hjernen hos patienter med syg sinus syndrom. Studiet er et randomiseret multicenterstudie, som udføres i et samarbejde mellem alle danske hospitaler, der implanterer pacemakere. Over 2 år forventes inkluderet 900 patienter med syg sinus syndrom. Halvdelen af patienterne vil få en almindelig pacemakerbehandling, og hos den anden halvdel vil pacemakeren blive programmeret til at stimulere hjertets forkamre minimalt. Patienterne vil blive fulgt i 2 år for udvikling af forkammerflimren og blodpropper. Alle patienter vil få etableret fjernmonitoreringsudstyr, der regelmæssigt sender oplysninger fra pacemakeren til hospitalet om forekomst af hjerterytmeforstyrrelser. Lignende studier er ikke tidligere gennemført, og resultaterne vil umiddelbart kunne ændre den nuværende praksis for behandling af disse patienter.
Projekttitel: Mechanisms of Neuronal Damage Induced by Vitamin C Deficiency
Bevillingsmodtager: Jens Ole Plum Lykkesfeldt
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 1.714.536 kr.
Projektbeskrivelse: Fejlernæring i fostre og spædbørn har alvorlige konsekvenser for neural udvikling og vækst. Mens det er velkendt, at alvorlig C-vitaminmangel kan føre til skørbug, er dens udviklingsmæssige betydning imidlertid ikke blevet klarlagt. Vi har vist, at C-vitamin spiller en vigtig rolle i hjernes udvikling og at den neonatale hjerne er særligt følsom overfor selv marginal C-vitaminmangel. I marsvin, der som mennesker ikke selv kan danne C-vitamin og er afhængige af stoffet fra kosten, har vi i dyr med marginal C-vitaminmangel fundet bl.a. 30% færre neuroner i vigtige hjerneområder samt signifikant forringet hukommelse i tests. C-vitaminmangel er overraskende almindeligt - også i den vestlige verden; ca. 5-10% i USA og europa. Et brasiliansk studie med gravide kvinder viste, at 25-40 % led af C-vitaminmangel, og at denne tilstand blev overført til spædbørnene ved fødslen. Det er altså overordentlig sandsynligt, at særligt brystbørn af mødre med C-vitaminmangel har stor risiko for at udvikle alvorlig C-vitaminmangel i de første levemåneder, og dette udgør et endnu ikke erkendt problem. Med marsvinet som model, ønsker vi at studere mekanismen bag C-vitaminmangels negative effekt på neonatal neural og kognitiv udvikling. Vi vil undersøge både molekylære og patologiske forandringer i hjernen. Dette arbejde vil markant øge forståelsen af marginal C-vitaminmangels betydning for hjernens udvikling og bane vejen for kontrollerede undersøgelser i mennesker.
Projekttitel: Sensing and regulation of cerebrospinal fluid pH by the choroid plexus epithelium
Bevillingsmodtager: Jeppe Prætorius
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.587.550 kr.
Projektbeskrivelse: Normal hjerneaktivitet kræver blandt andet at surhedsgraden (pH) holdes stramt indenfor normale grænser. De processer der regulerer pH i hjernen er endnu ikke velbeskrevne. I nogle af hjernens vitale områder ligger nervecellerne tæt på hjernens væskefyldte hulrum. Væsken heri (cerebrospinalvæsken) vil effektivt kunne regulere det lokale hjernevævs pH. Det er et lille meget aktivt væv, der hedder plexus choroideus, der danner ca 0,5 liter cerebrospinalvæske pr dag. I vores tidligere studier har vi fundet mange mekanismer i dette væv der kan udskille syre eller base til cerebrospinalvæsken. I dette studie ønsker vi at efterprøve hypotesen om at plexus choroideus væv kan måle cerebrospinalvæskens pH og hvis den er for lav eller for høj også regulere denne pH tilbage mod en normal værdi. Vi mener at dette komplekse system kan være en hidtil ubeskrevet beskyttelsesmekanisme for at holde pH normal i vitale dele af hjernen, som endda kan have betydning for hvordan vi afhjælper forstyrrelser i hjernens pH hos patienter hvor denne er forstyrret. Dette kan eksempelvis være ved mange krampetilstande, hjerneblødning og hjerne cancer.
Projekttitel: The Danish Cardiovascular Screening (DANCAVAS) Trial
Bevillingsmodtager: Jes Sanddal Lindholt
Institution: Syddansk Universitet
Bevilget beløb: 1.579.934 kr.
Projektbeskrivelse: The DANCAVAS study will for the first time test the impact of advanced cardiovascular examinations on future cardiovascular events in the general public. The expected potential effect is the prevention of up to 1,000 deaths and a significantly greater number of hospital admissions in Denmark. The significant increase in the average life span increases the frequency and the societal challenge of managing serious age-related diseases, especially cancer and cardiovascular diseases. A routine check by a general practitioner is not sufficient to detect incipient cardiovascular disease. Therefore, the main objective of this research project is to investigate whether advanced cardiovascular screening will prevent cardiovascular events, and whether the possible health benefit is cost effective. Onethird of 45,000 randomly selected 65-74-year-old men will be invited to an advanced cardiovascular preventive screening consisting of (1) a CT scan to detect coronary calcification and aneurysms, (2) blood pressure measurements on arms and ankles to detect peripheral arterial disease and potential undiagnosed hypertension, (3) an assessment of the heart rhythm, and (4) a measurement of the cholesterol and blood sugar levels. Preventive actions is taken in case of positive finding. Biological sampling will be performed for biomarker and translational research. Follow-up on hospitalisations and death, as well as health economic evaluation after 3, 5, and 10 yrs will be performed.
Projekttitel: Targeting the plasma membrane repair system in cancer via Annexins and S100 proteins
Bevillingsmodtager: Jesper Nylandsted
Institution: Kræftens Bekæmpelse
Bevilget beløb: 1.794.832 kr.
Projektbeskrivelse: Metastasering kræver, at kræftceller kan bevæge sig igennem et finmasket net i kroppen, hvilket udsætter deres plasmamembran for skader. Vi har opdaget, at kræftceller er i stand til at kompensere effektivt mod disse skader ved at aktivere et specielt membran reparationssystem. Dette system sørger for, at huller i membranen lappes hurtigt og komponenter af dette system, som indbefatter Annexiner og S100 proteiner, er højt forekommende i adskillige typer af metastaserende kræftceller. Ved at ramme led i dette system kan vi blokere membranreparationen og kræftcellernes evne til at metastasere og sprede sig. Denne strategi muliggør også at kræftceller, som er blevet resistente mod kemoterapibehandling kan hæmmes og slås ihjel. Formålet med dette projekt er, at undersøge kræftcellers membranreparationssystem og hvorledes dette kan blokeres ved at hæmme Annexiner og S100 proteiner. Vi vil undersøge et hidtil ukendt aspekt af kræftcellers evne til at metastasere, som forhåbentligt vil danne grundlag for at kunne ramme et bredt spektrum af kræfttyper.
Projekttitel: Oncogenic Enhancer Hijacking Across 25 Cancer Types
Bevillingsmodtager: Joachim Weischenfeldt
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Kræft skyldes ændringer i vores arvemasse, der medfører uhæmmet cellevækst. Den vigtigste kilde til disse ændringer er større genomiske rearrangeringer, kaldet strukturelle variationer (SV), hvor genomet knækker over og sammensættes på nye måder, f.eks. ved at fjerne et tumor suppressor gen (gen der bremser cellevækst) eller amplificere et onkogen (gen der stimulerer cellevækst). Det er imidlertid kun en lille fraktion af SV som vi kender effekten af. Nøglen til bedre forståelse af deres indflydelse findes i afdækning af hvilke områder af genomet de påvirker. En ny måde hvorved SV kan aktivere onkogener er for nyligt blevet afdækket af os og andre, hvorved et onkogen, der normalt ikke bliver udtrykt, bliver placeret i nærheden af særlige kraftige ’forstærker' områder, kaldet enhancers. Dette kan medføre kraftig aktivering af onkogenet og lede til kræft, som det er vist i visse tilfælde af leukæmi og hjernekræft. I dette projekt ønsker jeg at afdække årsagen og forekomsten af denne mekanisme, ved at benytte computer analyser af et unikt materiale bestående af mere end 1.500 genomsekventerede tumorer fra 25 forskellige kræft former. Dette vil blive fulgt op af laboratorie forsøg, for bedre at forstå mekanismerne bag. Dette projekt vil medføre vigtig ny indsigt i mekanismerne bag onkogen aktivering, samt afdække hvorledes ændringer i vores genom kan medføre cellevækst og kræft, en indsigt der kan forbedre vores evne til at målrette behandling mod den enkelte patients kræftceller.
Projekttitel: Microglial-derived transmembrane TNF versus soluble TNF: The good and the bad?
Bevillingsmodtager: Kate Lykke Lambertsen
Institution: Syddansk Universitet
Bevilget beløb: 2.521.440 kr.
Projektbeskrivelse: Signalmolekylet tumor nekrose faktor (TNF) regulerer både fysiologiske og patofysiologiske processer, så som inflammation og infektion. TNF eksisterer i to former, en cellemembranbundet form (tmTNF) og en opløselig form (solTNF). Begge former binder til en af to receptorer (TNFR1 eller TNFR2), hvoraf specielt TNFR1 regulerer vigtige processer i hjernen, inklusiv dannelsen og reguleringen af forbindelser mellem nerveceller, herunder nydannelse af nerveceller. TNF produceres af hjernens egne støtteceller, mikrogliacellerne, og vi har tidligere vist at tmTNF fra mikroglia er beskyttende over for nerveceller i en dyremodel for slagtilfælde. Vi ønsker at undersøge betydningen af tmTNF signalering i modeller for slagtilfælde. Dette gøres i cellekultur studier samt i en dyremodel for slagtilfælde, hvor vi vil anvende en bred vifte af genetisk modificerede mus. Vi forventer at resultaterne bidrager med ny viden om interaktionen mellem solTNF og tmTNF og de to TNF receptorer, og derved bidrager til at afklare TNFs komplekse rolle i centralnervesystemet.
Projekttitel: A Drosophila functional characterization of CNV genes that confer risk of schizophrenia
Bevillingsmodtager: Kim Rewitz
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.590.891 kr.
Projektbeskrivelse: Skizofreni er en alvorlig psykiatrisk sygdom i hjernen. Risikoen for få skizofreni er ca. 1 % i løbet af livet. Årsagen til skizofreni er ukendt, men man mener, at skizofreni skyldes en ubalance i hjernens dopamin-system. Der findes ikke nogen effektiv medicinsk behandling. Den medicin, som bruges til at afhjælpe symptomerne, virker typisk ved at blokere for dopamin. Sygdommen er arveligt betinget og nye studier har identificeret genetiske variationer, som kan føre til skizofreni. Der er tale om små kromosomforandringer, kaldet copy-number varianter (CNV’er), der påvirker et lille antal kendte gener. Netop kendskabet til de påvirkede gener, åbner op for muligheden for i dyremodeller at karakterisere hvilke specifikke gener og dermed hvilke mekanismer, der ligger bag udviklingen af skizofreni. Man har lavet mus med disse CNV’er, men da musene mangler alle gener som er en del af CNV’en, giver dette ikke mulighed for at finde de gener, der er specifikt relateret til sygdommen. I samarbejde med Lundbeck A/S og Psykiatrisk Center Sct. Hans har vi derfor testet og bevist, at bananfluen Drosophila er en fremragende sygdomsmodel til at identificere de CNV gener, som står bag skizofreni.Formålet med projektet er at anvende Drosophila til at udpege de bestemte gener og biologiske processer, der ligger til grund for sygdommen. Målet er, at dette vil føre til muligheder for at udvikle nye strategier til forebyggelse og bedre lægemidler til behandling af skizofreni.
Projekttitel: Understanding the mechanisms by which PRC2 maintains transcriptional patterns in normal and cancer cells
Bevillingsmodtager: Kristian Helin
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Hovedformålet med forskningen i mit laboratorium er at identificere og forstå de molekylære mekanismer der leder til udvikling af kræft, og håbet er, at vores forskning kan pege på muligheder for udvikling af nye kræftterapier. For cirka 10 år siden fandt vi, at et protein, EZH2, er tilstede i meget høje mængder i flere forskellige kræfttyper. Vi og andre har vist, at dette protein er nødvendigt for kræftcellers vækst, og at øget aktivitet af EZH2 kan føre til kræftudvikling. Dette har medført, at medicinalindustrien har udviklet specifikke hæmmere af EZH2s aktivitet, der i øjeblikket bliver testet i kliniske forsøg. Det overordnede sigte med dette projekt er at forstå, hvordan EZH2 regulerer normale og kræft cellers vækst. Vi ved, at EZH2 har stor betydning for regulering af cellers identitet, men forståelsen af de molekylære mekanismer er endnu ikke komplet. EZH2 er et enzym, der kan sætte metylgrupper på histoner og derved regulere geners aktivitet. EZH2 kan sætte både en, to og tre metylgrupper på histon H3, og i projektet foreslår vi at undersøge hvordan de forskellige metyleringsgrader reflekterer forskellige funktioner af EZH2. Vi vil også undersøge hvordan EZH2 bliver rekrutteret til specifikke gener og regioner i genomet. Det er vores håb, at vores forskning kan bidrage til udvælgelse af patientgrupper, der vil kunne have gavn af behandling med forskellige EZH2 hæmmere, og at vi vil bidrage til forståelsen af hvordan aktiviteten af vores gener er reguleret.
Projekttitel: Adhesion of infected erythrocytes in severe Plasmodium falciparum malaria – a basic reappraisal of mechanisms and targets
Bevillingsmodtager: Lars Hviid
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Der findes flere typer malaria, men mest alvorlige form skyldes parasitten Plasmodium falciparum. Stort set alle malaria-relaterede dødsfald og alvorlige sygdomsepisoder skyldes infektion med P. falciparum. Grunden er, at disse parasitter kan placere ”kroge” på overfladen af de røde blodlegemer de inficerer. Disse ”kroge” gør at de inficerede røde blodlegemer kan hage sig fast på indersiden af blodårerne. Derved undgår parasitten at blive ført med blodet til milten, hvor unormalt udseende (fx malaria-inficerede) blodlegemer ødelægges. Derfor kan antallet af parasitter blive meget højere end ved infektion med andre arter af malaria-parasitter. Desuden kan de fasthæftede inficerede røde blodlegemer forstyrre blodtilførslen til vigtige organer (fx hjernen) og forårsage inflammation, organsvigt og chok. Det antages normalt at parasittens ”kroge” hovedsageligt binder sig til værtsproteiner i blodkarrene, fordi den styrke hvormed de kan binde til sukker-molekyler er for lav til at være af betydning. Vore seneste resultater tyder imidlertid på, at parasitten kan øge styrken af bindingen til sukker-molekyler meget betydeligt ved at ”bundte” flere kroge ved hjælp af forskellige stoffer i blodet. Hvis dette viser sig at være korrekt, vil det være et fundamentalt nybrud i forståelsen af hvordan falciparum-parasitten forårsager malaria. Det vil desuden give helt nye muligheder for forebyggelse og behandling af denne sygdom der hvert år koster mange hundrede tusinde mennesker livet.
Projekttitel: Plasma membrane nanoorganization and retention/exclusion mechanisms of the water channel, Aquaporin-2, studied by super resolution microscopy
Bevillingsmodtager: Lene Niemann Nejsum
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.589.097 kr.
Projektbeskrivelse: Vandkanaler, aquaporiner (AQPs), faciliterer transport af vand over cellemembraner. I nyren koncentreres urinen via AQP2, der sidder i cellens membran og i vesikler inde i cellen. Når cellen stimuleres med hormon for at koncentrere urinen, fusionerer vesiklerne med cellens membran, så AQP2 indsættes i membranen. Dette gør at mere vand kan transporteres over cellerne tilbage i kroppen og urinen koncentreres. Mange sygdomme forbundet med ubalance i kroppens væskebalance er forbundet med forkert regulering af AQP2. Ved at bruge superopløsnings-mikroskopi, vil vi undersøge hvorledes AQP2 reguleres i cellens membran via inkorporering i funktionelle nanodomæner. Dette vil give større indsigt i AQP2 reguleringen med henblik på at kunne behandle sygdomme associeret med en AQP2 ubalance.
Projekttitel: Metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus and risk of microvascular disease
Bevillingsmodtager: Marianne Benn
Institution: Gentofte Hospital
Bevilget beløb: 1.846.498 kr.
Projektbeskrivelse: Metabolisk syndrom er en tilstand med forøget taljemål, højt plasma triglycerid og glukose, højt blod tryk og lavt HDL kolesterol. Metabolisk syndrom ses i varierende sværhedsgrad hos 35-40 % af den almindelige befolkning og er associeret med øget risiko for hjertekarsygdom. Nyere forskningsresultater tyder på at metabolisk syndrom også er associeret med mikrovaskulære sygdomme som kronisk nyresvigt, karforandringer i øjenbaggrunden, karforsyning til nerver og små kar i hænder og fødder. På grund af kompleksiteten og sammenfald af de risikofaktorer der indgår det metaboliske syndrom vides det ikke om forøget taljemål, højt plasma triglycerid og glukose, højt blod tryk og lavt HDL kolesterol er direkte årsagsfaktorer for mikrovaskulær sygdom eller blot tilfældige markører for overvægt. Aktuelle studie vil 1) identificere genetisk variation der er associeret med metabolisk syndrom, og 2) undersøge om overvægt, forøget taljemål, højt plasma triglycerid og glukose, højt blod tryk og lavt HDL kolesterol er direkte årsagsfaktorer for type 2 diabetes og mikrovaskulær sygdom i den almindelige befolkning. Dette undersøges i to store befolkningsundersøgelser: Østerbroundersøgelsen (n=10.500) Og Herlev-Østerbroundersøgelsen (n=100.000). Årsagsfaktorer der bidrager direkte til sygdomsudviklingen af type 2 diabetes og mikrovaskulær sygdom er væsentlige at identificere for at kunne tilbyde risikoprædiktion, forebyggelse og fokuseret behandling.
Projekttitel: How activation of CD4 T cells impairs specific immune molecular mechanisms and promotes HIV replication
Bevillingsmodtager: Martin Roelsgaard Jakobsen
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.586.577 kr.
Projektbeskrivelse: En organismes evne til at genkende infektioner er nødvendig, hvis den skal kunne igangsætte et forsvar. Dette forsvar er livsvigtigt for at modvirke udviklingen af infektioner. Vores forståelse af hvordan virusser inficerer celler, og aktiverer kroppens tidlige forsvar, også kaldet det innate immun system, er stadig mangelfuldt. Vores forskningsgruppe fokuserer på, at beskrive en bestemt fare signaleringsvej, som er afgørende for mange virus infektioner, samt autoimmune sygdomme. Når vores celler udsættes for DNA og ender i cellens cytoplasma, vil cellen opfatte det som et faresignal. Det aktiverer det innate immune system, som fører til dannelsen af interferon (IFN) samt inflammatoriske cytokiner. Herved aktiveres naboceller til at gå i et ”antiviralt stadie” eller programmeret celledød. Vi og andre har indenfor det seneste år vist, at der en uoverensstemmelse mellem DNA genkendelse og celle aktivitet i en bestemt type immun celle – såkaldte CD4+T celler. Aktive T celler vil ikke respondere mod viralt DNA, hvorimod hvilende T celler kan give ophav til inflammation og celledød, som følge af DNA akkumulation i cellerne. Hvad der ligger til grund for denne forskel mellem aktive og inaktive T celler vises ikke, men vi håber på at vores studie ville kunne komme besvare dele af dette. Perspektiverne er, at hvis vi kan identificere hvilke molekyler er nødvendige for DNA genkendelsen, vil vi i fremtiden kunne udvikle bedre medicin mod autoimmune sygdomme og virus infektioner.
Projekttitel: Regulation of tendon matrix and its mechanical properties in elderly individuals: Influence of physical training
Bevillingsmodtager: Michael Kjær
Institution: Region Hovedstaden
Bevilget beløb: 1.660.000 kr.
Projektbeskrivelse: Aldring er forbundet med degeneration af bindevæv i kollagen-rige væv som hud, cornea, lunge arterier og senevæv. Omvendt er fysisk aktivitet hos yngre individer forbundet med forbedrede mekaniske egenskaber i sene-væv, mens det er uvist hvorvidt dette gælder hos ældre. Studiet vil undersøge effekten af længerevarende styrketræning på de morfologiske, biokemiske og mekaniske egenskaber i knæ-sener hos ældre personer, og betydningen af tværbindings blokering for senens stivhed in vitro. Hypotesen er, at såvel moderat som intens styrketræning har en gunstig effekt på senevæv, med en stivgøring samt en forøgelse af antal tværbindinger i senen og en øget kapacitet til dannelse af tværbindinger in vitro, hvorimod total kollagen mængde, sene-tykkelse og den enkelte sene fibril og dens mekaniske egenskaber forbliver uændret. Utrænede, ældre (62-70 år) randomiseres til hård styrketræning, moderat træning eller til kontrol. Før, efter 3 mdr og 1 års træning bestemmes patella senens diameter og mekaniske egenskaber med henholdsvis MRI og ultralydsteknik, ligesom sene-biopsier analyseres for indhold og signalering af matrix proteiner og tværbindinger, samt morfologi og funktion af enkelt kollagen fibriller med EM og atomic force microscopy (AFM). Endelig isoleres sene-celler og betydning af tværbindinger for mekaniske egenskaber undersøges under dannelse af kunstige sener. Undersøgelsen vil bidrage til at forstå bindevævets adaptation til fysisk aktivitet hos ældre personer.
Projekttitel: An integrated high-throughput approach to uncover the molecular resistance to PARP inhibitors in cancer cells
Bevillingsmodtager: Michael Lund Nielsen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.588.610 kr.
Projektbeskrivelse: PARylation er en post-translationel modifikation katalyseret af medlemmer af PARP familie af enzymer, some spiller en vigtig rolle i stress reaktionsmekanismer. PARP enzymer er blevet særdeles attraktive mål for kræftbehandling, hvor PARP hæmmere (PARPi) er udviklet til brug som enkelte midler specifikt til behandling af homolog reparation (HR) deficiente tumorer eller i kombination med DNA-skadende kemoterapeutika. Mens de cellulære effekter af PARPi sandsynligvis er pleiotropiske, er viden om hvilke proteiner bliver modificeret af PARylation og de molekylære detaljer og mekanismer, der er berørt af PARPi for øjeblikket ikke eksisterende. Ved at belyse den cellulære virkning af PARPi, kan vi forklare hvorfor nogle kræftceller er resistente over for PARP behandling, mens identifikation af PARylated proteiner der reguleres af PARPi kan udgøre nye biomarkører til at forudsige PARPi respons. I dette projekt vil vi udføre high-throughput screening for udførlig karakterisering af PARP-inhibitorer i kræftceller.
Projekttitel: Impaired beta2-adrenergic receptor function: a new mechanism for developing chronic obstructive pulmonary disease?
Bevillingsmodtager: Morten Dahl
Institution: Region Hovedstaden
Bevilget beløb: 1.855.800 kr.
Projektbeskrivelse: Omtrent 400.000 danskere er ramt af kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), en uhelbredelig kronisk sygdom, som kan lindres med medicin, der blandt andet stimulerer den beta2-adrenerge receptor og derved udvider luftvejene. Formålet med dette projekt er at afklare om nedsat beta2-adrenerg receptor funktion har betydning for udvikling af KOL eller forværring af sygdommen. Vi vil undersøge om mus med genetisk nedsat beta2-adrenerg receptor funktion adskiller sig fra kontroller med hensyn til KOL hyppighed, og om individer med farmakologisk nedsat beta2-adrenerg receptor funktion adskiller sig fra kontroller med hensyn til KOL hyppighed eller forværring af sygdommen. Vi håber, at det foreslåede projekt vil bidrage til at afklare om nedsat beta2-adrenerg receptor funktion har betydning for udvikling af KOL eller forværring af sygdommen.
Projekttitel: Endogenous prototoxins to ameliorate cognitive deficits in Alzheimer’s disease
Bevillingsmodtager: Morten Skøtt Thomsen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.367.019 kr.
Projektbeskrivelse: Alzheimers demens er den hyppigst forekommende demensform i Danmark. Kognitiv dysfunktion i Alzheimers demens hænger sammen med en øget forekomst af toksisk Aβ protein i hjernen. Nikotinreceptorer i hjernen er essentielle for kognitiv funktion, og Aβ binder til nikotinreceptorer, hvilket forårsager ophobning af Aβ i hjernen og kognitive dysfunktion. Vi har vist at to proteiner, Lynx1 og Lypd6, fra Lynx-familien af toxin-lignende proteiner i hjernen ligeledes kan binde til og regulere nikotinreceptorer i den menneskelige hjerne. Vi har også vist at Lynx1 og Aβ konkurrerer om binding til nikotinreceptorer i ekstrakter af hjernevæv og at forekomsten af Lynx1 er nedsat i dyremodeller for Alzheimers demens. Derfor er vores hypotese at en kombination af øget Aβ og nedsat Lynx protein kan forårsage ophobning af Aβ og kognitiv dysfunktion i Alzheimers demens. Med dette projekt vil vi derfor undersøge effekten af Lynx1 og Lypd6 på Aβ og kognitiv funktion i patienter med Alzheimers demens og i dyremodeller for sygdommen med henblik på med tiden at kunne afhjælpe eller forebygge kognitiv dysfunktion i Alzheimers demens.
Projekttitel: Activation, sorting, and processing of proteases in neutrophils
Bevillingsmodtager: Niels Borregaarrd
Institution: Region Hovedstaden
Bevilget beløb: 1.855.800 kr.
Projektbeskrivelse: Proteaser er essentielle for fordøjelse for organers dannelse og vækst og for forsvaret mod mikroorganismer. Den neutrofile granulocyt indeholder store mængder af aktive serinproteaser. Disse aktiveres under dannelse ved fraspaltning af 2 N-terminale aminosyrer udført af cathepsin C. Vi har vist, at neutrofile fra en patient med mutation i genet for cathepsin C mangler alle serin proteaser, men at disse dannes og lagres normalt i granulocyttens forstadier i knoglemarven og fjernes fuldstændigt under den senere modning, uden at dette påvirker dannelsen af modne granulocytter. Dette er bemærkelsesværdigt da mutationer i neutrofil elastase medfører at cellerne undergår apoptose og fører til alvorlig medfødt neutropeni. Vi ønsker at undersøge mekanismerne herfor nærmere og har samtidig mulighed for at identificere de proteaser, der er ansvarlig for aktivering af de vigtige antimikrobielle preptider kaldet defensiner. Studierne vil blive udført i en musemodel samt i humane cellelinier og i celler fra normal human knoglemarv.
Projekttitel: Deciphering the reasons why ESBL producing E. coli are so successful colonizers of the gut and how to spoil the success
Bevillingsmodtager: Niels Frimodt-Møller
Institution: Region Hovedstaden
Bevilget beløb: 1.639.819 kr.
Projektbeskrivelse: Inden for blodforgiftning og blærebetændelse huserer i Danmark og en stor del af Verden en succesfuld E. coli bakterieklon, der er multiresistent: multiresistent ST131, som producerer bl.a. ESBL (extended spectrum beta-lactamase). Blandt ESBL E. coli i Danmark udgør denne klon 45% af isolater fra patienter med blærebetændelse. Det er foreslået, at denne bakterie er særlig succesfuld, fordi den bl.a. koloniserer tarmen bedre end andre colibakterier, men dette er aldrig undersøgt. Disse bakterier er drevet frem vha. antibiotika-selektionstryk. Multiresistens medfører ofte en omkostning for bakterien, og hvis dette er tilfældet for ESBL producerende ST131 E. coli vil disse formentlig kun være succesfulde, så længe det er fordelagtigt at være resistent - fx så længe der er et højt antibiotikaselektionstryk. Formålet med projektet er at undersøge om multiresistente ST131 bakterier er mere eller mindre fitte (målt som væksthastighed i konkurrence med de tilsvarende følsomme bakterier) end bakterier uden multiresistens samt at undersøge om de resistente ST131 bakterier er bedre til at kolonisere tarmen (som er det primære reservoir for infektion). Denne viden er nødvendig for korrekt intervention, f.eks. valg af antibiotika, reduktion af forbrug af bestemte antibiotika, hæmning af tarmkolonisation med udvikling af probiotika med følsomme E. coli med særlige kolonisationsegenskaber.
Projekttitel: International Breakpoint Mapping Consortium
Bevillingsmodtager: Niels Tommerup
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 4.648.219 kr.
Projektbeskrivelse: Forskergruppen har som de første vist at tilfældige mutationer i genomet er associeret med en sygdomsrisiko på 20%, at kendskabet til evt. sygsomskobling mangler for hovedparten af vores arveanlæg, og at vi effektivt kan afdække sådanne sygsomsassociationer ved systematisk kortlægning af sjældne kromosomale rearrangementer. Vi har derfor etableret det Internationale Konsortium for Kortlægning af Kromosombrud, med foreløbig >150 partnere globalt. Visionen er at kortlægge 10,000 kromosombrud. Projektet bliver det mest effektive og omfattende af sin art. Det vil koble en lang række sygdomme i alle organer til mutationer i ~2,700 proteinkodende gener og ~1,500 af den nye klasse af lange ikke-kodende RNA gener; mætte arvemassen med mutationer der dysregulerer gener over lange afstande; afdække hundreder af helt nye submikroskopiske inversioner i en lang række forskellige befolkninger, og koble disse til evt. sygdomme. Projektet vil afdække mutationer der påvirker den nyopdagede organisation af arvemassen i 2-3,000 funktionelle og strukturelle topologiske domæner (TAD), og koble dette til sygdom. Projektet bliver det mest representative genetiske samarbejde i verden, hvor alle lande uanset udviklingsgrad kan deltage. Det vil stimulere til utallige samarbejder mellem de deltagende partnere og med mange andre forskergrupper. Det vil medføre en massiv overførsel af teknologi og know-how til mindre udviklede lande, og det vil placere Danmark i centrum af dette netværk.
Projekttitel: SATB1 – a transcriptional repressor in Cutaneous T Cell Lymphoma
Bevillingsmodtager: Niels Ødum
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.577.600 kr.
Projektbeskrivelse: Lymfekræft i huden er en tilsyneladende godartet sygdom, der i de tidlige stadier ligner et uskyldigt eksem. Hos nogle patienter udvikler sygdommen sig hurtigt til en særdeles ondartet kræftform. Årsagen til sygdommen, og hvorfor den udvikler sig ondartet, er ukendt, men meget tyder på, at den betændelse, som kræftcellerne forårsager, spiller en central rolle. Kræften producerer således en række faktorer som dels fremmer væksten direkte, dels fremskaffer blodforsyning, og beskytter mod angreb fra immunforsvaret. På den måde fremkalder kræftcellerne en særlig form for betændelse, hvor omgivende celler holdes i skak samtidigt med at de udnyttes til at fremme kræftcellernes vækst. Vi har opdaget, at betændelsen er karakteriseret af bestemte cytokiner (IL-5, IL-10, IL-17 mv), som varsler en ondartet udvikling og død. I projektet ønsker vi at udforske, hvad der forårsager, at kræften bliver ondartet. Vi har foreløbige resultater, som viser at et bestemt protein, SATB1, holder produktionen af sygdomsfremkaldende cytokiner i skak i de tidlige stadier af sygdommen. Svigt i kontrollen udløser en høj produktion af cytokiner og andre molekyler som fremmer sygdommen. Med andre ord virker SATB1 som en effektiv bremse på kræftudviklingen, og vi ønsker at udforske hvorfor bremsen sættes ud af kraft; hvordan dette fører til at kræften løber løbsk; og hvorledes bremsen kan reaktiveres og blokere kræftudviklingen. Sigtet er at identificere nye angrebspunkter for kræftbehandling.
Projekttitel: The effect of aging and training on intramuscular connective tissue
Bevillingsmodtager: Peter Magnusson
Institution: Bispebjerg Hospital
Bevilget beløb: 1.597.586 kr.
Projektbeskrivelse: Vi ønsker at undersøge om ændringer i bindevævet inde i muskler (intramuskulært bindevæv) er medvirkende til at musklen med alderen får dårligere mekanisk funktion, struktur og biokemisk opførsel, og om fysisk aktivitet kan modvirke disse forandringer. Muskelmasse og styrke aftager (sarkopeni) markant med alder og inaktivite, og fører til tab af fysisk formåen. Da muskuloskeletale lidelser medfører inaktivitet er det sandsynligt, at sarkopeni er en kombination af sygdomsmedført inaktivitet og selve aldringsprocessen. Flere faktorer er impliceret i sarkopeni hos ældre, men en fyldestgørende forklaring findes ikke på nuværende tidspunkt. Intramuskulært bindevæv spiller en essentiel rolle i kraftoverførsel fra muskelfiber til sene, og dermed musklens funktion. På nuværende tidspunkt er det dog uvist i hvilket omfang bindevævet påvirkes af alder og træning. Vi ønsker derfor, at belyse sammenhænge mellem aldersrelateret forringelse af muskelfunktion og det intramuskulære bindevævs egenskaber, samt hvorvidt træning kan modvirke den forringede muskelfunktion hos ældre. Fra mennesker tages muskelbiopsier fra inaktive og trænede ældre, og hele muskler fra voksne og ældre mus bliver udtaget og undersøgt. I muskelprøverne testes det intramuskulære bindevævs evne til at overføre kraft. Derudover bestemmes strukturen og omfanget af intramuskulært bindevæv vha. mikroskopi, og den biokemiske sammensætning.
Projekttitel: Human aquaporins in health and disease
Bevillingsmodtager: Pontus Emanuel Gourdon
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Levende celler er afgrænset af membraner, der er opbygget af fedt. Vand og vandopløselige stoffer ikke særlig let passerer membraner. Alle biologiske membraner er derfor udstyret med transportproteiner, der på en meget selektiv måde tillader transport af stof over membranen. En speciel gruppe af transportproteiner udgøres af de såkaldte aquaporiner, som danner vandkanaler gennem membranen. Ud over vand kan nogle af disse aquaporiner også transportere glycerol, der er et meget vigtigt stof i den menneskelige metabolisme. Aquaporinerne er meget vigtige for den menneskelige fysiologi og spiller samtidig en vigtig rolle i udviklingen af en bred vifte af sygdomme lige fra fedme til kræft. I dette studie vil vi fokusere på tre aquoporiner (aquaporin 7, 9 og 10) og undersøge, hvilken betydning de har for udvikling af fedme. De tre aquaporiner findes blandt andet i fedtceller som netop udgør kroppens lager af glycerol. Værktøjet, til at opnå maksimal information om hvordan disse tre aquaporiner fungerer, er at bestemme hvorledes de ”ser ud” på det molekylære plan. Denne detaljerede viden er nødvendig for at forstå hvorledes fedtcellerne fungerer og transporterer den vigtige stofskiftekomponent glycerol ind og ud af cellerne. Får vi en detaljeret beskrivelse af disse tre aquaporiner, vil det potentielt muliggøre udvikling af medicin der kan være med til bekæmpe den fedmeepidemi, som vi i dag ser i store dele af verden.
Projekttitel: Expression of IFNλ4 and its influence on chronic viral diseases
Bevillingsmodtager: Rune Hartmann
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.590.742 kr.
Projektbeskrivelse: Interferoner er små hormonlignende proteiner, der produceres af kroppens celler, som respons på virusinfektioner. De fungerer som faresignaler, der aktiverer det medfødte immunforsvar, således at cellerne kan bekæmpe virusinfektionen og kræftceller. Vi arbejder med en ny type interferon, der kaldes type III interferon eller interferon lambda. Denne type af interferon fungere som et slags første linje forsvar mod virusinfektioner og er især aktiv i hud, lunge og lever celler. Patienter med smitsom leverbetændelse (som skyldes infektion med virusen HCV) responderer dog meget forskelligt på medicinsk behandling. Ny forskning viser, at responsen på den medicinske behandling i meget høj grad er afgjort af genetiske faktorer. Til vores og andres store overraskelse viste det sig at være variationer i menneskets gener for interferon lambda 4, der afgør, om vi responderer godt eller dårligt på behandlingen. Det har åbnet to nye veje for forskningen: Dels at udvikle behandlinger, der passer til den genetiske arv, som patienten har, og dels at forstå de grundlæggende mekanismer, der gør at vores interferon lambda gener er så vigtige for vores evne til at håndtere leverbetændelse. I vores projekt fokusere vi på proteinet Interferon Lambda 4, da det er mutationer i dette gen der afgør hvor godt vi respondere på HCV behandlingen. Vi søger at forstå hvordan dette protein kan have en så stor indflydelse på kroppens evne til at forsvare sig mod viruser som HCV.
Projekttitel: The function of galectins in epithelial mesenchymal crosstalk
Bevillingsmodtager: Sally Dabelsteen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.
Projektbeskrivelse: Galectiner er en familie af kulhydrat-bindende proteiner, som har vist sig at spille en vigtig rolle både i cancer og i inflammation. Vi har identificeret at maligne immunceller fra lymphomer i huden, secernerer galectiner, som stimulerer keratinocytters vækst. Galectinerne menes at spille en vigtig rolle i det inflammatoriske respons, men deres specifikke effekt på de enkelte celle typer er stadig ikke klarlagt. Vores mål er at studere galectiners rolle i den cellulære interaktion under sunde forhold og under inflammation, ved at bruge huden som model system. Vi håber dermed at kunne identificere target for nye lægemidler til både inflammtoriske sygdomme og cancer.
Projekttitel: Impact of FoxA1+Tregulatory cells on the regulation of autoimmune diseases
Bevillingsmodtager: Shohreh Navikas
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 6.048.000 kr.
Projektbeskrivelse: Activation of a type of immune cells, T-cells, is a central event in chronic inflammation, which is implicated in the pathogenesis of autoimmune and allergic diseases. Chronic autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease and type 1 diabetes are among the major growing common diseases. This causes immeasurable human suffering and the worldwide economic impact of autoimmune-illnesses is immense. The available treatments only mitigate the symptoms of the diseases without addressing their underlying causes, therefore, the medical need for disease-modifying therapies remains unmet. It is hence of great importance to understand how to control T-cell activation. Understanding how tissue-specific cells and factors control and/or prevent sustained inflammation via modifying T-cell fate is essential. We have recently identified a novel population of Tregs with distinct anti-inflammatory functions due to expression of a protein, FoxA1 and therefore they are called FoxA1+Tregs. The major focus of our team will be to understand how FoxA1+Tregs function and how they prevent autoimmune diseases. We aim to identify a key enzyme that activates these cells to utilize it for designing new treatment against autoimmune diseases.
Projekttitel: A maturase in the alternative pathway of complement
Bevillingsmodtager: Steffen Thiel
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.489.760 kr.
Projektbeskrivelse: En række forsvarsmekanismer er nødvendige for, at kroppen kan modvirke infektioner fra alle de mikroorganismer vi konstant er eksponeret for. Jeg har i en årrække undersøgt proteiner der tilhører den del af immunforsvaret der direkte er kodet af vores genom, det medfødte immunforsvar. Her har jeg specielt koncentreret mig om proteiner, der indgår i det såkaldte komplementsystem. Dette system består af en stor mængde forskellige enzymer, der findes i en ikke-aktiv form, der så bliver aktiveret når komplementsystemet genkender en struktur som fremmed i kroppen. På trods af mange års forskning på verdensplan er der stadigt dele af komplementsystemet, der ikke er beskrevet. Der ansøges om økonomisk støtte til at undersøge hvorledes en del af komplementsystemet, den såkaldte alternative aktiveringsvej, sættes i gang. Det er interessant at studere dette ud fra grundvidenskabelige interesser, men det kan ligeledes have vidtrækkende klinisk relevans, idet komplementsystemet indgår i en række patologiske tilstande.
Projekttitel: Cancer diseases and risk of venous thromboembolism. Effect of microvesicles and tissue factor
Bevillingsmodtager: Søren Risom Kristensen
Institution: Aalborg Hospital
Bevilget beløb: 1.855.800 kr.
Projektbeskrivelse: Det overordnede mål er at kunne forudsige hvilke kræftpatienter, der får venøse blodpropper, som er en væsentlig årsag til øget sygelighed og tidligere død hos disse patienter. Det undersøges ved avancerede analyser af aktiviteten af blodstørkningen (koagulationen) i blodet. Kræft medfører en øget risiko for blodpropper i ben og lunger, et stort problem for disse patienter i tillæg til cancersygdommen. Mekanismerne bag dette er ikke klarlagt, men man har i de senere år fundet, at cancerceller kan danne stoffer, der aktiverer koagulationen, hvilket kan føre til blodpropsdannelse. Man kan påvise forekomst af nogle små cellelignende legemer i blodet (mikrovesikler) afsnøret fra cancerceller, som transporterer aktivatorerne. Der findes ny teknologi, der nu kan undersøge dette nærmere, men der findes fortsat kun få studier. Vi har etableret en række metoder, der vil kunne belyse disse forhold på en ny og informativ måde. Med disse vil aktiviteten i koagulationen blive vurderet hos en række relevante patientgrupper ved diagnosetidspunkt og i forløbet af cancersygdommen, og dette sammenholdes med sygdomsaktivitet og forekomst af blodpropper. De kræfttyper, der undersøges, lungekræft, knoglemarvskræft (myelomatose) og kræft i bugspytkirtelen, har alle høj risiko for blodpropper. Vi forventer, at projektet vil kunne forbedre diagnostik og prognostik for kræftpatienter med henblik på mulig individualiseret behandling og dermed reduktion af sygelighed og dødelighed.
Projekttitel: Regulation of NKG2D-ligands by N-glycosylation
Bevillingsmodtager: Søren Skov
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.413.440 kr.
Projektbeskrivelse: Kræftceller stammer fra kroppens egne celler og det er derfor ikke enkelt for vores immunforsvar at genkende og fjerne de syge kræftceller. Under deres udvikling stresses kræftcellerne dog til at udtrykke forskellige immun-stimulerende molekyler på deres celleoverflade. Disse immun-stimulerende molekyler er vigtige for immunforsvarets bekæmpelse af kræft og mennesker med et reduceret udtryk af disse molekyler har øget risiko for udvikling af kræft. De vigtigste af disse immun-stimulerende molekyler hedder NKG2D-ligander og de burde i sagens natur sørge for at vi ikke udvikler kræft. Problemet er imidlertid at kræftcellerne aktivt hæmmer for udtryk af NKG2D-ligander på deres celleoverflade, for at blokere aktiveringen af immunforsvaret. Vi har identificeret et molekyle kaldet MGAT5, som kræftcellerne bruger til at hæmme udtrykket of de immun-stimulerende NKG2D-ligander. I projektet vil vi forsøge at belyse mekanismen for hvordan MGAT5 regulerer NKG2D-ligander, desuden vil vi undersøge om der er en sammenhæng mellem udtrykket MGAT5 og NKG2D-ligander i tumorvæv. Ved at afdække mekanismen for hvordan kræftceller hæmmer immunforsvaret, får vi mulighed for at angribe disse punkter hos kræftcellerne i fremtidig terapi. Herudover bruges både MGAT5 og NKG2D-ligander som diagnostiske markører for kræft og en øget forståelse af deres interaktion vil føre til bedre og mere præcis diagnostik af kræft.
Projekttitel: Glial and immune regulation of inflammation in the central nervous system
Bevillingsmodtager: Trevor Owens
Institution: Syddansk Universitet
Bevilget beløb: 2.590.560 kr.
Projektbeskrivelse: Formålet med dette projekt er at undersøge endogene anti-inflammatoriske veje i det centrale nervesystem (CNS) under patologiske tilstande, såsom multiple sclerosis (MS) og neuromyelitis optica (NMO). Bedre forståelse af disse veje har betydning for etablering af effektive behandlinger. Der findes ingen behandling der kan helbrede MS og NMO. Både MS og dens dyremodel, eksperimental autoimmun encephalomyelitis (EAE), hæmmes af perifær interferon-beta (IFNβ), mens dette forværrer NMO. Vi har vist at inducering af IFNβ i makrofager/mikroglia i CNS undertrykker EAE, og dette ses ikke i mus som mangler receptoren for IFNβ. Desuden viser vores nye undersøgelser at en kemisk syntetiseret agonist, som stimulerer en neurobeskyttende receptor (AT2R), forbedrer NMO-ligende sygdom i mus. Vi vil anvende immunhistokemiske metoder samt strålebehandling af transgene reporter mus med knoglemarv transplantation for at identificere celler der producerer IFNβ i CNS. Vi vil spørge om det endogene molekyle, receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL), kan inducere IFNβ. Vi vil desuden undersøge hvorvidt AT2R agonisten, C21, kan inducere IFNβ eller den neurobskyttende molekyle brain derived neurotrofiske faktor (BDNF), hvilke celler i CNS der producerer disse og hvordan de hæmmer EAE og NMO. Endvidere ønsker vi at undersøge hvorvidt C21 inducerer regulatoriske T celler der infiltrerer CNS fra blodet. Disse undersøgelser vil føre til nye behandlingsmuligheder for MS og NMO.
Projekttitel: HEalth Risks assocIated with expOsure to road traffic Noise (HypERION)
Bevillingsmodtager: Zorana Jovanovic Andersen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 1.928.668 kr.
Projektbeskrivelse: Noise is pervasive in everyday life and can cause both auditory and non-auditory effects. An auditory effect, or hearing loss, is mostly related to occupational, and increasingly by social noise exposure (personal music players). Environmental noise from road traffic is a persistent stressor to urban populations. Acute exposure to loud noise can cause annoyance, disturb sleep, and alter heart rate and blood pressure. Chronic exposure to noise can lead to development of cardiovascular disease (CVD), but exact mechanisms and susceptible groups are not well understood, precluding successful prevention strategies. The recent hypothesis that chronic exposure to noise can cause diabetes and breast cancer (BC) is still debated, due to lack of data. Road traffic noise is closely related to traffic air pollution, a risk factor for CVD, possibly diabetes, and some cancers. Thus, epidemiological studies of traffic noise health effects must carefully consider confounding by air pollution, which is not the standard. We will examine the association of long-term exposure to road traffic noise with CVD (separately for myocardial infarction, atrial fibrillation and flutter, and stroke), diabetes, and BC in the Danish Nurse Cohort, while adjusting for air pollution. The project will benefit from the inclusion of individual, state-of-the art data on noise and air pollution at residence for over 40 years, as well as information on night-shift workers, which may be a highly susceptible group.
Projekttitel: Mapping Addiction Genes in the Greenlandic Population
Bevillingsmodtager: Anders Albrechtsen
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 1.705.200 kr.
Projektbeskrivelse: Afhængighedsadfærd er ikke kun miljøbetinget, men er også arveligt. Dette projekt vil forsøge at kortlægge den genetiske baggrund for afhængighedsadfærd i den Grønlandske population. Ved brug af genetiske tekniker vil vi undersøge mutationer, som er hyppige i Grønland og identificere de mutationer, som øger risikoen for afhængighedsadfærd såsom ludomani, alkoholforbrug, rygning og hashforbrug. Den Grønlandske befolkning har historisk været lille, hvilket gør det nemmere at finde kausale mutationer, da de kan have en større hyppighed end i store populationer så som den europæiske. Ved kortlægning af de kausale mutationer vil vi opnå en bedre forståelse af den genetiske baggrund for afhængighedsadfærd.
Projekttitel: Neuropathic pain: Peripheral mechanisms
Bevillingsmodtager: Lone Nikolajsen
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 1.846.873 kr.
Projektbeskrivelse: Neuropatiske smerter kan forårsages af traume, kirurgi, amputation eller sygdom. Det skønnes, at op til 10% af befolkningen rammes af disse smerter. Neuropatiske smerter kendetegnes ved svære spontane smerter og abnorm følsomhed, f.eks. smerte udløst af let berøring og kulde. Desværre er smerterne vanskelige at behandle. Neuropatiske smerter er derfor forbundet med væsentlige omkostninger, først og fremmest for den enkelte patient, som oplever tab af arbejdsevne og nedsat livskvalitet, men i høj grad også for samfundet som følge af udgifterne til behandling, sygedagpenge og pensioner. Forskning i de underliggende mekanismer har overvejende fokuseret på ændringer i hjernen. Disse ændringer kan dog opstå sekundært til ændringer i det perifere nervesystem, herunder en øget forekomst af såkaldte natriumkanaler. Vi har for nylig vist, at smerteimpulser fra det perifere nervesystem spiller en stor rolle for både spontane neuropatiske smerter og den ledsagende overfølsomhed.Formålet med dette projekt, der omfatter et ph.d.-studium, er at undersøge de perifere mekanismer yderligere. Et øget kendskab til perifere mekanismer vil danne grundlag for udvikling af lægemidler, som virker på det perifere nervesystem. Herved undgås bivirkninger (f.eks. sløvhed og svimmelhed), som ofte ses ved behandling med centralt virkende lægemidler.