Systematic Analysis of Ubiquitin- and SUMO-dependent Signalling Processes in the DNA Damage Response in Human Cells

Ubiquitin er et lille protein, der produceres i store mængder i alle celler. Vedhæftning af et eller flere ubiquitin-molekyler til andre cellulære proteiner er en signaleringsmekanisme, der anvendes i en lang række biologiske sammenhænge til at regulere disse proteiners funktion og stabilitet. Netværket af ubiquitin-signalerende proteiner i humane celler består af ca. 1000 faktorer, hvoraf funktionen af langt de fleste dog er ukendt eller utilstrækkeligt belyst. Defekter i ubiquitin-signalerende proteiner er associeret med en række alvorlige sygdomme såsom kræft, og det er derfor af central betydning at kortlægge den molekylære basis for og omfanget af ubiquitin-afhængige processer i humane celler. Projektlederens forskning har bidraget til at påvise en vigtig rolle af protein-ubiquitylering i det cellulære forsvar mod DNA-skader, som udgør en vigtig barriere mod udvikling af sygdomme forbundet med genom-instabilitet – heriblandt kræft og neurodegeneration. Ved hjælp af proteomics- og massespektrometri-baserede screeningsmetoder stiler dette projekt mod at kortlægge nye processer i DNA-skade responset i humane celler, der afhænger af ubiquitin og det ubiquitin-lignende protein SUMO. Ud fra cellebiologiske og biokemiske metoder vil projektet derefter foretage detaljerede studier af de underliggende molekylære mekanismer og biologiske funktioner af udvalgte processer. Disse studier vil bidrage til en bedre forståelse af, hvorledes modifikation af proteiner via ubiquitin og SUMO benyttes som signaleringsmekanismer i DNA-skade responset og dermed give ny indsigt i de cellulære processer, der beskytter mod genom-instabilitet og sygdomme forbundet hermed. Desuden vil projektet bidrage til udviklingen af forbedret metodologi til at analysere sådanne processer.