Three-dimensional Structure Setermination of the Human Peptide Transporter hPepT1 and Homologues

Det humane transportprotein hPepT1, lokaliseret i tyndtarmens cellemembraner, optager peptid næringsstoffer under fysiologiske forhold. hPepT1-transporteren optager også lægemidler som penicilliner og ACE-hæmmere, der hyppigt anvendes til behandling af hhv. infektioner og forhøjet blodtryk. Den molekylære mekanisme for optagelsen af forskellige stoffer samt den brede substratspecificitet for hPepT1 eller andre peptidtransportere er en uløst gåde. Målet med dette projekt er at karakterisere denne mekanisme. Dette vil blive undersøgt ved hjælp af røntgenkrystallografiske undersøgelser af den tredimensionelle struktur samt funktionelle studier af hPepT1 og højtrelaterede transportproteiner fra andre organismer. Denne viden vil bidrage til fremstilling af lægemidler som specifikt benytter hPepT1 til optag fra tarmkanalen, og dermed opnås større biotilgængelighed, som netop er en af de helt store udfordringer ved lægemiddeldesign. Samtidigt vil strukturel information af denne art have en væsentlig biokemisk betydning for forståelsen af denne type proteiner. Krystallografiske undersøgelser af proteiner kræver mængder i op til flere milligram. Denne mængde er yderst vanskelig at fremstille i tilfælde af mammale transportproteiner. Et af hovedformålene i dette projekt er at opstille procedurer til fremstilling af hPepT1 med henblik på krystallografiske studier. Samtidig vil der blive arbejdet på at bestemme strukturen af hPepT1-homologe fra bakterier samt undersøge deres funktionelle ligheder med hPepT1.