Ved ansøgningsfristen 6. september 2012 modtog FSS 179 ansøgninger til Individuelle postdocstipendier med et samlet ansøgt beløb på ca. 386 mio. DKK.
Nedenfor angives de 25 ansøgninger, som FSS på sit møde d. 15. – 16. november 2012 besluttede at yde hel eller delvis støtte til. Derudover besluttede rådet at oprette en venteliste. Ansøgere på ventelisten vil få direkte besked.
Der tages forbehold for trykfejl og eventuelle justeringer i forhold til de i oversigten angivne beløb. Der kan således ske ændringer, f.eks. hvis der er opnået støtte fra anden side, eller hvis den ansøgte overheadtakst er forkert. Der kan også være knyttet særlige betingelser til den enkelte bevilling.
Bevillingsbreve og afslagsbreve vil blive udsendt i løbet af november og december 2012. Al korrespondance vil blive sendt til den e-mail adresse, som er angivet i den elektroniske ansøgning.
Afslag vil indeholde en kortfattet begrundelse, der peger på de væsentlige faglige grunde til, at ansøgningen ikke opnåede bevilling, jf. i øvrigt de i opslaget meddelte betingelser og vurderingskriterier. Såfremt du har spørgsmål til afslaget, bedes du kontakte Det Frie Forskningsråds sekretariat snarest muligt efter modtagelsen af afslaget.
Rådets kommentarer
Læs mere om, hvad FSS har lagt særlig vægt på i den indholdsmæssige vurdering af ansøgningerne til Individuelle postdocstipendier.
Projekttitel:
The Cardiovascular Drug Interactions and Safety Program (CARDIS) – Cardiovascular risk of NSAIDs and CYP2C9 metabolism
Bevillingsmodtager: Anne-Marie Schjerning Olsen
Institution: Gentofte Hospital, Hjertemedicinsk Afdeling
Bevilget beløb: kr 1.602.178
Projektbeskrivelse: Interaktion (samspil) mellem lægemidler kan betyde, at ét lægemiddel forøger eller nedsætter effekten af et andet lægemiddel og derved fører til alvorlige bivirkninger ved at hindre nedbrydningen af det pågældende lægemiddel. Ophobning af lægemidlet øger risikoen for bivirkninger og kan i værste tilfælde føre til død. I USA er interaktioner estimeret til at være den 5. hyppigste dødsårsag. Formålet med dette projekt er at analysere interaktioner mellem forskellige lægemidler og det hyppige anvendte gigtmedicin NSAID. I flere studier har man påvist en øget risiko for hjertekarsygdom hos raske individer og i særdeleshed hos patienter med velkendt hjertekarsygdom ved indtagelsen af NSAIDs. Man ved, at genet CYP2C9 er ansvarligt for nedbrydningen af NSAID i kroppen, men dette kan hæmmes af interaktioner med andre lægemidler, som også nedbrydes af CYP2C9. Fokus vil være på lægemidler, der nedbrydes ved CYP2C9 og polymorfismer af CYP2C9 genet. Det ønskes klarlagt, om disse præparater hæmmer nedbrydningen af NSAID og derved fører til øget risiko for hjertekarsygdom. Dette projekt er en forlængelse af vores tidligere projekter indenfor dette område og er baseret på den enestående danske register- og laboratorieforskning inden for genetik. Projektet vil have stor klinisk såvel som samfundsøkonomisk betydning og forventes at ville belyse den genetiske sammenhæng mellem risikoen for hjertekarsygdom og indtagelsen af NSAID.
Projekttitel:
Investigation of oncogene-induced ROS as a driver of tumorigenesis and transformation
Bevillingsmodtager: Bo Skjødt Rafn
Institution: Kræftens Bekæmpelse
Bevilget beløb: kr 2.340.800
Projektbeskrivelse: Frie oxygen radikaler (ROS) indgår i reaktion med det omgivende miljø, hvilket er meget uhensigtsmæssigt, hvis ikke produktionen sker på rette sted og tidspunkt for den levende celle. En øget produktion af ROS i cellen tilskrives normalvis en skadelig rolle, men flere antioxidanter hjælper cellen til at kontrollere processen for de frie radikaler. Alle celler kan potentielt udvikle sig til kræftceller, der besidder evnen til at dele sig uhæmmet og er i princippet udødelige. For at en celle kan udvikle sig til en kræftcelle, må mutationerne i cellens arveanlæg, DNA’et, være meget hyppige og ramme i flere potentielle kræftfremkaldende gener (proto-onkogener). Muterede proto-onkogener (onkogener) kan medføre ”fejlkonstruktion” af proteiner, og en kræftcelle er født. Onkogener og ROS yder samme skadelige effekter på de normale celler, og flere studier har vist, at de kan kontrollere hinandens udtrykkelse i cellen og dermed lede til kræft. Ondartet udtrykkelse og signalering fra de 3 onkogener ETV6-NTRK3, ErbB2 og ErbB4, der hver især spiller en stor rolle i forskellige kræftformer og leder til øget produktion af ROS. Hidtil er kun få komponenter identificeret i de signalveje, som leder til øget ROS produktion i kræftceller. Vi planlægger en grundig undersøgelse af de centrale signaleringsmekanismer, som er underlagt aktiviteten fra de 3 nævnte onkogener. Vi forventer, at dette arbejde vil medføre ny viden og forståelse om ROS’ rolle og funktion i onkogen styret kræftsignalering.
Projekttitel:
Virus-cell fusion leads to detection of endogenous DNA – implications for Systemic Lupus Erythematosus
Bevillingsmodtager: Christian Kanstrup Holm
Institution: Aarhus Universitet, Institut for Biomedicin
Bevilget beløb: kr 2.180.416
Projektbeskrivelse: Immunforsvarets genkendelse af virus er vigtig for bekæmpelse af infektioner. Det er kendt, at virus genkendes igennem detektion af genomisk materiale, herunder DNA. DNA virker som et faresignal og resulterer i et inflammatorisk og anti-viralt respons. Vi har nyligt identificeret en helt ny måde, hvorpå immunforsvarets celler genkender virus. Denne nye måde er baseret på detektion af sammensmeltning imellem virus og celle. Det er endnu ukendt, hvorledes denne genkendelse virker og betydningen heraf for sygdom i mennesker. Patienter uden proteinet Trex1 har forhøjede mængder af DNA i cellerne og udvikler kronisk inflammatoriske sygdomme såsom Systemisk Lupus Erythematosus (SLE). Dette er muligvis pga. den forhøjede mængde DNA i cellerne, der konstant virker som et faresignal og inducerer inflammation. Vores præliminære data viser, at celler fra mus, der mangler Trex1, reagerer meget voldsomt på virus-celle fusion. Vi ønsker at bestemme, om denne overreaktion skyldes at virus-celle fusion potentierer cellens evne til at reagere på overskuddet af DNA. Vi vil gøre dette både ved fortsatte forsøg i mus samt med forsøg fra SLE patienter, der også mangler Trex1. Derudover vil vi identificere, hvorledes genkendelse af fusion imellem virus og celle foregår. Præliminære data tyder på, at genkendelsen foregår i specifikke områder kaldet lipid rafts. Med udgangspunkt heri vil vi identificere proteiner her fra og bestemme, om disse, hver især, er vigtige for virksomheden af denne mekanisme.
Projekttitel:
Genes, thyroid hormones and risk of disease
Bevillingsmodtager: Christiane Lundegaard Haase
Institution: Rigshospitalet, Klinisk Biokemisk Afdeling
Bevilget beløb: kr 2.315.982
Projektbeskrivelse: BAGGRUND: Stofskiftesygdomme er hyppige sygdomme, som påvirker vægt, knogler, mavetarmkanal, andre hormonsystemer, nerve- og hjerte-karsystemet. Niveauet af stofskiftehormoner i blodet er i høj grad arveligt betinget, men man kender ikke de betydende arveanlæg. Formålet med dette studie er at bestemme, 1) om nye og kendte arveanlæg har betydning for niveauet af stofskiftehormoner, samt 2) om disse arveanlæg og niveauet af stofskiftehormoner påvirker risiko for sygdom og død i den almindelige befolkning. METODER: Vi bestemmer først risiko for sygdom og død som funktion af niveau af stofskiftehormoner i to store befolkningsundersøgelser, Østerbroundersøgelsen og Herlev-Østerbroundersøgelsen(n=86.500), med hhv. 30- og 8-års opfølgning. I personer med meget lavt og meget højt niveau af stofskiftehormon leder vi blandt alle menneskets arveanlæg(genomet) efter nye arveanlæg med betydning for hormonniveauet. Herefter bestemmer vi ændringer(genvarianter) i nye og kendte arveanlæg og undersøger, hvorvidt genvarianter, som påvirker niveauet af stofskiftehormon, også påvirker risiko for stofskiftesygdomme, relaterede sygdomme og død i den almindelige befolkning. PERSPEKTIV: Vi kombinerer et stort epidemiologisk studie med en undersøgelse af hele genomet med det formål at afdække den hidtil ukendte, men betragtelige arvelige komponent ved stofskiftesygdomme i den almindelige befolkning. Dette øger muligheden for en mere målrettet forebyggelse og behandling af disse sygdomme.
Projekttitel:
Programming by maternal chronic diseases or their treatment, does it exist?
Bevillingsmodtager: Chunsen Wu
Institution: Aarhus Universitet, Institut for Folkesundhed
Bevilget beløb: kr 1.680.127
Projektbeskrivelse: Det vides ikke, om kroniske sygdomme under graviditeten påvirker børnenes sygdomsmodtagelighed på længere sigt. Hvis det er tilfældet, har det betydning for vor opfattelse af ’programmeringsteorier’ og for vor behandling og forebyggelse i disse grupper. Meget få har mulighed for at foretage sådanne studier, fordi de fleste lande mangler den infrastruktur, vi har etableret med omfattende befolkningsregistre, der nu giver op til 30 års follow-up tid. Vi vil studere børn af mødre, der under graviditeten havde astma eller hyperemesis. Vi vil følge disse børns sygelighed fra den perinatale periode til den tidlige voksenalder, især med henblik på udviklingsforstyrrelser så som autisme og ADHD, cancer, hjertekarsygdomme, og medfødte misdannelser. Projektet er et 2-årigt postdoc-projekt, der vil gøre brug af data fra mere end 20 nationale registre i Danmark, Finland og Sverige. Undersøgelsen vil omfatte en kohorte på cirka 7 millioner børn født efter 1970. Disse børn vil blive fulgt fra fødsel til sygdom, død eller migration. Hazard ratioer beregnes med Cox modeller, og eksponerede børn sammenholdes med alle andre børn født af mødre uden de nævnte sygdomme. Forskergruppen inkluderer reproduktionsepidemiologer med betydelig ekspertise indenfor de berørte fagområder, og undersøgelsen er en forlængelse af Chunsen Wus ph.d.-afhandling fra Aarhus Universitet.
Projekttitel:
Characterization of unique mutations permitting efficient adaptation and growth of hepatitis C virus isolates in vitro
Bevillingsmodtager: Daryl Grant Humes
Institution: Hvidovre Hospital, Klinisk Forskningscenter og Infektionsmedicinsk Afdeling
Bevilget beløb: kr 2.158.088
Projektbeskrivelse: Hepatitis C virus (HCV) infektion rammer op mod 170 millioner mennesker verden over og forårsager over 350.000 dødsfald. Eksistensen af meget forskellige virale isolater er en stor udfordring for behandling af patienter med tegn på leversygdom. Et væsentligt problem for at udforske de forskellige virale stammer har været, at det ikke var muligt at dyrke patient isolater i cellekultur. Vores forskningsgruppe identificerede tidligere i år unikke mutationer (benævnt »LSG mutationer«) i højt konserverede aminosyrer i de virale proteiner. Disse mutationer har gjort det muligt at adaptere nye virale stammer til replikation og virus produktion i cellekultur. Den potentielle rolle, som LSG mutationer kan have for at adaptere andre virale isolater, og den mekanisme, ved hvilken mutationerne udfører deres virkning på den virale livscyklus, er endnu ikke fastlagt. Dette forslag skitserer projekter med henblik på at udvide repertoiret af HCV isolater til replikation og dyrkning i cellekultur og til at forstå den rolle, som LSG mutationer og andre adaptive mutationer spiller i viral replikation via interaktion med virale og/eller host cellekomponenter. Resultaterne genereret fra disse projekter kan resultere i nye HCV cellekulturmodeller til afprøvning af nye HCV medikamenter og kan endvidere give yderligere indsigt i de kritiske aspekter af HCV livscyklus, der kræves for vækst i cellekultur. Hermed vil projektet også have betydning for studier af andre beslægtede RNA virus.
Projekttitel:
Identification of novel regulators of translesion DNA synthesis in human cells
Bevillingsmodtager: Godelieve Smeenk
Institution: Københavns Universitet, Novo Nordisk Center for Proteinforskning (NNF)
Bevilget beløb: kr 1.385.208
Projektbeskrivelse: Det cellulære arvemateriale, DNA, besidder den information, celler skal bruge for at fungere korrekt. De kodende elementer i DNA kaldes gener, og hvert gen specificerer produktionen af et protein. Proteinerne udgør cellens funktionelle og strukturelle byggesten. Det er af største vigtighed for både celler og hele organismen, at denne genetiske information forbliver intakt. DNA udsættes konstant for skadelige påvirkninger, såsom solens UV-stråler, og det vurderes, at hver eneste af vores krops celler dagligt pådrager sig mere end 10.000 DNA-skader. Såfremt læsionerne ikke repareres korrekt, kan de føre til blivende mutationer, som permanent ændrer den genetiske information i DNA. Mutationer kan føre til celledød eller udvikling af alvorlige sygdomme såsom kræft. For at modvirke konsekvenserne af DNA-skader er celler fra naturens hånd udstyret med et effektivt system til at reparere alle tænkelige former for DNA-læsioner. Paradoksalt nok besidder celler dog også en evne til at ignorere skader, når DNA kopieres, for i stedet at reparere dem senere. Denne egenskab sikrer, at reparation af skader ikke forstyrrer den komplicerede og livsvigtige process, hvorved cellen replikerer sit arvemateriale under celledeling. Vores forståelse af, hvordan celler koordinerer DNA replikation med reparation af skader, er dog stærkt mangelfuld. I dette projekt ønsker vi derfor at identificere og karakterisere nye proteiner og reguleringsmekanismer, der kontrollerer dette vigtige samspil i humane celler.
Projekttitel:
Neurovascular coupling after stroke - the brain microvasculature as a target for prevention of ischemic damage
Bevillingsmodtager: Gro Klitgaard Povlsen
Institution: Glostrup Hospital, Afdeling for Klinisk Eksperimentel Forskning
Bevilget beløb: kr 1.192.712
Projektbeskrivelse: Indsigt i forstyrrelser i hjernens blodgennemstrømning efter slagtilfælde åbner nye muligheder for behandling. Hjerneskader efter slagtilfælde er en af de hyppigste årsager til langvarige handicap. Slagtilfælde opstår, når blodforsyningen til en del af hjernen stopper. Selvom blodforsyningen genetableres, forøges hjerneskaden ofte i dagene efter slagtilfældet, uden mulighed for behandling. Meget slagtilfælde-forskning fokuserer på de biokemiske dødsprocesser i nervecellerne. Men for at forhindre nervecelledød er optimal blodforsyning nødvendig, og mit projekt fokuserer derfor på hjernens blodgennemstrømning efter slagtilfælde. Jeg vil undersøge, hvordan reguleringen af hjernens blodgennemstrømning forstyrres efter slagtilfælde i mus. Jeg vil især fokusere på betydningen af bestemte proteiner, som får blodkarrene til at trække sig sammen, og som jeg tidligere har vist er forøgede efter slagtilfælde. Et af verdens førende laboratorier indenfor undersøgelser af hjernens små blodkar er Professor Mark Nelsons laboratorium i Vermont, USA, hvor jeg vil foretage de første undersøgelser og lære centrale teknikker. Tilbage på Glostrup Hospital vil jeg anvende de tillærte teknikker sammen med kvantitativ massespektometri til at undersøge, hvilke signaler der fører til skadelige ændringer i blodkarrene efter slagtilfælde. Jeg håber, at resultaterne vil udpege signalmolekyler, som kan fungere som mål for ny behandling, der normaliserer hjernens blodgennemstrømning efter slagtilfælde.
Projekttitel:
Guarding the guardians -Investigating how OASL can aid the innate immune response and protect cells from malicious activation of the immune system
Bevillingsmodtager: Hans Henrik Gad
Institution: Aarhus Universitet, Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Bevilget beløb: kr 1.768.552
Projektbeskrivelse: Et hurtigt og effektivt immunrespons mod virusinfektioner afhænger af en tidlig identificering af virusset ved hjælp af specielle receptorer. En af de vigtigste receptorer i den forbindelse er RIG-I, der genkender viralt RNA. RIG-I er reguleret på flere niveauer af cellulære proteiner både for at forhindre utidig aktivering af immunforsvaret, men også for at skabe en mere effektiv signalering. Polyubiquitin spiller en meget vigtig rolle i aktiveringen af RIG-I, og for at starte signalering skal RIG-I ikke kun genkende og binde viralt RNA, men samtidigt også binde til polyubiquitin. For nylig er det blevet påvist, at polyubiquitinens rolle i aktiveringen af RIG-I kan komplementeres af et andet cellulært protein. Dette protein hedder OASL og indeholder et ubiquitin-lignende domæne, der adskiller sig markant fra polyubiquitin. Eksistensen af to forskellige mekanismer, der kan aktivere RIG-I, og som synes at have meget til fælles, kan umiddelbart virke overflødigt, men viser i virkeligheden, hvor vigtigt det er at kontrollere immunforsvaret meget nøje! Sådanne receptorer som RIG-I skal på samme tid genkende så forskellige virusser som muligt og samtidig være selektiv nok til, at de ikke aktiveres unødigt. Formålet med dette projekt er at undersøge den biologiske rolle of OASL i aktiveringen af RIG-I. Vi vil søge at forstå dette dels ved at bestemme, hvorledes OASL interagerer med og aktiverer RIG-I, og dels ved at undersøge, om OASL ændrer spektret af virusser som genkendes af RIG-I.
Projekttitel:
Role of interleukin-6 in the regulation of alpha and beta cell function, - emphasis on adaptations to physical activity
Bevillingsmodtager: Helga Ellingsgaard
Institution: Rigshospitalet, Center for Inflammation og Metabolisme
Bevilget beløb: kr 2.060.441
Projektbeskrivelse: Vi ved, at fysisk aktivitet har en positiv indflydelse på glukose metabolismen hos overvægtige og type 2 diabetikere, og vi har også en rimelig god indsigt i, hvorfor fysisk aktivitet har sådan en positiv effekt på vores krop. Indenfor de seneste 10 år har man fundet ud af, at den arbejdende muskel udskiller hormoner (myokiner), som kan påvirke mange af kroppens forskellige væv. Vi har for nylig beskrevet en ny og måske meget vigtig rolle for et af disse myokiner, IL-6. Mængden af IL-6 i blodet stiger markant, når vi går i gang med at træne, og det gør mængden af et andet hormon, glukagon like-peptid-1 (GLP-1) også. Det interessante er, at GLP-1 kun stiger, hvis der er IL-6 tilstede. GLP-1 har mange gunstige effekter på de insulin-producerende celler, så derfor tror vi, at IL-6 og GLP-1 er nøglespillere for at forstå, hvorfor fysisk aktivitet har sådan en positiv effekt på de insulin-producerende celler og derved på glukose metabolismen. Det er blandt andet denne hypotese, vi tester i dette studie. Ydermere vil vi gerne vide lidt mere om effekten af IL-6 på insulin udskillelsen, da vi ved, at den er meget positivt påvirket hos mus. Med den viden, dette projekt kan bibringe, vil vi muligvis være i stand til at raffinere behandlingen af diabetes, vi vil forstå træningens betydning bedre, og generelt vil vores forståelse af, hvordan de insulin-producerende celler fungerer, være uddybet.
Projekttitel:
Immunodominance of T cell responses to Infectious Diseases
Bevillingsmodtager: Henrik Nyhus Kløverpris
Institution: Københavns Universitet, Institut for International Sundhed, Immunologi og Mikrobiologi
Bevilget beløb: kr 2.567.392
Projektbeskrivelse: Immunsystemet beskytter os mod infektioner, som resulterer i et specifikt immunrespons rettet mod invaderende patogener, herunder kroniske virus infektioner som fx HIV. De hvide blodlegemer består bl.a. af T-celler, som har til funktion at fjerne inficerede celler. Specificiteten af T-celle responset har den stærkeste sammenhæng med naturlig kontrol af HIV infektion, og identificeringen af disse specifikke angrebspunkter (epitoper) på HIV er således central for udviklingen af en HIV vaccine. T-celle responset mod HIV infektionen og andre patogener rettes mod et begrænset antal epitoper på virus således, at nogle epitoper er hyppigere genkendt end andre. Dette fænomen kaldes ’immundominans’ og indvirker både på et naturligt T-celle respons og et vaccineinduceret T-celle respons. Dette fænomen er således yderst centralt for vaccineudvikling. I dette projekt undersøger jeg immundominansen i en stor population af HIV inficerede individer fra Sydafrika i samarbejde med Oxford Universitet og Harvard Universitet. I første del definerer jeg epitoper på HIV, som er korreleret med kontrol af virus replikation ved brug af reagenser udviklet ved Københavns Universitet. Anden del afdækker de faktorer, som har størst indflydelse på etableringen af immundominans. Jeg foreslår, baseret på præliminære data, en helt ny hypotese, hvor diversiteten af T-celle receptorerne har en afgørende indflydelse på immundominans. Forståelsen heraf vil revolutionere design af fremtidige vacciner.
Projekttitel:
Identification of Molecular Regulators of Fatty Acid oxidation
Bevillingsmodtager: Jacob Fuglsbjerg Jeppesen
Institution: Københavns Universitet, Institut for Idræt
Bevilget beløb: kr 2.142.288
Projektbeskrivelse: I de seneste år har fokus været på, om utilstrækkelig fedtforbrænding i skeletmuskler foranlediger uhensigtsmæssig akkumulering af fedtsyrer i cellen. Dette kan medføre såkaldt lipotoxicitet. Denne forgiftning af muskelcellen kan medføre stofskiftedysfunktion. På trods af dette er kendskabet til de mekanismer, der er vigtige for reguleringen af fedtforbrændingen, ukendte. Vi har i pilotstudier fundet, at mus, der mangler enzymet LKB1, har nedsat kapacitet for fedtforbrænding under løb. Det er første gang, man har identificeret et enzym, som kontrollerer fedtforbrænding under muskelarbejde. I betragtning af fedts rolle i sundhed og regulering af insulins virkninger er dette en vigtig opdagelse. I dette projekt vil vi finde ud af, hvordan LKB1 faktisk kontrollerer fedtforbrændingen. Dette gøres ved at undersøge fedtforbrændingen i muskler fra LKB1-deficiente mus under arbejde samt under isolerede muskelkontraktioner. Desuden undersøges LKB1s rolle i mitokondriefunktion og mitokondriemorfologi for heraf at forstå den nærmere molekylære mekanisme, hvorved LKB1-mangel medfører nedsat mitokondriefunktion. Vi undersøger ligeledes LKB1s rolle, samt om de 12 LKB1-regulerede enzymer findes i humant muskelvæv, hvorvidt de aktiveres under muskelarbejde, samt om dette er relateret til øget fedtforbrænding. Projektet vil bibringe vigtig ny information om regulering af fedtforbrænding under arbejde og således øge forståelsen for, hvorfor fysisk aktivitet er vigtig for opretholdelse af folkesundheden.
Projekttitel:
Iron as the regulator of beta-cell and hypothalamic function and faith in type 2 diabetes: investigation of the islet-hypothalamic axis
Bevillingsmodtager: Jakob Bondo Hansen
Institution: Københavns Universitet, Biomedicinsk Institut
Bevilget beløb: kr 2.160.000
Projektbeskrivelse: Type 2 diabetes er karakteriseret ved, at kroppen ikke er i stand til at producere nok insulin i forhold til dens behov. Derudover er type 2 diabetes associeret med lav-niveau systemisk inflammation, som forårsager cellulær dysfunktion, hvorved insulinsekretionen fra insulinproducerende beta-celler nedsættes, og insulin og leptin resistens i hypothalamus, der er hovedregulator for energioptag, induceres. Den fælles inflammationsregulerede transkriptionsfaktor nuklear faktor kappa B (NFkappaB) er involveret i beta-celle og hypothalamisk dysfunktion i type 2 diabetes. Vi har vist, at inflammation opregulerer en jerntransportør divalent metal transportør 1 (DMT1) på beta-celler via øget NFkappaB aktivitet, og at genetisk fjernelse af DMT1 beskytter mod diabetes. Endvidere giver forhøjet systemisk jernkoncentration i sig selv øget risiko for diabetes, og farmakologisk nedsættelse af den systemiske jernkoncentration beskytter dyremodeller mod type 2 diabetes ved at øge insulinsekretionen og nedsætte inflammation. Med dette forskningsprojekt ønsker vi at undersøge den cellulære mekanisme for, hvorfor fjernelse af DMT1 på beta-celler beskytter mod diabetes, om inflammationsinduceret hypothalamisk dysfunktion er afhængig af jernoptag via samme mekanismer som i beta-cellen, og om øget hypothalamisk jernoptag kan signalere til beta-celler og dermed fremme udviklingen af diabetes.
Projekttitel:
Central role of PICH in the preservation of genome integrity
Bevillingsmodtager: Kata Eszter Sarlos
Institution: Københavns Universitet, Institut for Cellulær og Molekylær Medicin (ICMM)
Bevilget beløb: kr 2.980.282
Projektbeskrivelse: Bevarelsen af genetisk information kodet i DNA er essentiel for normal cellefunktion og for at forhindre alvorlige sygdomme som f.eks. kræft. Kopiering af DNA og adskillelse af de duplikerede DNA molekyler til de to datterceller er de skrøbeligste stadier af cellens cyklus. Bestemte regioner i genomet kaldet “fragile sites” bliver skadet nemmere end andre dele af kromosomet. Studier udført tidligere af værtslaboratoriet har vist, at “fragile sites” ikke alene er svære at kopiere, de kan heller ikke udredes ordentligt, når cellerne forsøger at dele sig. Dette danner DNA broer, som skal afvikles for at undgå potentiel farlig DNA fragmentering. Et protein kaldet PICH binder til disse broer muligvis ved at genkende den abnorme udstrakte struktur af DNA broerne. BLM, et protein der er muteret i den arvelige kræftprædisponerende sygdom “Blooms Syndrom”, er også at finde på DNA broerne. Vores hypotese er, at PICH fungerer som en sensor for spænding i DNA, beskytter mod brud og rekrutterer proteiner, der kan afvikle sammenfiltrede DNA strukturer. Derved ville PICH kunne beskytte mod DNA fragmentering under celledeling. For at afprøve denne hypotese, vil jeg udvikle et modelsystem, hvori den sidste del af celledeling visualiseres på et mikroskopobjektglas ved hjælp af fluorescensmærkning af proteiner. Jeg vil også undersøge processen i levende celler.
Projekttitel:
LDL Receptor-related Proteins in Proteinopathic and Proteinuric diseases
Bevillingsmodtager: Kathrin Weyer
Institution: Aarhus Universitet, Institut for Biomedicin
Bevilget beløb: kr 3.034.022
Projektbeskrivelse: Endocytose-receptorer tilhørende LDL-receptor-familien varetager mange essentielle biologiske funktioner i kroppen, herunder transport af vitaminer, enzymer, fedtstoffer og neuropeptider. Ændret receptor aktivitet har desuden vist sig at være associeret med en højere risiko for en række sygdomme, som hjertekarsygdom, nyresvigt og Alzheimers sygdom. Dette forskningsprojekts overordnede formål er at opklare cellulære mekanismer for receptorernes rolle i sygdomsprocesser, med særligt fokus på kronisk nyresygdom og Alzheimers sygdom. Til studierne anvendes et bredt spektrum af cellebiologiske, proteinkemiske og molekylær-biologiske teknikker og inkluderer et års ophold ved en førende ekspert ved Mayo Clinic, USA. Hovedpunkterne er følgende: 1) Basale receptor biologiske undersøgelser, herunder identifikation af bindingsproteiner som regulerer receptorernes endocytose. Betydningen af disse vil yderligere blive studeret i musemodeller ved vævsspecifik targetering af siRNA pakkede nanopartikler. 2) Receptorernes rolle i kronisk nyresygdom, hvor betydningen af øget endocytose af protein i ødelæggelsen af nyrevæv undersøges. 3) Receptorers rolle i Alzheimers, hvor receptorernes betydning for endocytose og transport af protein-varianten ApoE4 studeres. ApoE4 varianten medfører høj risiko for Alzheimers sygdom. Projektet vil belyse og opklare sygdomsmekanismer og ideelt foreslå nye terapeutiske angrebspunkter ved kronisk nyresygdom og Alzheimers.
Projekttitel:
Elucidating the function of ATM kinase activity during development
Bevillingsmodtager: Linda Marie Starnes
Institution: Københavns Universitet, Novo Nordisk Center for Proteinforskning (NNF)
Bevilget beløb: kr 2.984.400
Projektbeskrivelse: Den dagligt forekommende beskadigelse af vores cellulære DNA kan medføre mutationer, som truer stabiliteten i vores genomer og resultere i dannelse af kræft, hvis skaden ikke repareres. En central aktør involveret i reparationsprocessen er enzymet Ataksi-Telangiectasia Mutant (ATM). Mutationer i ATM-genet forårsager ataksi-telangiectasia (AT), en cancer prædisponeret neurodegenerativ sygdom, som der ikke er nogen kur imod og kun ringe behandlingsmuligheder. ATM inhibitorer er blevet udviklet i håb om, at de kan anvendes i klinikken til at gøre kræftceller følsomme overfor strålebehandling og dræbe dem. Vi har for nylig skabt en ny musemodel, som udtrykker inaktivt ATM. Til vores overraskelse, dør disse mus tidligt i fostertilstanden, hvilket er i skarp kontrast til ATM knockout-mus, der fødes med den forventede frekvens. Det er af afgørende betydning at forstå, hvorfor fysiologiske niveauer af inaktivt ATM alvorligt forstyrrer DNA skade responset, mere end sit fravær. Ved anvendelse af vores nye musemodel har vi designet en række eksperimenter med det formål, at afklare den overraskende betydning af katalytisk aktivt ATM for fosterudviklingen og tilvejebringe nye mekanistiske indblik i ATMs betydning for opretholdelse af genomisk stabilitet. Vores resultater kan give yderligere forståelse af ætiologien af den kræft-prædisponerede og neurodegenerative børnesygdom AT, samt identificere nye ATM interaktionskandidater og signalerings moduler, som nye lægemidler kan udvikles mod.
Projekttitel:
Inflammation as a risk factor for depression
Bevillingsmodtager: Lise Wegner Thørner
Institution: Rigshospitalet, Klinisk Immunologisk Afdeling
Bevilget beløb: kr 1.162.100
Projektbeskrivelse: Risikoen for, at man på et tidspunkt i sit liv udvikler depression, er mindst 10 %, og depression er ifølge World Health Organisation den fjerdevigtigste årsag til sygedage i den vestlige verden. I de senere år er der kommet fokus på, at immunforsvaret er involveret i udviklingen af depression, og studier af dyr og mennesker har vist, at stress er forbundet med øgede niveauer af immunforsvarets signalstoffer i blodet. Vi har tilsvarende for nyligt vist, at der blandt raske bloddonorer er en sammenhæng mellem forhøjede niveauer af signalstoffet suPAR og efterfølgende udskrivelse af antidepressiv medicin som indikator for depression. I dette projekt anvender jeg blodprøver og spørgeskemaer fra de første 40.000 deltagere i Det Danske Bloddonorstudie. Jeg vil undersøge, hvilke af to forskellige immunologiske signalstoffer, CRP og suPAR, bedst kan forudsige depression i en toårig opfølgning. I en gruppe med gentagne suPAR målinger vil jeg undersøge, om stigninger i suPAR forudgår depression. Slutteligt vil jeg undersøge, om en persons risiko for at udvikle depression er højere, hvis man har været udsat for infektion med parasitten Toxoplasma gondii (haresyge) eller er genetisk disponeret for at producere meget af et andet af immunforsvarets signalstoffer, kaldet IL-18. Studiet kan hjælpe til en større viden om baggrunden for udvikling af depression, og specielt vil studiet kunne medføre, at depression udviklet under betændelsestilstande hurtigere kan erkendes og behandles til gavn for patienten.
Projekttitel:
The role and function of Pannexin 2 in pancreatic beta-cells and type 1 diabetes
Bevillingsmodtager: Lukas Adrian Berchtold
Institution: Glostrup Hospital, Glostrup Forskerpark
Bevilget beløb: kr 2.230.927
Projektbeskrivelse: Type 1 diabetes (T1D) skyldes, at de insulin-producerende beta-celler i bugspytkirtlen nedbrydes af immunforsvaret. Daglige indsprøjtninger med insulin er derfor nødvendige. Sygdommen medfører forkortet levetid og nedsat livskvalitet pga. alvorlige komplikationer forbundet med T1D såsom hjertekar sygdomme, nyresvigt, blindhed og amputationer. Risikoen for at få T1D er blandt andet genetisk betinget, og man har for nylig kortlagt mange af de områder i vores arvemateriale (DNA´et), som har særlig stor betydning. Vi har anvendt disse opdagelser til at identificere såkaldte netværk af proteiner, der har en potentiel rolle i udviklingen af T1D. Et protein, som har fanget vores særlige interesse, er pannexin 2 (panx2). Dette protein er indtil videre kun undersøgt i hjernen, mens dets rolle i bugspytkirtlen og i beta-cellerne endnu er ukendt. Vi vil derfor undersøge dette nærmere. Foreløbige undersøgelser viser, at panx2 påvirker beta-cellens overlevelse og ikke mindst blodsukkeret i kroppen på mus. Dette projekt vil derfor belyse betydningen af panx2 i beta-celler både på det molekylære og det fysiologiske niveau. Vores hypotese er, at panx2 er en central komponent og regulator af en indtil videre ukendt mekanisme, som fører til nedbrydelsen af beta-cellerne og dermed en forringet insulin frigivelse. Ny viden omkring panx2 vil på sigt måske kunne danne basis for udviklingen af nye behandlingsformer af T1D.
Projekttitel:
Identification of viruses associated with disease etiology using next-generation-sequencing data
Bevillingsmodtager: Lykke Pedersen
Institution: Københavns Universitet, Biologisk Institut
Bevilget beløb: kr 1.538.814
Projektbeskrivelse: I 1908 opdagede to danske forskere, Ellerman og Bang, at de ved overførelse af en fugleleukosevirus fra én kylling til en anden kunne forårsage leukæmi. Derved opdagede de den første oncovirus, som er en kræft-forårsagende gruppe af vira. I 2002 estimerede WHO, at 11,9 % af alle kræfttilfælde skyldes infektion fra én ud af syv forskellige vira. Den bedst kendte er human papillomavirus (HPV), som forårsager 5,2 % af alle kræfttilfælde. Ikke kun kræft kan være forårsaget af en vira. Autoimmune sygdomme, såsom type 1 diabetes (T1D), kan til dels være forårsaget af en virusinfektion. Faktisk betragtes vira som en afgørende kilde til infektioner hos mennesker, og identifikationen og karakteriseringen af kendte og nye vira er centralt for at beskytte menneskers helbred. Ved brug af sekvensering er det muligt at kortlægge en organismes arvemasse. Hvis et individ har en virusinfektion, så vil denne kunne ses i individets arvemasse. At identificere vira ud fra arvemassen er nemt, hvis virussen er kendt. Men hvis virussen er ukendt, er det en anden sag. I dette projekt vil jeg opstille en metode til at identificere kendte og ukendte vira ud fra kortlægninger af humane arvemasser. Metoden skal anvendes på et T1D datasæt, hvor vira allerede er kendt i sygdomsudviklingen. Desuden skal den også anvendes på et stort datasæt fra forskellige kræftformer. Håbet er at kunne identificere vira, der forårsager mere end en kræftform og bane vejen for vacciner, som allerede kendt fra HPV-vaccinen.
Projekttitel:
Genetic and molecular determinants of human aging and longevity
Bevillingsmodtager: Mette Sørensen
Institution: Syddansk Universitet, Institut for Sundhedstjenesteforskning
Bevilget beløb: kr 2.380.320
Projektbeskrivelse: I det sidste halve århundrede er dødeligheden blandt ældre faldet markant resulterende i en stigning i antallet af meget gamle mennesker. Set fra et sundhedsmæssigt og samfundsøkonomisk synspunkt øger dette vigtigheden af en bedre forståelse af de genetiske og biologiske processer med betydning for aldring og lang levetid. Gener med betydning for aldring menes at tage del i en bred vifte af biologiske processer inkl. insulinmetabolisme, oxidativ stress og DNA reparation. Vi ønsker i dette projekt at identificere genvariationer i disse tre processer med betydning for aldring (kognitiv og funktionel kapacitet, samt helbredstilstand) og forekomsten af aldersrelaterede sygdomme (f.eks. cancer). Vi vil især bruge kohortedata og DNA fra længelevende individer fra den danske 1905 kohorte (danskere født i år 1905) og fra kohorten af midaldrende danske tvillinger (årgangene 1943-52 undersøgt ved Det Danske Tvillingregister). Da individerne er undersøgt flere gange, kan vi desuden undersøge ændringen i aldring over tid (op til 14 år). Endeligt vil vi undersøge den biologiske konsekvens af de fundne genvariationer. Dette vil blive udført via molekylærbiologiske forsøg. Projektet ventes at bidrage til at belyse den genetiske variations betydning for aldring og aldersrelaterede sygdomme. En øget viden er vigtig, ikke så meget for at stoppe aldringsprocessen, men for at kunne forebygge, genkende og behandle aldersrelaterede sygdomme og herved sikre en bedre livskvalitet i den tredje alder.
Projekttitel:
Neuroimaging of neuropeptide Y2 receptors and white matter lesions in chronic anosmic-stress
Bevillingsmodtager: Michael Winterdahl
Institution: Aarhus Universitetshospital, Nuklearmedicinsk Afdeling og PET-Center
Bevilget beløb: kr 1.921.039
Projektbeskrivelse: Hippocampus er af stor betydning for kognitive funktioner, så som at finde vej, at huske og at organisere hverdagen. Magnetisk billeddannelse (MR) af hjernen har vist, at cellerne i dele af hippocampus dør ved langvarig stress. Ligeledes har MR-billeder hos patienter med affektive lidelser vist markant øget forekomst af såkaldte white matter lesions (WMLs), forårsaget af lokaliseret ødem i det cerebrale væv. Vi ved, at behandlingsresponset er ringere og risikoen for hyppige recidiver eller kronisk depression er højere jo flere WMLs patienten har, ligesom forekomsten af WMLs associeres med øget risiko for udvikling af demens. Nærværende projekt er en naturlig forlængelse af vores arbejde med at afdække de underliggende neurobiologiske mekanismer for depression. Vi vil udvikle og validere en ny kronisk stressmodel for depression i grise. Grisen er ideel til dette arbejde, idet den er i stand til at udvise kompleks adfærd og har en størrelse, der muliggør billeddannelse med positron emissions tomografi (PET) og MR skannere i en patientlignende opstilling. Projektet vil være det første af sin art, som kan kombinere afbildning af white matter lesions, vha. MR, og neuropeptid Y2 neuroreceptorsystemet, vha. PET, i den levende hjerne med adfærdsstudier. Udvikling af en kronisk stressmodel i grise i kombination med PET og MR hjerneskanning vil kunne få afgørende betydning for vores forståelse for, og dermed undersøgelser af patienter med, moderat til svær depression.
Projekttitel:
Development of pet tracers to image the parasympathetic nervous system - with special emphasis on parkinson's disease
Bevillingsmodtager: Per Borghammer
Institution: Aarhus Universitetshospital, Nuklearmedicinsk Afdeling og PET-Center
Bevilget beløb: kr 2.113.571
Projektbeskrivelse: Parkinsons sygdom er ikke kun en dopaminmangel sygdom. Gennem de senere år er det blevet klart, at Parkinson patienter også har en række andre symptomer, som ikke stammer fra dopaminsystemet, herunder nedsat lugtesans, søvnforstyrrelser og en række symptomer fra det såkaldte autonome nervesystem. Patienterne kan udvikle lavt blodtryk, mundtørhed, forstoppelse, problemer med vandladning og seksualfunktion. Det vides ikke med sikkerhed, hvorfor patienterne udvikler disse autonome symptomer, og det er ikke fuldt undersøgt, om det autonome nervesystem er beskadiget ude i de perifere organer, såsom spytkirtler, hjertet, mavesækken mv. Med studiet ønsker vi at undersøge det såkaldte parasympatiske nervesystem. Vi vil udføre PET-skanninger af 30 Parkinson patienter og 15 raske kontroller ved hjælp af et radioaktivt sporstof kaldet [11C]donepezil. Dette sporstof kan måle integriteten af det parasympatiske nervesystem. Vi vil også udføre målinger af spytfunktion og mavesækkens evne til at tømme sig - funktioner, som styres af det parasympatiske nervesystem. Hermed bliver vi i stand til forstå, om Parkinson patienternes autonome symptomer skyldes, at deres organer har beskadigede parasympatiske nerver. PET-sporstoffet er nyudviklet og kan i fremtiden potentielt set finde klinisk anvendelse hos Parkinson patienter for at belyse status af deres autonome nervesystem. Endvidere kan det anvendes til forskning indenfor bl.a. diabetes og kroniske smertetilstande.
Projekttitel:
Gene regulation and cellular response in early tendon healing: influence of mechanical loading and strain
Bevillingsmodtager: Pernilla Eliasson
Institution: Bispebjerg Hospital, Institut for Idrætsmedicin
Bevilget beløb: kr 1.860.000
Projektbeskrivelse: Forståelsen af molekylære og cellulære processer i heling af beskadiget senevæv er sparsom, og derfor eksisterer der talrige ikke-underbyggede kliniske behandlingsregimer. Formålet med dette studie er at undersøge gen regulation og cellulært respons i den tidlige sene heling med specielt henblik på betydningen af mekanisk belastning. Hypotesen er, at det i den tidlige fase af sene-heling er aflastning og let kontrolleret udspænding – men ikke hård fysisk belastning –, der er afgørende for aktivering af de intracellulære signalleringsveje, der bedst muligt fører til kollagen syntese, fibril-nydannelse og normalisering af sene struktur efter heling af ruptur. Isolerede humane sene-fibroblaster fra såvel intakt som nyligt rumperet senevæv benyttes til cellekulturer med dannelse af kunstige funktionelle sener, som udsættes for mekanisk belastning svarende til belastningsmønstre in vivo. Sene-størrelse og stivhed bestemmes med EM og ultralyd og sene-metabolisme med PET. Vigtigheden af kandidatgener (f.eks. egr1+2) for sene-fibroblastens kapacitet til dannelse af kollagen og fibril nydannelse undersøges mekanistisk med hæmning af mRNA (siRNA), ligesom regulatoriske miRNA kandidater bestemmes. Resultaterne sammenholdes med in vivo studier af forskellige belastninger under tidlig genoptræning efter human sene ruptur, og dette studie kan derved bidrage til at forstå mekanismer bag sene heling og danne grundlag for kliniske konklusioner vedrørende optimal rehabilitering efter sene rutur.
Projekttitel:
The impact of environment and genetic susceptibility on pre- and postnatal growth and metabolism
Bevillingsmodtager: Rikke Bodin Beck Jensen
Institution: Rigshospitalet, Afdeling for Vækst og Reproduktion
Bevilget beløb: kr 1.493.765
Projektbeskrivelse: Væksten i barndommen er en kompleks proces, der strækker sig fra undfangelsen til sen ungdom og er under indflydelse af miljømæssige, genetiske og livsstilsmæssige faktorer. Væksthæmning i fosterlivet medfører lav fødselsvægt, hvilket kan medføre enten en øget eller en hæmmet vækst i barndommen. Den øgede vækst kan medføre øget risiko for metabolisk sygdom senere i livet, hvorimod den nedsatte vækst vil føre til en meget lav sluthøjde. Siden 2004 har væksthormonbehandling af børn med lav fødselsvægt været tilladt, hvilket har stor effekt på højdevæksten hos disse børn, mens de længerevarende effekter på den insulin-medierede glukosemetabolisme er stadig uvis. I dette postdoc-studie vil jeg undersøge virkningen af genetiske variationer på væksten og glukosemetabolismen hos børn med lav fødselsvægt i behandling med væksthormon. En forståelse af disse sammenhænge vil i fremtiden muliggøre pharmacogenomics, hvor en skræddersyet medicinsk behandling tilpasses individet genetiske sammensætning. Ydermere vil jeg undersøge sammenhængen mellem de genetiske variationer og de forskellige vækstmønstre i barndommen forårsaget af væksthæmning i fosterlivet. Dette studie kan i fremtiden være medvirkende til at identificere de børn, der har risiko for at udvikle metabolisk sygdom på et tidligere tidspunkt og dermed forebygge sygdom og eventuel tidlig død.
Projekttitel:
High avidity T cells selectively induced by a simple low-dose vaccination strategy
Bevillingsmodtager: Rolf Billeskov
Institution: Statens Serum Institut, Afdeling for Infektionsimmunologi
Bevilget beløb: kr 3.120.628
Projektbeskrivelse: I udviklingen af vacciner har der været lagt meget vægt på at genere et højt immunrespons. De seneste års forskning har dog vist, at for effektiv beskyttelse er typen og kvaliteten langt vigtigere end niveauet af respons. Immuncellers (T-celler) evne til at udrydde meget lave niveauer af fremmede vira og bakterier i inficerede mennesker kaldes aviditet. Immunceller med høj aviditet kan genkende ekstremt lave niveauer af virus og bakterier, og det er blevet påvist af Jay Berzofsky på NIH i USA, at høj-avide T-celler er bedre til at udrydde infektioner og cancer celler i forhold til lav-avide T-celler. Høj aviditet kan selektivt fremavles ved at udsætte cellerne for meget lave koncentrationer af virus/bakterie-materiale (antigen) for at ”træne” dem i at respondere på små stimuli, og dette har hidtil kun været muligt ved langvarig og kostbar dyrkning af celler i et laboratorium. Hidtil har vaccinationsstrategier til at inducere høj-avide T celler ikke været mulige, fordi vaccination med de meget lave doser, der er nødvendige for at øge aviditet, ikke har givet noget vaccinerespons. Jeg har præliminære data, der indikerer, at høj avide T-celler kan genereres ved immunisering med meget lave koncentrationer af en ny tuberkulose vaccine i et nyudviklet vaccinehjælpestof (adjuvans; CAF01) udviklet af Statens Serum Institut. Disse T-celler beskytter ekstremt effektivt mod infektion, og min arbejdshypotese er derfor at videreudvikle dette fænomen til at gælde infektioner generelt.