Du er her: Forside Forskning og innovation Tilskud til forskning og innovation Hvem har modtaget tilskud? 2013 Bevillinger fra Det Frie Forskningsråd | Sundhed og Sygdom: DFF-Forskningsprojekter 3. - 4. juni 2013

Bevillinger fra Det Frie Forskningsråd | Sundhed og Sygdom: DFF-Forskningsprojekter 3. - 4. juni 2013

Hermed offentliggøres resultatet af Det Frie Forskningsråd | Sundhed og Sygdoms hoveduddeling 2013. I alt er der givet 64 bevillinger fordelt på virkemidlerne DFF-Forskningsprojekt 1 og 2.

Ved ansøgningsfristen den 8. november 2012 havde rådet modtaget 284 ansøgninger til DFF-Forskningsprojekt 1 og 45 ansøgninger til DFF-Forskningsprojekt 2 med et samlet ansøgt beløb på godt 750 mio. kr.

Nedenfor angives de ansøgninger, som rådet på sit møde d. 3. – 4. juni 2013 besluttede at yde hel eller delvis støtte til. Ansøgningerne angives alfabetisk efter fornavn på ansøger. For uddeling af FSS-Skolarstipendier 2013 følg linket nedenfor.

Der tages forbehold for trykfejl og eventuelle justeringer i forhold til de i oversigten angivne beløb. Der kan således ske ændringer, f.eks. hvis der er opnået støtte fra anden side, eller hvis den ansøgte overheadtakst er forkert. Der kan også være knyttet særlige betingelser til den enkelte bevilling.

Bevillingsbreve og afslagsbreve vil blive udsendt i løbet af sommeren 2013. Al korrespondance vil blive sendt til den e-mail adresse, som er angivet i den elektroniske ansøgning. Afslag vil indeholde en kortfattet begrundelse, der peger på de væsentlige faglige grunde til, at ansøgningen ikke opnåede bevilling, jf. i øvrigt de i opslaget

Afslag vil indeholde en kortfattet begrundelse, der peger på de væsentlige faglige grunde til, at ansøgningen ikke opnåede bevilling, jf. i øvrigt de i opslaget meddelte betingelser og vurderingskriterier. 


Forskningsprojekter 1


Projekttitel: Targeting proteoglycans on cancer cells using pathogen derived proteins
Bevillingsmodtager: Ali Salanti
Institution: Københavns Universitet, Institut for International Sundhed, Immunologi og Mikrobiologi
Bevilget beløb: Kr 2.584.800
Projektbeskrivelse: Man er stadig meget langt fra at have en effektiv behandling mod mange cancerformer. Nyere forskning viser, at lavsulfaterede kulhydratmolekyler (CS) er udtrykt på overfladen af en bred vifte af cancerceller, heriblandt leukæmi, hud-, bryst- og hjernecancer såvel som cancerstamceller. Desuden er CS kun i begrænset omfang udtrykt i normalt væv. CS molekyler spiller en vigtig rolle for væksten og spredningen af cancerceller, samt for deres overlevelse. Dette gør CS til en oplagt mål for cancerterapi. Moderkageceller har som cancerceller et unikt behov for hurtig vækst og har således også de lavsulfa-terede kulhydrater på celleoverfladen. Under graviditeten bliver dette udnyttet af malariaparasitten, som igennem evolutionen har udviklet et protein, der specifikt kan mediere binding mellem malariaparasitten og disse CS kæder. Nye data viser, at malariaproteinet også binder meget specifikt til en lang række cancerceller, og med denne ansøgning vil vi dissekere hvordan malariaproteinet kan hæmme cancervækst. I kraft af sin høje specificitet og bindingsstyrke til et alment cancermolekyle har malariaproteinet således et stort potentiale i cancerdiagnostik og behandling og forskningen åbner op for en helt ny metode til at ramme mange forskellige typer sygdomsassocierede receptorer.


Projekttitel: Generation of an adenovirus-based vaccine against infection with cytomegalovirus
Bevillingsmodtager: Allan Randrup Thomsen
Institution: Københavns Universitet, Institut for International Sundhed, Immunologi og Mikrobiologi
Bevilget beløb: Kr 2.505.600
Projektbeskrivelse: Cytomegalovirus er et virus, der normalt giver livslang infektion uden væsentlig sygdom. Erhverver man imidlertid infektionen inden fødslen eller reaktiveres det sovende virus hos immundefekte patienter, så kan der ses livstruende vævsbeskadigelse. Formålet med dette projekt er 1) at undersøge om vaccination med et modificeret adenovirus kan anvendes til at inducere en beskyttende effekt imod cytomegalovirus (CMV) infektioner og 2) om en sådan vaccine kan bruges præventivt eller terapeutisk i forbindelse med transplantationer, hvor patienten har et svækket immunforsvar. Dette er især relevant i forbindelse med knoglemarvstransplantationer, hvor reaktivering af sovende CMV infektion i kombination med midlertidig eller permanent tab af tidligere immunitet, kan lede til væsentlige skader på organer som lunger, lever og tarme, før immunforsvaret kan nå at komme sig. Med udgangspunkt i en musespecifik CMV (MCMV) model vil vi undersøge effekten af vaccination mod CMV, på både aktiv og sovende CMV infektion samt i forbindelse med knoglemarvstransplantation. Vi vil også undersøge, om MCMV immunitet kan overføres i form af vaccineinducerede MCMV-specifikke hukommelses T celler og derved yde en beskyttende effekt i immunsvækkede, MCMV-inficerede mus. Projektet har en vis grundvidenskabelig karakter, men det langtidssigtede formål med vores undersøgelser er, at de opnåede resultater skal kunne danne basis for udviklingen af en human CMV vaccine.


Projekttitel: Genetic and environmental factors associated with pubertal timing: A 8-year longitudinal clinical study of 200 healthy danish children (FINAL VERSION)
Bevillingsmodtager: Anders Juul
Institution: Rigshospitalet, Afdeling for Vækst og Reproduktion
Bevilget beløb: Kr 1.800.000
Projektbeskrivelse: Puberteten starter tidligere blandt danske piger i dag end for blot 15 år siden. Og vi får langt flere piger henvist til undersøgelse for pubertetsforstyrrelser. Forekomsten af behandlingskrævende for tidlig pubertet (Pubertas Præcox) i Danmark er således markant stigende, hvilket bekymrer os. Særligt fordi vi ikke kender årsagen til denne stigning. Pubertas Præcox har konsekvenser for sundhed og sygdom senere i livet, og er således associeret med øget risiko for udvikilnig af fedme, type 2 diabetes, brystkræft og kardiovaskulær sygdom. Pubertetsudviklingen er en kompliceret proces, der involverer både genetiske, livsstils- og miljømæssige faktorer. I vores igangværende longitudinelle studie af danske børn vil vi undersøge betydningen af genetiske faktorer for tidspunktet for pubertetens start. Børnenes pubertet karakteriseres med grundig undersøgelse hver 6. måned, samt ved måling af kønshormonmetabolitter med en særlig følsom metode (LC-MS/MS). Vi vil desuden sekventere udvalgte områder af genomet (""targeted sequencing"") fra børn med henholdsvis for tidlig, normal og sen pubertetsudvikling. Disse genetiske data vil indgå i kombination med data om pigernes livvsstil, kliniske karakteristika og biokemiske data i store integrerede analyser ved brug af systembiologiske metoder. Med denne viden forventer vi at være i stand til 1) at identificere piger med større risiko for at udvikle for tidlig pubertet, samt 2) at rette fokus mod relevante præventive initiativer 10.


Projekttitel: Studies of protein dynamics to probe the molecular basis for neurotransmission
Bevillingsmodtager: Anders Skov Kristensen
Institution: Københavns Universitet, Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi
Bevilget beløb: Kr 2.196.432
Projektbeskrivelse: Den menneskelige hjerne indeholder milliarder af nerveceller, som danner netværk med hinanden via  anslået en million milliarder såkaldte synaptiske forbindelser. I anslået 80 % af disse synapser  kommunikerer nervecellerne vha. stoffet glutamat via en mekanisme kaldet kemisk neurotransmission,  som foregår ved at en afsendercelle udskiller store mængder glutamat molekyler, som binder sig til  såkaldte receptor proteiner på overfladen af modtagerceller. Receptoren åbner herefter en såkaldt  ion kanel, som tillader en strøm af elektrisk ladede ioner at flyde ind i modtagercellen. Herved er  det ”kemiske” glutamat signal fra afsendercellen transmitteret til modtagercellen i form af et elektrisk  signal. Hvert glutamat signal er lynhurtigt (tager få millisekunder), hvilket er basis for hjernens evne  til at hurtigt at opfatte, tænke og reagere på sanseindtryk. Fejl i glutamat neurotransmission  bidrager til eller er direkte årsag til hjernesygdomme såsom de psykiatriske sygdomme skizofreni og  depression og neurologiske lidelser såsom Alzheimers, Parkinsons, og hjerneskade efter slagtilfælde.  Herværende projekt fokuserer på at udvikle og benytte en ny teknik til at studere hvorledes glutamat  receptor kan påvirkes med mulige lægemiddelstoffer, således at unormal neurotransmission kan  behandles med disse stoffer i fremtiden. Herved opnås et stærkt værktøj til brug for fremtidig design  af nye lægemiddelstoffer mod hjernesygdomme.


Projekttitel: CONTEXT - remote ischemic conditioning in renal transplantation, effect on immediate and extended kidney graft function
Bevillingsmodtager: Bente Jespersen
Institution: Aarhus Universitetshospital, Nyremedicinsk Afdeling
Bevilget beløb: Kr 1.854.475
Projektbeskrivelse: Projektets formål er at forbedre og forlænge funktionen af transplanterede nyrer og at erhverve ny, vigtig viden om årsagerne til nyresvigt efter en nyretransplantation. Nyretransplantation er den bedste behandling af kronisk nyresvigt og giver markant bedre livskvalitet, forbedret prognose og lavere omkostninger end alternativet dialyse. Nedsat funktion og afstødning gør dog at den transplanterede nyre typisk kun fungerer i 10 år. Risikoen for afstødning øges fx ved forsinket igangsætning af nyren, som ses hos 25% efter transplantation fra hjernedød donor. Forsinket igangsætning skyldes iltmangel og skader i forbindelse med den første gennemblødning af nyren i modtageren. ”Iskæmisk konditionering” består af gentagne kortvarige afklemninger af blodforsyningen til fx et ben og er vist at beskytte mod iltmangel-skader, bl.a. ved blodprop i hjertet. I et transplantations-grisestudie har vi vist at teknikken gav bedre nyrefunktion og -gennemblødning. I det aktuelle studie undersøger vi om iskæmisk konditionering af patienten der nyretransplanteres kan forbedre nyrens funktion. I alt 200 patienter skal indgå i studiet og efter lodtrækning får halvdelen konditionering ved hjælp af en blodtryksmanchet. Udover nyrefunktionen måles markører for immunsystemet og for nyreskade i urin, blod og nyrevæv. Vi forventer studiet vil vise at iskæmisk konditionering, der er enkel at udføre og uden bivirkninger, vil kunne bedre funktionen af transplanterede nyrer.


Projekttitel: Increased levels of endogenous antioxidants and risk of cancer, cardiovascular disease and early death
Bevillingsmodtager: Børge Grønne Nordestgaard
Institution: Herlev Hospital, Klinisk Biokemisk Afdeling
Bevilget beløb: Kr 3.473.687
Projektbeskrivelse: At oxidativt stress er sygdomsfremkaldende og at antioxidanter forebygger sygdom har været en udbredt antagelse igennem de sidste årtier, hvorfor både udbud og indtag af kosttilskud med antioxidant virkning er udbredt. Overraskende nok har store kliniske forsøg ikke kunnet påvise gavnlig effekt af indtagelsen af antioxidanter på sygdom. Målet med dette studie er at undersøge hvorvidt et reelt øget niveau af naturligt forekommende antioxidanter i blodet, som jo tilstræbes ved at spise antioxidant kosttilskud, rent faktisk beskytter mod de store folkesygdomme kræft og hjertekarsygdom samt tidlig død. Igennem de sidste år er der identificeret adskillige mutationer i menneskets arveanlæg, der er associeret med stigning i blodets indhold af forskellige naturligt forekommende antioxidant-virkende enzymer, vitaminer og proteiner. Mennesker, der bærer disse mutationer, har et bedre ”antioxidant forsvar” end mennesker, der ikke bærer disse mutationer. Da man tildeles sit arveanlæg ved undfangelsen er denne forskel livslangt tilstede. Vi vil - blandt ca. 100.000 tilfældigt udvalgte personer - identificere de mennesker, der bærer disse mutationer og altså har et naturligt forøget niveau af antioxidanter i blodet, og undersøge om de rent faktisk er beskyttet mod kræft, hjertekarsygdom og tidlig død.


Projekttitel: Regulation and function of TXNIP in T lymphocytes
Bevillingsmodtager: Carsten Geisler
Institution: Københavns Universitet, Institut for International Sundhed, Immunologi og Mikrobiologi
Bevilget beløb: Kr 2.592.000
Projektbeskrivelse: T lymfocytter, som ofte blot kaldes T celler, udgør en central del af vores immunsystem. T cellerne kan bekæmpe infektioner og dræbe vores egne inficerede celler. Disse egenskaber kræver en stram kontrol for at undgå at immunsystemet går til angreb på vores egne raske celler eller overreagerer mod uskadelige stoffer. Hvis denne kontrol svigter, kan det forårsage inflammatoriske sygdomme som autoimmune sygdomme og allergier. For at forbedre behandlingen af disse hyppige og ofte alvorlige, til tider livstruende sygdomme, anvendes mange resurser til at udvikle nye lægemidler, der påvirker T cellernes aktivering og funktion. I andre typer celler er det fundet, at molekylet TXNIP (Thioredoxin interacting protein) spiller en vigtig rolle i en række biologiske processer som celle-metabolisme, -vækst, -deling og -død, men funktionen af TXNIP i T celler er ukendt. Vi har fundet, at TXNIP er stærkt udtrykt i naive, ustimulerede T celler, og at det nedreguleres meget hurtigt og kraftigt efter T celle aktivering. Målet med dette projekt er at karakterisere hvorledes TXNIP regulerer T cellers funktion, og det langsigtede perspektiv er at skabe muligheder for udviklingen af nye, mere effektive lægemidler mod T celle-medierede inflammatoriske sygdomme.


Projekttitel: Plasmid encoded heat resistance – a novel survival mechanism for nosocomial and food-borne pathogens
Bevillingsmodtager: Carsten Struve
Institution: Statens Serum Institut, Afdeling for Mikrobiologi & Infektionskontrol
Bevilget beløb: Kr 2.337.581
Projektbeskrivelse: Hospitalsinfektioner er et stort problem og ofte ses udbrud forårsaget af den samme bakterie stamme. Stort fokus har været rette mod antibiotika resistens hos udbrudsstammer, hvorimod der kun er begrænset viden om andre faktorer, som kan fremme bakteriers evne til at overleve i hospitalsmiljøet. Ved karakterisering af en Klebsiella pneumoniae udbrudsstamme, fandt vi at den var usædvanlig resistent mod varmebehandling. Således var stammen i stand til at overleve de temperaturer, der anvendes til desinfektion af varmefølsomt medicinsk apparatur. Varme resistensen var medieret af et hidtil ukendt gen, clpK, og kunne overføres til andre bakteriearter, som herved også opnåede varmeresistens. Varmeresistens forventes at kunne fremme patogene bakteriers evne til at overleve i hospitalsmiljøet og i ikke tilstrækkeligt opvarmede fødevarer. Vi ønsker at undersøge udbredelsen af varmeresistens hos sygdomsfremkaldende bakterier, og om udbrudsstammers forøgede evne til at overleve og per-sistere i hospital miljøet kan relateres til varmeresistens. Desuden vil vi udrede mekanismen bag clpK medieret varmeresistens, samt undersøge om clpK også forårsager øget resistens mod andre faktorer, herunder desinfektionsmidler og antibiotika. Karakterisering af plasmid medieret varmeresistens, forventes at have stor relevans i forbindelse med detektion af potentielle udbrudsstammer og forebyggelse af nosokomielle og fødevarebårne infektioner.


Projekttitel: Characterization of early responding T cells capable of controlling a chronic infection
Bevillingsmodtager: Claus Aagaard
Institution: Statens Serum Institut, Afdeling for Infektionsimmunologi
Bevilget beløb: Kr 2.564.971
Projektbeskrivelse: I dette projekt anvendes tuberkulose (TB) som model for kroniske infektionssygdomme. TB skyldes en intracellulær bakterie som inficerer en celle type der er en del af vores immunsvar (de antigen præsenterende celler, APCer). Meget ofte kan vores naturlige immunforsvar ikke eliminere bakterien men, i bedste fald, kun kontrollere infektionen så der udvikles en infektion der klinisk er skjult men på sigt kan reaktivere hvis immunsystemet svækkes. En TB infektion løber igennem to faser. En tidlig med kraftig bakterie tilvækst efterfulgt af en kronisk infektion med lav bakterie aktivitet. Specielt i den tidlige fase er bakterien i stand til at gemme sig for det adaptive immunforsvar. Det skyldes at bakterien nedregulerer den mængde af epitoper de inficerede APCer viser på overfladen til T cellerne og tidligt i infektionen, hvor der er relativt få inficerede APCere, er det derfor meget vanskeligere at aktivere T cellerne så de kan hjælpe til med at bekæmpe infektionen. Sensitiviteten af T cellerne kan øges vha. vaccination og vi har fornyelig opdaget at ved at ændre en smule på vaccinations protokollen kan vi gøre T cellerne ekstra sensitive så de aktiveres selv når det kun er meget små mængder af epitoper der præsenteres for dem. I dette projekt vil vi på molekylært niveau beskrive hvordan disse høj sensitive T celler adskiller sig fra normal og lav sensitive T celler og bruge denne viden til at udvikle endnu bedre vacciner mod TB og andre kroniske infektions sygdomme.


Projekttitel: Discovery of Orphan and Chemokine Receptor Ligands -Keys to Novel Physiological Functions and Therapies
Bevillingsmodtager: David Gloriam
Institution: Københavns Universitet, Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi
Bevilget beløb: Kr 1.987.583
Projektbeskrivelse: Vi vil identificere lægemiddel-lignende stoffer, der kan blive anvendt i farmakologiske eksperimenter til at studere signalproteiner kaldet G-protein koblede receptorer. Disse receptorer er involveret i mange fysiologiske processer, og mange lægemiddler har sin virkning på dem. Projektet er interdisciplinært og kombinerer egenudviklet computerbaseret design med farmakologi. Computerbaserede metoder vil blive brugt til at udvælge nogle hundrede lægemiddel-lignende stoffer, der har en høj sandsynlighed med biologisk aktivitet. Aktiviteten af de udvalgte lægemiddel-ligende stoffer vil sidenhen blive testet i farmakologiske eksperimenter. De identificerede aktive stoffer vil blive optimeret for at opnå en højere effekt og øget selektivitet, hvilket giver færre bivirkninger. Dette gøres ved hjælp af computerbaseret design, der kan simulere hvorledes de binder og aktiverer receptorerne. De kemiske stoffer fra dette projekt kan hjælpe med at identificere ukendte receptorfunktioner i menneskelige signalsystemer. De kan også blive videreudviklet til lægemiddelkandidater, der åbner op for udviklingen af nye behandlinger, i det at en del receptorer der er koblet til sygdomme mangler hensigtsmæssige lægemidler.


Projekttitel: Adoptive cell transfer (ACT)
Bevillingsmodtager: Eivind Per thor Straten
Institution: Herlev Hospital, Center for Cancer ImmunTerapi (CCIT)
Bevilget beløb: Kr 1.855.800
Projektbeskrivelse: Adoptiv celle transfer (ACT) med T celler er et stort gennembrud i behandlingen af metastatisk melanom. Til denne behandling høstes T celler fra biopsi materiale (tumor infiltrerende lymphocytter; TIL) og disse T celler ekspanderes i laboratoriet til meget store celletal inden de gives tilbage til patienten. I melanom er der set meget imponerende responsrater (ca. 50 %, heraf nogle komplette/kurative) og på sigt kan denne behandlingsstrategi udvikles til behandling af andre kræftsygdomme. For at inducere klinisk relevante responser kræves det at T cellerne 1) finder vej til tumor, samt 2) er funktionsdygtige ved tumor site. De TIL kulturer der administreres i kliniske forsøg (bla. på CCIT) er suboptimale fsv. angår både evne til at ”finde tumor ” (homing) og funktion. I dette projekt vil vi øge T cellens homing til tumor vil vi udstyre T celler med gener der koder for receptorer, som øger homing til kræftknuden. Fsv. angår funktionalitet, er T celler meget sårbare over for aminosyre-mangel ligesom en høj lactate-koncentration hæmmer T cellefunktion. Vi vil derfor blokere den signalvej, der er ansvarlig for at aminosyremangel i T celler fører til hæmmet funktion. Virkningerne af laktat på T cellen, imødegås ved at udruste T cellen med et protein der transporterer laktat ud af cellen. De planlagte eksperimenter vil udføres både i laboratoriet og i muse modeller, som vil bane vej for at disse strategier i løbet af få år kan afprøves i klinikken.


Projekttitel: The serotonergic transmitter systems involvement in impulsive-aggressive behaviour
Bevillingsmodtager: Gitte Moos Knudsen
Institution: Rigshospitalet, Neurobiologisk Forskningsenhed
Bevilget beløb: Kr 1.771.536
Projektbeskrivelse: Voldelig adfærd har store omkostninger, både på det personlige og på det samfundsmæssige plan. Men man må kende årsagerne til, hvorfor aggressioner og vold opstår, før man kan forebygge. Serotonin er et kemisk signalstof, der er involveret i en række hjernefunktioner. Såvel hos dyr som hos mennesker er der godt holdepunkt for at serotoninsystemet er ændret ved abnorm impulsiv-aggressiv adfærd. Det er  bla. påvist, at nedsat serotonin i hjernen øger aggressivitet. Vi vil ved hjælp af psykologiske,  genetiske, biokemiske og hjerneskannings-metoder karakterisere hjernens funktion hos personer, der er fængelsdømte for svær personvold og sammenholde det med forholdene hos normalt fungerende personer.  I forskningsprojektet vil vi foretage hjerneskanninger under samtidig, kontrolleret provokation, hvorved vi objektivt kan få mål for adfærd og hjernens funktion under aggressive udladninger.  Vi vil derefter undersøge de samme funktioner, når serotonin-niveauet i hjernen er bragt kunstigt ned ved hjælp af indtagelse af en særlig diæt. Måleresultaterne vil blive sammenholdt med forekomsten af nogle særlige gener, der vides at være forbundet med højt aggressions-niveau.  Projektets resultater vil kune bibringe væsentlig indsigt i mekanismerne bag de uhensigtsmæssige ændringer i hjernen, der er forbundet med udøvelse af impulsiv aggression. Denne viden er afgørende for f.eks. gennem diættilskud eller udvikling af lægemidler at kunne forebygge og dermed reducere voldelige episoder.


Projekttitel: A translational study of Toxoplasma gondii in depression: pathological mechanisms and putative intervention strategies
Bevillingsmodtager: Gregers Wegener
Institution: Aarhus Universitet, Center for Psykiatrisk Forskning
Bevilget beløb: Kr 2.583.560
Projektbeskrivelse: Depression er en alvorlig og invaliderende sygdom med höj dödelighed. Omkring 20% af befolkningen vil på et tidspunkt i deres liv söge behandling mod klinisk depression. Desværre indtræder effekten af kendt antidepressiv behandling först efter flere ugers varighed og forbedrer kun symptomerne for omkring 50% af patienterne. Patienterne med non-response er ofte de mest syge patienter, der har störst sandsynlighed for at begå selvmord. Det faktum, at så forholdsmässigt få patienter opnår remission med de tilgängelige behandlingsmetoder tyder på komplekse og ubelyste årsagssammenhænge. Det er for nylig kommet frem, at parasitten Toxoplasma gondii (TOX) kan være involveret i en række psykiatriske sygdomme, heriblandt depression. Formålet med dette projekt er, at klarlægge de underliggende biologiske mekanismer, som er involveret i TOX-induceret depression. Projektet er designet som et translationelt studie, involverende velvaliderede rotte-modeller for depression, samt patient materiale. I dyrene induceres depression vha TOX og efterfølgende undersøges blod, cerebrospinalvæske og hjerner for neuroimmunologiske- og signalstofsændringer. Sideløbende undersøges en kohorte af depressive patienter for tidligere infektion med parasitten. Resultaterne fra projektet kan bidrage til en øget forståelse for de biologiske mekanismer som leder til depression. Desuden kan resultaterne have terapeutiske perspektiver for udviklingen af alternative antidepressiva med bedre behandlingsrespons.


Projekttitel: Alterations in the Brain´s Connectome in severe Traumatic Brain Injury (Acronym: ABC-in-TBI)
Bevillingsmodtager: Hartwig Roman Siebner
Institution: Hvidovre Hospital, Dansk Center for Magnetisk Resonans
Bevilget beløb: Kr 1.832.126
Projektbeskrivelse: Opvågningsforløbet hos patienter, som overlever svær traumatisk hjerneskade (TBI), karakteriseres af bevidsthedsniveauerne koma, vegetativ tilstand og minimalt bevidst tilstand. Patienterne kan forblive bevidstløse, det vil sige være ”permanent vegetative”, men også bevæge sig fra vegetativ tilstand til den minimalt bevidste med sporadiske tegn på bevidsthed. Endeligt kan patienter genvinde fuld bevidsthed. Lige efter skadens opståen er det dog svært at forudsige, hvilke patienter, der kan genvinde bevidstheden, da de mekanismer, som bestemmer om den enkelte patient kommer til bevidsthed, er dårligt belyste. For bedre at kunne udtale sig om patienternes prognose, vil dette prospektive studie anvende enestående billeddannende metoder til at undersøge forbindelserne i hjernen hos bevidstløse patienter efter svær TBI. Metoderne omfatter elektroencephalografi, transkraniel magnetisk stimulation samt funktionel og strukturel magnetisk resonans skanning af hjernen, som kan bruges, selvom om patienten ikke kan samarbejde. Vi antager, at bevidstløshed skyldes forringelse af forbindelserne mellem områder i hjernebarken (""kortiko-kortikalt""), samt at bevidsthedens tilbagevenden er afhængig af hjernens evne til at sammenholde information fra flere områder. Projektet vil give øget viden om mulighederne for at forudsige tilbagevenden af bevidstheden hos patienter med svær hjerneskade samt bidrage til at afklare de mekanismer, som ligger bag genvindelse af bevidsthed efter svær TBI.


Projekttitel: Genetics of severe, early-onset pre-eclampsia
Bevillingsmodtager: Heather Allison Boyd
Institution: Statens Serum Institut, Afdeling for Epidemiologisk Forskning
Bevilget beløb: Kr 2.493.792
Projektbeskrivelse: Svangerskabsforgiftning er en af de største årsager til alvorlige komplikationer hos mor og barn. Svangerskabsforgiftning begynder med moderkageproblemer tidligt i graviditeten, men de underliggende årsager til tilstanden er ukendte. Skønt tilstanden kan være arvelig, har det kun været muligt at identificere få ’ svangerskabsforgiftning -gener’. Genetiske studier har ikke hidtil kunnet finde specifikke hyppige genvarianter (hyppighed >5% i den generelle befolkning), som kan forbindes med svangerskabsforgiftning. Hvorvidt sjældne genvarianter (hyppighed <5%) bidrager til risikoen for svangerskabsforgiftning vides ikke, men vi antager, at disse spiller en vigtig rolle. Vi foreslår at anvende ’state-of-the-art’ genetiske værktøjer – exomsekventering og genotypning – til at afdække sjældne genvarianter i moderens og barnets arvemateriale, som bidrager til svær og tidlig svangerskabsforgiftning. Resultaterne af dette studie vil føre til forbedret identifikation og behandling af kvinder i høj risiko for svær svangerskabsforgiftning, som er en ødelæggende, men pt. uhelbredelig tilstand.


 

Projekttitel: Genomic and molecular analysis of the human skin microbiota in health and disease: The role of Propionibacterium acnes and its interacting properties with other members of the skin
Bevillingsmodtager: Holger Brüggemann
Institution: Aarhus Universitet, Institut for Biomedicin
Bevilget beløb: Kr 2.449.238
Projektbeskrivelse: Huden er en vigtig ydre barriere, og den normale mikroflora på huden har udviklet sig parallelt med den menneskelige vært til gensidig fordel. En af de mest dominerende bakterier på menneskets hud, Propionibacterium acnes, formodes at spille en væsentlig rolle for opretholdelse af vores sundhed, men er samtidigt klart associeret med acne. Bakterien er tillige anerkendt som årsag til andre infektioner bl.a. på ledproteser, og er for nyligt blevet associeret med prostata cancer. Nye forskningsresultater fra vores gruppe tyder på, at forskellige udviklingslinier indenfor P. acnes er associeret med henholdsvis sundhed og sygdom. Den integrerede forskningsindsats har som mål at kortlægge den molekylære baggrund for P. acnes’ positive og negative sider og konsekvenserne for værtens sundhedstilstand. Sammenligning af mere end 100 genomsekvenser suppleret med analyser af genudtrykket in vitro og in vivo vil identificere gener og egenskaber, som forklarer forskelle mellem sygdom og sundhed. Gennem en kortlægning af mutationer og global udbredelse vil tidspunktet for menneskets kolonisering med P. acnes blive fastlagt. Ved hjælp af imaging mass spectrometry vil konkurrence og synergi mellem P. acnes og andre dominerende dele af hudfloraen, specielt stafylokokker, blive analyseret. Samlet forventes resultaterne at bane vejen for nye profylaktiske og mere effektive terapeutiske strategier overfor den hyppige hudsygdom acne, og medvirke til forståelse af den vigtige balance i vores hudflora.


Projekttitel: Understanding the Mechanistic Basis for Chromosome Fragile Site Breakage and its Implications for Human Disease
Bevillingsmodtager: Ian David Hickson
Institution: Københavns Universitet, Institut for Cellulær og Molekylær Medicin
Bevilget beløb: Kr 2.592.000
Projektbeskrivelse: DNA er det eneste cellulære makromolekyle, som ikke kan udskiftes, men blot repareres. Det er derfor af afgørende betydning, at vores kromosomer forbliver intakte. Visse områder i det humane genom er grundlæggende ustabile og derfor oftere udsat for brud. Disse områder kaldes ”fragile sites”. Ustabiliteten i fragile sites udgør den udløsende begivenhed i en række sygdomme blandt mennesker, herunder neurologiske som f. eks. Huntingtons’ sygdom, samt visse former for cancer. Formålet med dette projekt er at forså præcis hvordan og hvorfor kromosomale brud opstår lige netop ved fragile sites.


Projekttitel: Intracellular UPEC growth and development during recurrent urinary tract infection
Bevillingsmodtager: Jakob Alfred Møller-Jensen
Institution: Syddansk Universitet, Institut for Biokemi og Molekylær Biologi
Bevilget beløb: Kr 2.577.600
Projektbeskrivelse: Bakterielle infektionssygdomme udgør et stigende problem på verdensplan bl.a. på grund af spredningen af antibiotikaresistens. En vigtig del af disse infektioner skyldes intracellulære patogene bakterier, hvis evne til at invadere og skjule sig i værtsceller giver anledning til hyppigt tilbagevendende infektioner og dermed et uforholdsmæssigt stort forbrug af antibiotika. Dette projekt sigter imod at karakterisere uropatogene Escherichia coli (UPEC) bakteriers interaktioner med værten under forskelligartede infektionsforløb. UPEC bakteriernes patogenese beror dels på evnen til at danne intracellulære kolonier og dels på markante og reversible ændringer af deres cellemorfologi undervejs i infektionen. Vi ønsker at afdække de molekylære mekanismer, som kontrollerer UPEC morfologien, samt at identificere de cellulære signaler, som influerer på hvorvidt indvaderende bakterier vokser intracellulært i et akut infektionsforløb eller overgår til en dvaletilstand i et intracellulært reservoir. Vi gør brug af en nyudviklet flowkammer-baseret infektionsmodel, som tillader en kontrolleret reproduktion af forskellige infektionsstadier. De invaderende bakteriers vækst måles ved en kombination af flowcytometri og time-lapse fluorescensmikroskopi. Samspillet med værtscellen undersøges endvidere vha. 'RNA-seq' analyser, som tillader kortlægning af genudtrykket i både bakterier og værtsceller. Resultaterne forventes at føre til en mere målrettet behandling af infektioner i fremtiden.


Projekttitel: Childhood body size, growth and the risk of adult breast, colorectal, endometrial and prostate cancer and potential mediation through adult metabolic factors and body size
Bevillingsmodtager: Jennifer Lyn Baker
Institution: Frederiksberg Hospital, Institut for Sygdomsforebyggelse
Bevilget beløb: Kr 1.796.753
Projektbeskrivelse: Stor kropsstørrelse på forskellige tidspunkter af livet er forbundet med en øget risiko for mange typer af kræft. Ligeledes er, med få undtagelser, stor kropsstørrelse ved fødslen (som følge af hurtig vækst i livmoderen) forbundet med øget risiko for mange typer af kræft som voksen. Blandt voksne er der en kraftig sammenhæng mellem overvægt og fedme, og risikoen for at få kræft eller for at dø. Endvidere er der en sammenhæng mellem voksenfedme og det metaboliske syndrom, og mellem det metaboliske syndrom og risikoen for at få kræft. Selvom det er højst tænkeligt at fedme i barndommen påvirker den senere risiko for at få kræft, så ved vi det faktisk ikke. Vi vil derfor ved hjælp af de Københavnske skolelægejournaler, som indeholder oplysninger om mere end 329.000 børn, undersøge hvordan kropstørrelse og vækst i barndommen, voksen kropstørrelse, det metaboliske syndrom påvirker risikoen for at få bryst-, tarm-, livmoder- og prostatakræft. Denne forskning vil undersøge de veje hvorigennem barndommens kropsstørrelse, voksen kropstørrelse og det metaboliske syndrom kan øge risikoen for kræft, den vil gøre det muligt at identificere grupper af børn, som har en øget risiko for at opleve helbredsproblemer i voksenalderen, på grund af overvægt eller andre ændrede vækst mønstre i barndommen. Denne forbedrede identifikation af risiko grupper, vil gøre det muligt at lave mere målrettet forebyggelse i det tidlige liv, endnu inden barnet er blevet svært overvægtigt.


Projekttitel: Biological optimization of radiotherapy of head and neck cancer
Bevillingsmodtager: Jens Overgaard
Institution: Aarhus Universitshospital, Afdeling for Eksperimentel Klinisk Onkologi
Bevilget beløb: Kr 2.505.600
Projektbeskrivelse: Strålebehandlings virkning på kræftsvulster afhænger af en række faktorer, der er knyttet til såvel patienten som selve svulsten. Disse omfatter blandt andet biologiske forhold knyttet til svulstcellers vækst, og ændringer i svulsters mikromiljø. Det er projektets formål at undersøge en række af disse faktorer og deres indbyrdes forhold. Der findes i dag muligheder for mere aggressive former for strålebehandlinger, der forsøger at overkomme forskellige af disse resistensforhold, men som samtidigt giver en øget risiko for bivirkninger. Det er derfor overordentligt vigtigt at kunne identificere netop de patienter, der vil have gavn af de mere aggressive behandlingsformer. Undersøgelsen vil blive udført på Afdeling for Eksperimentel Klinisk Onkologi i Århus i samarbejde med en række danske og udenlandske institutioner, og målet er at kunne tilbyde patienter en individuel og optimal strålebehandling.


Projekttitel: The role of Th1, Th2, and Th17 T cells in inducing and maintaining an intestinal IgA response
Bevillingsmodtager: Jes Dietrich
Institution: Statens Serum Institut, Afdeling for Infektionsimmunologi
Bevilget beløb: Kr 2.548.885
Projektbeskrivelse: Tarminfektioner rangerer højt på listen over sygdomme, og særligt i den tredje verden udgør de et alvorligt, og voksende problem. For at komme tarm infektionerne til livs kræves der to ting: nye vacciner med en forbedret evne til at generere et stærkt og langvarigt tarm immunsvar, samt en øget indsigt i hvad tarm immunitet er. Dette projekt vil adressere begge disse punkter. Tarm immunitet er blandt andet kendetegnet ved en produktion af antistoffet IgA i tarm lumen, og vi vil derfor fokusere på følgende: 1) Vi vil studere hvilken rolle de forskellige T celle typer spiller for dannelsen at et stærkt og langvarigt tarm IgA baseret immunsvar, og 2) vi vil udvikle en ny type parenteral immunisering, baseret på Vitamin A metabolitten Retinolsyre, til at generere T celler og IgA producerende B-celler med en særlig evne til at kunne træde ind i tarm regionen og virke der. Således håber vi, at dette projekt vil føre til ny viden om tarmens immunsvar, en ny metode til at generere dette immunsvar, og at det derigennem vil lægge grunden for udviklingen af en ny generation af vacciner med fokus på tarmen.


Projekttitel: The functional and biological roles of the type 1 diabetes-associated genes TNFAIP3 and SCAP2 in pancreatic beta-cells
Bevillingsmodtager: Joachim Størling
Institution: Glostrup Hospital, Forskerpark Glostrup
Bevilget beløb: Kr 1.565.058
Projektbeskrivelse: Type 1 diabetes (T1D) er en alvorlig sygdom som fortrinsvis rammer børn og unge. Sygdommen skyldes en immun-medieret destruktion af de insulin-producerende beta-celler i de såkaldte Langerhanske øer. Det vides, at der er en betydelig arvelighed i T1D og mange gener påvirker risikoen for at udvikle T1D. For de fleste af disse geners vedkommende er det dog ikke klarlagt præcis hvordan de påvirker beta-cellerne. I dette projekt er formålet at klarlægge hvilke gener der er særligt vigtige i beta-cellerne. Ved at måle i hvor høj grad generne er udtrykt, dvs omdannes til proteiner, i humane Langerhanske øer og kombinere denne information med viden fra kliniske studier, hvor nydiagnostiserede børn med T1D har fået målt forskellige parametre for sygdomsudvikling, håber vi at være i stand til at pege på hvilke gener, der har størst betydning for udviklingen af T1D. Vi har allerede gennemført de første indledende analyser og har identificeret to gener, som er særligt interessante i denne sammenhæng. Disse to gener, SKAP2 og TNFAIP3, kan således måske bruges til at forudsige sygdomsudvikllingen og sygdomsforløbet hos nydiagnostiserede type 1 diabetikere. Dette vil dog kræve yderligere analyser og forsøg og det er netop hvad vi ønsker at gøre i dette projekt. Vi vil forsøge at klarlægge hvorvidt de to gener hver for sig og i samspil påvirker cellernes evne til at danne insulin, og om de påvirker cellernes følsomhed overfor det immun-angreb der finder sted i T1D.


Projekttitel: Identification of determinants of resistance of HCV genotype 1-6 to directly acting antivirals with implications for definition of individualized treatment regimens
Bevillingsmodtager: Judith Margarete Gottwein
Institution: Hvidovre Hospital, Infektionsmedicinsk Afdeling
Bevilget beløb: Kr 1.799.095
Projektbeskrivelse: Cirka 180 millioner mennesker er kronisk inficerede med hepatitis C virus (HCV) medførende livstruende leversygdomme. Der er ingen vaccine eller effektiv behandling, og der har derfor været stort fokus på udvikling af inhibitorer af specifikke HCV proteiner. Dog opstår resistens hurtigt ved behandling af hepatitis C patienter, hidtil hovedsageligt undersøgt i genotype 1, og den store genetiske forskel af de seks HCV genotyper betyder at forekomsten og mekanismen vil variere. Projektet fokuserer på in vitro analyse af nye HCV inhibitorer med fokus på identifikation af relevante resistens mutationer. Vi vil først undersøge forskellige HCV genotypers sensitivitet mod førende inhibitorer ved brugen af rekombinante virus systemer der udtrykker genotype 1-6 specifikke proteiner. Endvidere testes resistensmutationer tidligere identificeret i genotype 1 inficerede patienter for genotype 1-6 med henblik på karakterisering af fitness og resistens mod disse inhibitorer. Herudover vil genotype specifikke resistensmutationer blive identificeret ved at promovere ”escape” fra inhibitor-behandling in vitro. Den hurtige udvikling af resistens sandsynliggør at fremtidig behandling vil bero på kombinationer af forskellige typer HCV inhibitorer, så vi vil endvidere teste genotype 1-6 virus mod inhibitorer rettet mod forskellige virale proteiner. Viden opnået ved disse studier vil forme et basisgrundlag for en optimeret og individualiseret fremtidig behandling af hepatitis C inficerede patienter.


Projekttitel: Regulating the homeostatic set point of muscle insulin sensitivity
Bevillingsmodtager: Jørgen Frank Wojtaszewski
Institution: Københavns Universitet, Institut for Idræt og Ernæring
Bevilget beløb: Kr 2.364.480
Projektbeskrivelse: Skeletmuskulaturen har stor betydning for kroppens samlede kulhydrat (/glukose)-omsætning dels fordi de udgør en stor andel af kroppen og dels fordi musklernes omsætning af glukose er stor når disse udfører fysisk arbejde. Muskelceller kan enten forbrænde glukose til energi eller oplagre den som muskelsukker (/glykogen) til senere brug. Insulin er et hormon som er med til at sikre, at glukose effektivt optages og lagres i muskelcellen. I forskellige situationer virker insulin mindre eller mere godt. Er man fysisk inaktive /overvægtigt virker insulin dårligere i muskulaturen, -de er blevet insulin resistente. Omvendt, er man fysisk aktiv virker insulin bedre (mere insulinfølsomme). Vi ønsker at forstå de forhold inden i muskelcellen som afgør hvor følsom den er for insulin. Mere præcist ønsker vi at forstå, hvorfor musklerne efter blot en enkelt cykel-/løbetur udviser en markant øget følsomhed for insulin. Vi tror cellen har udviklet sensorer, som kan måle dens lagerstatus mht muskelsukker og energitilstand. Er status lav, sikrer sensorerne, at processer igangsættes, som virker til at forbedrer status – f.eks. ved at øge insulinfølsomheden. Faktisk er musklerne så effektive til at øge insulinfølsomheden efter fysisk aktivitet, at lagringen af glukose kan blive markant større end før de udførte arbejdet. Vi tror at indsigt og forståelse for regulering af musklernes insulinfølsomhed er vigtig for at kunne forbygge og behandle tilstande hvor insulin ikke virker normalt.


Projekttitel: Infection and adverse pregnancy outcome
Bevillingsmodtager: Jørgen Skov Jensen
Institution: Statens Serum Institut, Afdeling for Mikrobiologi & Infektionskontrol
Bevilget beløb: Kr 2.374.243
Projektbeskrivelse: Spontan, ufrivillig abort og for tidlig fødsel er hyppigt forekommende. Således ender omkring halvdelen af alle graviditeter med en spontan abort, men de fleste sker inden kvinden har opdaget graviditeten. Mindst hver fjerde kvinde vil opleve at abortere og særligt de sene spontane aborter og dødfødsler efter 13. uge er belastende. Det anslås, at over 60% af de sene aborter skyldes infektion, oftest med ukendte bakterier. En del børn, der overlever en for tidlig fødsel, vil få skader, som leder til senere handicaps. Vi vil indsamle vaginalpodninger fra 1200 kvinder før 11. graviditetsuge og igen i 19. graviditets uge, samt fra ca. 150 kvinder med spontan abort med henblik på at bedømme vaginalflora, inflammations markører og for at undersøge for specifikke bakterier, som er mistænkt for at forårsage abort. En vigtig kandidat er Waddlia chondrophila, der er en nyligt opdaget, klamydia lignende bakterie, som giver abort hos kvæg. To nye studier antyder, at bakterien også kan forårsage abort hos mennesker og 33% af aborterende kvinder har antistoffer mod bakterien sammenlignet med 7% blandt de, som gennemfører en normal graviditet. Vi vil desuden vælge prøver fra kvinder med og uden graviditetskomplikationer til en detaljeret molekylærbiologisk undersøgelse af bakteriesammensætningen. Vi regner med at vi på den måde kan identificere gravide med en særlig risiko for abort eller for tidlig fødsel og i fremtiden vil kunne tilbyde disse kvinder en målrettet, individuel behandling.


Projekttitel: A bioinformatics screen for rational targeting of oncogenic pathways in patients with acute myeloid leukemia (AML)
Bevillingsmodtager: Kim Theilgaard-Mönch
Institution: Københavns Universitet, Biotech Research & Innovation Centre (BRIC)
Bevilget beløb: Kr 2.589.811
Projektbeskrivelse: Cancercellers funktion som fks. ukontorleret celledeling og resistens mod kemoterapi opretholdes blandt andet gennem fejlagtigt høj aktivitet af bestemte signaleringsveje. Vores projekt vil anvende en bestemt type af blodcancer som kaldes for akut myeloid leukæmi (AML), som model for identificere terapiresistente cancerceller og samtidigt udvikle en ny behandlingsstrategi til identificering og hæmning af fejlregulerede signaleringsveje. Hertil oprenses forskellige cellepopulationer fra AML patienter og raske donorer ved hjælp af et flowcytometer som tillader sortering af sjældne celler såsom leukæmiske cancer stamceller (CSCer) og normale blodstamceller. Herefter måles genekspressions-profilerne, dvs. alle udtrykte gener, i disse celler ved hjælp af genchipanalyse. Ved hjælp af genekspressions-profiler fra både leukæmiske  og normale cellepopulationer, samt en række bioinformatiske metoder og internationale genekspressions-databaser, identificeres fejlregulerede signaleringsveje  hos AML patienter samt de lægemidler der netop hæmmer signaleringsveje med fejlagtigt høj aktivitet. Dette bioinformatiske screen vil gøre det muligt at identificere de mest effektive kombinationer af lægemidler til behandling af leukæmiske celler inklusive leukæmiske CSCer og i sidste ende også andre typer af CSCer. I et større perspektiv vil vores strategi kunne anvendes til at udvælge de mest effektive kombinationer af lægemidler til individuel behandling af cancerpatienter. 


Projekttitel: Role of an apolipoprotein in fat- and energy metabolism
Bevillingsmodtager: Lars Bo Nielsen
Institution: Københavns Universitet, Biomedicinsk Institut
Bevilget beløb: Kr 2.592.000
Projektbeskrivelse: Brunt fedtvæv omdanner fedt og sukker til varme, hvorfor stimuleringen af brunt fedtvæv kan modvirke effekten af excessiv kalorieindtagelse. Vi har opdaget, at når mus mangler apolipoprotein M (apoM) har de en øget mængde brunt fedtvæv og en ekstrem hurtig omsætning af fedt fra kosten. Vi har i en årrække studeret apoM og for nyligt påvist, at apoM er plasma bindingsproteinet for sphingosin-1-phosphat (S1P) i HDL partiklen. S1P er et lille fedtstof med effekter på f.eks. immunsystemet og karvæggens tæthed. Hverken apoM eller S1P er tidligere koblet til funktionen af det brune fedtvæv. Som noget ganske nyt har man vist, at mennesker også kan aktiverer det brune fedtvæv, hvorfor det er blevet yderst aktuelt at udforske det´s biologi og potentiale i behandlingen af fedme og sukkersyge. Vi ønsker at studere – vha genetisk modificeret mus og prøver fra mennesker – hvordan apoM og S1P påvirker fedtomsætningen, energibalancen og dannelsen af brunt fedtvæv. Hvis vi finder at apoM/S1P har en betydning for funktionen af det brune fedtvæv er potentialet stort, specielt vil muligheder for behandling af fedme (og følgesygdomme) være indlysende. Der er allerede S1P baseret medicin tilgængelig, som anvendes til patienter med multiple sklerose. Derfor vil ny viden om apoM/S1P og dets effekt på brunt fedtvæv hurtigt kunne omsættes til gavn for patienter, i fald vores primære observationer kan udbygges og bekræftes.


Projekttitel: MICRO-RNA IN MITOCHONDRIA AS MOLECULAR TARGETS IN METABOLISM
Bevillingsmodtager: Louise Torp Dalgaard
Institution: Roskilde Universitet, Institut for Natur, Systemer og Modeller
Bevilget beløb: Kr 2.590.883
Projektbeskrivelse: Type 2 diabetes (T2D) opstår, når bugspytkirtlens produktion af insulin ikke kan opfylde behovet fra insulin resistente væv. Miljøet påvirker sukkerstofskiftet negativt under udvikling af T2D. MikroRNA er små stykker kernesyrer, som kan hæmme nivauet af proteiner i cellerne, og som kan reguleres af miljø-faktorer. Vi har set, at hæmning af mikroRNA nr. 29a (miR-29a) modvirker nogle af de uheldige forandringer i cellens energi-central, mitochondriet, som øget blodsukker f.eks. forårsager og at det forbedrer insulin sekretionen. Vi tror at effekten af miR-29a på mitochondriet skyldes, at miR-29a kommer ind i mitochondrierne, hvor det normalt ikke er. Projektets formål er at undersøge om andre typer mikroRNA kan have en lignende virkning på mitochondrier. Derfor vil vi identificere og karakterisere mikroRNA som har forskellig mængde i mitochondrier sammenlignet med hele celler for forskellige væv. Ydermere vil vi undersøge hvordan disse mikroRNA er reguleret i blodet hos type 2 diabetikere, fede samt insulin resistente personer. Det endelige mål med projektet er at undersøge, hvordan mikroRNA generelt er involveret i reguleringen af sukkerstofskiftet, samt at identificere de proteiner, som de forskellige mikroRNA virker på. De proteiner kan måske på et senere tidspunkt anvendes som mål for lægemidler til at bevare eller forbedre beta-cellefunktion og nedsætte insulinresistens. Dette vil være af stor gavn for type 2 diabetikere.


Projekttitel: Characterization of the signaling mechanisms underlying the release of insulin from beta cells from normal and db / db mice after brief glucose stimulation
Bevillingsmodtager: Martin R. Larsen
Institution: Syddansk Universitet, Institut for Biokemi og Molekylær Biologi
Bevilget beløb: Kr 2.470.176
Projektbeskrivelse: Betaceller fra bugspytkirtlen producerer og udskiller insulin, som derefter anvendes til opretholdelse af et stabilt blodsukkerniveau i kroppen. Insulin frigives fra små vesikler i cellen ved en proces kaldet exocytose, der er reguleret af en række forskellige proteiner i cellen. Mekanismen hvormed den regulering foregår, er overordnet ens for mange excitatoriske celler, men adskiller sig i hastighed og sandsynligvis også i den præcise molekylære regulering. Udskillelsen af insulin fra betaceller er langsom, bifasisk og fortsætter med forhøjet niveau efter stimulering i modsætning til for eksempel neuroner. Defekter i exocytose har været forbundet med diverse sygdomme såsom type 2 diabetes (T2D). I dette projekt vil vi studere mekanismer, der ligger til grunde for frigivelsen af insulin fra betaceller fra normale og db/db mus (T2D mus) efter kortvarig stimulering med glucose. Man ved, at denne mekanisme er reguleret af calcium, og at den er påvirket af f. eks. GLP-1 og er markant ændret i diabetes. Denne regulering fører til frigivelse af insulin, samt til mange andre cellulære fænomener i betaceller, såsom øget proliferation og aktivering af gener. Metoder til fosforproteomics udviklet af ansøger ville kunne kaste lys over disse mekanismer. Præliminære resultater har vist, at en større mængde fosforsites i proteiner ændre sig markant efter 5 min. stimulering af betaceller med høj glukose, deriblandt en række kinaser, der ikke før er beskrevet i forbindelse med glukosestimulering.


Projekttitel: Novel mechanisms of migraine: genetic and molecular involvement
Bevillingsmodtager: Messoud Ashina
Institution: Glostrup Hospital, Dansk Hovedpinecenter
Bevilget beløb: Kr 1.854.076
Projektbeskrivelse: Migræne er en hjernesygdom, der rammer 16 % af befolkningen og tegner sig for omkring 5 % af det sygdomsbetingede fravær i Danmark. Nye studier viser, at særlige genvarianter medfører øget risiko for de almindelige former for migræne. I det ansøgte projekt undersøges, hvorvidt patienterne med disse genvarianter er mere følsomme overfor kendte migrænefremkaldende signalstoffer end patienter uden genvarianter og dermed belyses migrænens årsagsforhold. Desuden vil vi undersøge migrænefremkaldende egenskaber ved nye signalstoffer og deres effekt på hjernens blodkar og funktionelle netværk. Førstnævnte belyser migrænens årsagsforhold og sidstnævnte hvor i hjernen migræneanfald starter. Samlet vil projektet afklare flere mekanismer ved denne udbredte men underudforskede sygdom, ligesom nye mål for migrænemedicin forhåbentlig kan påvises.


Projekttitel: Novel TH17 cytokines in skin inflammation and cancer
Bevillingsmodtager: Niels Feentved Ødum
Institution: Københavns Universitet, Institut for International Sundhed, Immunologi og Mikrobiologi
Bevilget beløb: Kr 2.592.000
Projektbeskrivelse: Dissemineret sklerose, gigt, psoriasis, åreforkalkning, og tarm betændelse, samt allergiske sygdomme som astma og eksem har forskellig årsag, men drives alle af kronisk betændelse kaldet inflammation. Det har nu vist sig, at Interleukin-17 (IL-17) familien og IL-26  ikke blot spiller en afgørende rolle i immunforsvaret mod infektion men også i patogenesen ved netop autoimmunitet og allergi. Selvom IL-17 familien således er involveret i mange sygdomme, kan de enkelte medlemmer af IL-17 familien have forskellig vægt og betydning ved den enkelte sygdom og hos den enkelte patient afhængig af genetisk baggrund og levevis. IL-17 familien består af 5 medlemmer (IL-17A til F), hvoraf IL-17A er bedst beskrevet og direkte involveret i sygdomsprocesserne ved kronisk inflammation og kræft. Relevansen understreges af, at IL-17A antistoffer og receptor-blokerende lægemidler har god effekt i fase II og III kliniske forsøg mod gigt og psoriasis. De øvrige medlemmer af IL-17 familien menes også at have en central rolle i patogenesen ved kroniske inflammatoriske sygdomme. Derfor er det bydende nødvendigt at forstå hvordan de virker sygdomsfremkaldende, hvad der styrer produktionen og hvordan overproduktion kan forhindres.  Formålet med projektet er at forstå, (1) hvordan disse molekyler fremmer kronisk betændelse, (2) hvad som fremkalder en fejlproduktion hos patienter psoriasis og lymfekræft, og (3) hvordan blokering kan udnyttes til bedre behandling af den enkelte patient.


Projekttitel: The impact of gonadotropin-related genetic polymorphisms on reproductive hormones and testis function
Bevillingsmodtager: Niels Jørgensen
Institution: Rigshospitalet, Afdeling for Vækst og Reproduktion
Bevilget beløb: Kr 1.855.800
Projektbeskrivelse: Betyder små ændringer i generne at nogle mænd danner for lidt af kønshormonet FSH, der stimulerer sædcelledannelsen, og har de derfor har en dårligere sædkvalitet? Eller fungerer FSH for dårligt pga små ændringer i andre gener? Vi vil besvare spørgsmålene ved at undersøge 3.500 mænd med ”gennemsnitlig”, ”god” eller ”nedsat” sædkvalitet. Mændene kommer dels fra Danmark, hvor sædkvaliteten er relativt dårlig, dels fra Finland, hvor mændene har en bedre sædkvalitet. Dermed kan vi også undersøge, om forskellen i sædkvaliteten mellem de to lande delvis kan forklares via genetiske forskelle i de to befolkninger. Projektet er også vigtigt for den fremtidige behandling af ufrugtbare mænd. Hvis genetiske ændringer gør, at nogle mænd danner for lidt FSH, vil disse mænd på sigt kunne behandles med netop dette hormon, og dermed forbedre produktionen af sædceller og i sidste ende have en langt bedre chance for at gøre deres partner gravid på naturlig vis. En sidegevinst her er også, at kvinden dermed undgår alle de gener, der er forbundet med den ellers nødvendige reagensglasbefrugtning.


Projekttitel: Osteocytes - an excitable bone network
Bevillingsmodtager: Niklas Rye Jørgensen
Institution: Glostrup Hospital, Diagnostisk Afdeling
Bevilget beløb: Kr 1.850.645
Projektbeskrivelse: Det er velkendt, at fysisk aktivitet er vigtig for at opretholde et sundt og stærkt skelet, som er modstandsdygtigt overfor knoglebrud. Omvendt ved vi, at inaktivitet som ved f.eks. sengeleje medfører et hurtigt tab af knoglevæv. Man ved dog kun ganske lidt om hvilke mekanismer i knoglerne, der er ansvarlige for at regulere mængden af knoglevæv, når knoglerne bliver belastet ved fysisk aktivitet. Man ved dog, at nogle specielle celler, kaldet osteocytterne, synes at kunne ”mærke” fysiske påvirkninger af knoglerne, og oversætte disse påvirkninger til signaler, som udbredes gennem knoglen og som medfører dannelse af nyt og stærkere knoglevæv. Vi har vist, at osteocytterne benytter sig af de samme signalstoffer, som nervecellerne bruger, og at osteocytnetværket derfor minder om et primitivt nervesystem i selve knoglevævet. Forsøget går ud på at undersøge, hvorledes osteocytterne sender signaler til hinanden i netværket efter mekanisk påvirkning, samt hvorledes osteocytterne danner stoffer, som stimulerer de øvrige knogleceller til at danne nyt knoglevæv. Ligeledes vil vi med dyremodeller for knogleskørhed undersøge, hvilke bindingsproteiner, der er involveret i at regulere knoglemængden i forbindelse med fysisk aktivitet. Resultaterne af forsøget vil give en dybere forståelse for de helt grundlæggende mekanismer, som sørger for at opretholde et sundt og stærkt skelet, og forventes på sigt at kunne bruges til at udvikle nye og mere effektive behandlinger mod knogleskørhed.


Projekttitel: Database for severe epilepsy- epilepsy surgery and brain imaging
Bevillingsmodtager: Olaf Bjarne Paulson
Institution: Rigshospitalet, Neurobiologisk Forskningsenhed
Bevilget beløb: Kr 1.265.977
Projektbeskrivelse: Projektet tilsigter med ultrahøj felts 7-tesla-MR (7T-MR) og multimodale undersøgelser at karakterisere væsentlige grundvidenskabelige og kliniske forhold ved svær epilepsi. Omkring 1% af befolkningen lider af epilepsi, og 30% har fortsat anfald på trods af medicinsk behandling. En mindre del undersøges mhp neurokirurgisk behandling. Den klassiske udredning omfatter, ud over klinisk udredning og neuropsykologisk testning, EEG, video-EEG mellem og under anfald, konventionel MR, PET, SPECT, samt i nogle tilfælde invasiv EEG med elektroder placeret direkte på hjernens overflade eller i dens dybere strukturer. På trods af alle disse tiltag kan operation kun tilbydes til lidt over 1/3 og kun ca. 70% af de opererede bliver anfaldsfri. To nye undersøgelsesmetoder, som nu introduceres i Danmark, giver nyt håb om forbedret diagnostik og præoperativ planlægning. Det drejer sig om MEG (magnetoencefalografi) og 7T-MR. MEG registrerer spontane svingninger i hjernens magnetiske felter som følge af hjernens neuronale aktivitet. 7T-MR giver helt unikke muligheder for detaljeret undersøgelse af strukturelle, funktionelle og biokemiske forhold. Projektet bygger på et bredt samarbejde fra øst til vest mellem flere hospitaler og har international samarbejdspartnere. Projektet forventes dels at bidrage med ny viden om kliniske og grundvidenskabelige aspekter vedrørende epilepsi. Herunder forbedret præoperative udredning af patienter med svær epilepsi, så operation kan tilbydes flere patienter.


Projekttitel: The effect of diet on human gut microbiota composition and function: implications for host physiology and disease risk
Bevillingsmodtager: Oluf Borbye Pedersen
Institution: Københavns Universitet, The Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research
Bevilget beløb: Kr 2.445.120
Projektbeskrivelse: Vi har indenfor de sidste 4 år som en central partner i det internationale MetaHit konsortium (www.metahit.eu) tilvejebragt en betydelig viden om tarmbakteriefloraens sammensætning og funktion. En væsentlig del af denne grundforskning er udført på danskere. Flere studier viser, at tarmfloraen ved en række livsstil sygdomme er ændret i retning af lavere bakteriel diversitet, tab af anti-inflammatoriske bakteriearter og en overvægt af bakterier, som forårsager proinflammatoriske reaktioner i værtsorganismen. I de hidtidige studier har det imidlertid ikke været muligt at vurdere, hvor meget af denne tarmflora abnormitet som skyldes værtens genetik og værtens livsstil, især kostvaner. I det fremlagte projekt vil vi belyse effekten af en ekstrem vegetarisk kost, vegan kosten, på tarmfloraens sammensætning og funktion og på værtens fysiologi. Bakteriefloraen fra 150 danske veganere vil blive undersøgt ved hjælp af avanceret genteknologi og bioinformatik og sammenlignet med resultater af lignende, allerede udførte studier af alders-, køn- og BMI matchede danskere, som tidligere er undersøgt i MetaHit konsortiet og som spiste en blandet kost. Projektet forventes at bidrage med ny viden om, hvordan to vidt forskellige kostforhold påvirker tarmbakteriefloraens og værtsorganismens sundhedstilstand. Resultaterne vil øge vores forståelse af tarmbakteriernes betydning for kroppens fysiologi og sygdomsrisiko og vil kunne bidrage til udvikling af nye rationaler for kostanbefalinger.


Projekttitel: Role of aldosterone and perivascular histamin-positive cells in vascular function and disease
Bevillingsmodtager: Pernille B. Lærkegaard Hansen
Institution: Syddansk Universitet, Institut for Molekylær Medicin
Bevilget beløb: Kr 1.744.961
Projektbeskrivelse: I sygdomme som forhøjet blodtryk, og sukkersyge ses ofte en ændret funktion i blodkarrene. Vi har opdaget en ny måde hvorpå hormonet aldosteron påvirker blodkar og derved potentielt blodtrykket. Vi ønsker derfor, at undersøge denne nyopdagelses betydning for blodkar og blodtryks reguleringen i normal tilstanden samt ved forskellige sygdomme. Studierne foretages i blodkar fra mus og mennesker. Dette sker på væv fra patienter, som har givet tilladelse til at benytte en del af deres bortopererede væv til forskning. At vi har mulighed for at undersøge effekten i isolerede blodkar fra mennesker er helt unikt for dette studie og vil være af stor betydning da langt de fleste basale studier bygger på dyreeksperimentelle data. Projektet undersøger en helt ny mekanisme for blodkars funktion og blodtryksregulering og vil give indsigt i en ny måde hvorpå blodkar funktion reguleres. Resultaterne vil kunne lede til et nyt behandlings mål og derved en ny behandling i en række kardio-vaskulære sygdomme som forhøjet blodtryk og sukkersyge.


Projekttitel: Pathophysiology of REM sleep behaviour disorder in narcolepsy – do narcolepsy patients have increased risk of developing Parkinsonism?
Bevillingsmodtager: Poul Jørgen Jennum
Institution: Glostrup Hospital, Dansk Center for Søvnmedicin
Bevilget beløb: Kr 1.835.178
Projektbeskrivelse: Søvnsygdommen narkolepsi rammer 1/2000 danskere og karakteriseres af søvnanfald og anfald af muskellammelse. Narkolepsi skyldes mangel på søvn/vågenheds-hormonet hypokretin i hjernen. Vi har fornylig opdaget at narkolepsipatienter med hypokretinmangel tillige har fænomenet ""REM sleep behavior disorder (RBD)"", som består af voldsom opførsel under drømmesøvn (REM søvn) fordi patienterne - modsat normale - ikke er lammede. Dette er et overraskende fund, fordi RBD hidtil er regnet som et tidligt symptom på Parkinsonistisk sygdom - sygdomme som mangler hormonet dopamin. Idet man nu har observeret at nogle narkolepsipatienter med RBD også har udviklet tegn på Parkinsonisme, vil vi i en større narkolepsigruppe undersøge om RBD ved narkolepsi forværres med tiden, samt om patienterne har en øget risiko for udvikling af Parkinsonisme. Narkolepsipatienter tilknyttet Dansk Center for Søvnmedicin undersøges ved studiestart ved hjælp af muskel elektromyografi under søvn, spørgeskema om RBD, klinisk undersøgelse samt en dopamin-hjernescanning. Undersøgelserne gentages senere i forløbet og evalueres for om der er sket forværring af RBD eller evt. udviklet Parkinsonisme. Hvis vi har ret i vores antagelser, vil studiet få stor klinisk betydning, da man vil kunne forudse hvilke narkolepsipatienter der har forhøjet risiko for senere at udvikle Parkinsonisme. Ydermere vil det bidrage meget til forståelsen af sygdomsmekanismerne ved narkolepsi.


Projekttitel: Discovery of mechanisms and functions of intracellular nucleic acid sensors in the development of autoimmune lupus disease
Bevillingsmodtager: Prapaporn Pisitkun
Institution: Aarhus Universitet, Institut for Biomedicin
Bevilget beløb: Kr 1.260.000
Projektbeskrivelse: Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en af de mest almindelige systemiske autoimmune sygdomme. Et diagnostisk kendetegn ved SLE er tilstedeværelse af autoantistoffer mod nukleinsyrer og forhøjede niveauer af type I interferon i kroppen. Nylige resultater foreslår en rolle for medlemmer af herpesvirus-familien i sygdomsmekanismerne ved SLE. Samtidig er det de seneste år blevet beskrevet, at de mekanismer gennem hvilke herpesvirus og self-DNA inducerer type I interferon er overlappende. I dette projekt vil vi teste hypotesen, at DNA-medieret immunaktivering spiller en vigtig rolle i sygdomsmekanismen ved SLE, samt at akutte og kroniske herpesvirus-infektioner påvirker SLE sygdommen. Til det formål vil vi anvende en musemodel for SLE, som vi vil krydse med en gen-modificeret musestamme, som ikke kan respondere på DNA. Disse stammer vil vi undersøge for spontan SLE udvikling samt for herpesvirus’ evne til at påvirke sygdomsudvikling. Evt. observerede fænotyper vil blive videre karakteriseret mekanistisk. De relevante musestammer er under fremavl og vil være klar til brug indenfor 2-3 måneder fra ansøgningstidspunktet. Ansøgeren har stor erfaring med arbejde med dyremodeller for SLE (førsteforfatterskaber i Science, Immunity, PNAS) og arbejdet vil blive udført i et førende laboratorium indenfor herpes virologi/innat immunmologi (nylige artikler i bl.a. Nature Immunology). Hvis succesfuldt, vil projektet bidrage med banebrydende ny viden om sygdomsmekanismerne ved SLE.


Projekttitel: Gen-miljø interaktion indenfor skizofreni og bipolar sindslidelse
Bevillingsmodtager: Preben Bo Mortensen
Institution: Aarhus Universitet, Center for Registerforskning
Bevilget beløb: Kr 1.591.595
Projektbeskrivelse: Studier har vist at stress under og efter graviditet kan øge risikoen for psykisk sygdom hos afkommet, men de mekanismer der ligger bag er stadig dårligt belyst. Nogle risikofaktorer synes at påvirke afkommet direkte, mens andre synes at gøre det mere sårbart overfor senere påvirkninger. En model påstår at nogle individer har en genetisk sårbarhed, der gør dem særligt disponerede til at udvikle psykisk sygdom efter bestemte miljøpåvirkninger. Vores hypotese er at død blandt nærtstående slægtninge under og efter graviditet øger risikoen for psykisk sygdom hos afkommet. Vi formoder at der her gælder et dosis-respons forhold, hvor død i de nærmeste slægtninge medfører den største øgede risiko. Desuden formoder vi at individer med en ændret sammensætning af de gener der regulerer stresshormonerne, vil være mere eller mindre sårbare overfor efterfølgende stresspåvirkninger, sammenlignet med en kontrolgruppe. Ved at koble danske registre, kan vi identificere hvilke individer der som fostre eller indtil deres 10. leveår, har oplevet død blandt nærtstående slægtninge, og identificere hvilke der efterfølgende har fået en skizofreni eller bipolær sindslidelse-diagnose. Gennem analyse af danske hælblodprøver, kan vi identificere individer med ændret sammensætning af gener der regulerer stresshormoner, og identificere hvilke der efter bestemte miljøpåvirkninger, har fået en skizofreni eller bipolær sindslidelse-diagnose. Vi forventer at bidrage med væsentlig ny viden indenfor feltet.


Projekttitel: Characterization of an epigenetic factor important for T cell fate decision and its importance in controlling autoimmune diseases
Bevillingsmodtager: Shohreh Issazadeh-Navikas
Institution: Københavns Universitet, Biotech Research & Innovation Centre (BRIC)
Bevilget beløb: Kr 2.098.080
Projektbeskrivelse: Mange mennesker kæmper verden over med sygdomme der skyldes en kronisk betændelsestilstand i forskellige væv (kronisk inflammation) - herunder autoimmune og allergiske sygdomme, samt såkaldt neurodegenerative sygdomme som sklerose. Fælles for disse sygdomme er at forskellige af kroppens væv nedbrydes, som følge af kronisk inflammation. Viden om de molekylære mekanismer som kan forårsage eller forhindre konisk inflammation, er dermed afgørende for at kunne bekæmpe disse sygdomme. I dette projekt vil vi afdække mekanismen bag faktorer påvirker dannelse og funktion af de nyligt opdagede ”Treg-celler/TrxA1”, som er en del af vores immunforsvar og blandt andet kan hæmme inflammation i nervesystemet ved sklerose. Vores resultater viser desuden at xA1 via molekylet PD-L1, kan hæmme udvikling af hjerneinflammation. TrxA1-celler er afhængige af to faktorer kaldet PD-L1 og xA1 og vi ønsker derfor at undersøge den molekylære funktion af disse to gener. Projektets resultater vil give en større forståelse af grundlæggende biologiske mekanismer, som er afgørende for at regulere sygdomme I centralnervesystemet og som kan anvendes i udviklingen af nye effektive behandlingsformer.


Projekttitel: Mutated sequences as targets for immune-reactivity against cancer – and their potential use in personalized immunotherapy
Bevillingsmodtager: Sine Reker Hadrup
Institution: Herlev Hospital, Center for Cancer ImmunTerapi (CCIT)
Bevilget beløb: Kr 2.208.674
Projektbeskrivelse: Kræftceller kan genkendes af immunforsvaret og immunforsvarets T celler kan være særdeles effektive til at bekæmpe kræftceller. Det har for nyligt vist sig i et regime hvor T celler fra patientens kræftknude er blevet ekspanderet i laboratoriet og herefter givet tilbage til patienten igen. Denne form for behandling hedder adoptiv T-celle terapi of har vist sig effektiv i behandling af malignt modermærkekræft. Vi ved dog stadig meget lidt om hvad disse T-celler rent faktisk genkender. Denne viden er uhyre vigtig for at kunne målrette de terapeutiske strategier – øge effekten og undgå bivirkninger. Kræftceller er præget af en lang række mutationer. Disse mutationer giver anledning til ændringer i cellens aminosyresekvenser og kan genkendes af kroppens immunforsvar. Eksperimentielle modeller har peget på at genkendelse af disse muterede sekvenser er meget vigtig for immunforsvarets angreb på kræftceller. Vi ønsker at kortlægge mutationer i kræftceller fra patienter med modermærkekræft og fra samme patienter undersøge deres tumor infiltrerende lymfocytter for genkendelse af netop disse muterede sekvenser. Denne viden vil have stor betydning for fremtidens immunterapi – viser disse at være vigtige er det muligt at udvikle personlig medicin på baggrund at de mutationer immunforsvaret genkender hos den enkelte patient.


Projekttitel: Vitamin D at two points in pregnancy and risk of pre-eclampsia: A case control study within the Danish National Birth Cohort
Bevillingsmodtager: Sjúrdur Fródi Olsen
Institution: Statens Serum Institut, Center for Føtal Programmering
Bevilget beløb: Kr 1.362.843
Projektbeskrivelse: Svangerskabsforgiftning, som opstår i 3-10 % af alle graviditeter, er forbundet med forhøjet sygelighed og dødelighed hos både mor og barn. Der er begrænset viden om bagvedliggende årsager, og dermed få muligheder for forebyggelse. Nyere forskning indikerer, at D-vitamin kan have en beskyttende virkning, samt at virkningerne formentlig udspiller sig tidligt i graviditeten. Dette vanskeliggør opsætningen af forsøg med tilskud af disse stoffer, og der er derfor behov for store veludførte prospektive studier på området. Den danske forskningsdatabase Bedre Sundhed for Mor og Barn, med over 90.000 gravide rekrutteret i perioden 1996-2003, giver enestående muligheder for at udføre et studie specifikt med hensyn til denne problemstilling, som ingen andre forskergrupper har adgang til i øjeblikket. Der er taget blodprøver af kvinden tidligt og midt i graviditeten, ligesom der foreligger oplysninger om rygning, højde, BMI og andre forhold, som kan have betydning for udvikling af svangerskabsforgiftning, og som der kan tages højde for i de statistiske analyser. På blodprøver fra begge tidspunkter vil vi bestemme biomarkører for kvindens D-vitamin status samt for langkædede n-3 fedtsyrer, som kan være en væsentlig alternativ forklaring på en evt. observeret sammenhæng. Det vil vi gøre på 300 kvinder, som udviklede svangerskabsforgiftning, og 300 kontrolpersoner.


Projekttitel: Identification of autoimmune T cells in type 1 diabetes (T1D); a pilot project.
Bevillingsmodtager: Søren Buus
Institution: Københavns Universitet, Institut for International Sundhed, Immunologi og Mikrobiologi
Bevilget beløb: Kr 2.591.998
Projektbeskrivelse: Type 1 diabetes er en sygdom i hastig vækst med betydelige menneskelige ogsamfundsmæssige omkostninger. Man kender ingen forebyggelse eller behandling af sygdommen, som ender i en livstruende ødelæggelse af de insulinproducerende celler i bugspytkirtlen. Man kender ikke årsagen til sygdommen, men der er stærke indikationer for at immunsystemet (IS) i forløbet utilsigtet angriber vores eget væv. Et bedre kendskab til sygdommens årsag og udvikling, herunder en bedre forståelse af hvor IS fejler, er en forudsætning for bedre diagnose og behandling. Vi har udviklet de hidtil mest avancerede redskaber til at bestemme hvilke mål menneskets IS ser og med succes anvendt dem til at undersøge i detaljer hvordan en virusinfektion genkendes. Med denne erfaring ønsker vi ultimativt at gennemføre et omfattende arbejde for at se om de samme redskaber kan bruges til at finde ud af hvad en type 1 diabetikers immunsystemet ser når det angriber kroppens egne celler. Da vi forventer at det vil være sværere at undersøge immunreaktioner mod eget væv end mod virus, og da det drejer sig om kostbare analyser, så foreslår vi her, at gennemføre et pilot projekt hvor vi undersøger om vi kan finde disse ”selvmål” for nogle få af kroppens egne molekyler i nogle få type 1 diabetikere versus raske donorer. Hvis dette pilot projekt gennemføres med succes, vil vi foreslå en større opfølgning, som på lang sigt kan medføre at man finder årsagen til type 1 diabetes og dermed kan forebygge eller behandle.


Projekttitel: VLDL1 and VLDL2 triglyceride kinetics in type2 diabetic and healthy humans
Bevillingsmodtager: Søren Nielsen
Institution: Aarhus Universitetshospital, Medicinsk Endokrinologisk Afdeling
Bevilget beløb: Kr 1.177.133
Projektbeskrivelse: Type 2 diabetes er karakteriseret ved dyslipidæmi (høj triglycerid (TG), lav HDL kolesterol og små LDL partikler), som øger risikoen for hjerte-kar sygdom. TG transporteres i blodet i lipoprotein partikler og øget koncentration af very VLDL-TG, specielt VLDL1-TG, er afgørende for udvikling af dyslipidæmi. Årsag er ukendt, men kan skyldes øget produktion og/eller nedsat fjernelse af VLDL1. VLDL-TG er komplekse partikler, som vanskeliggør tracer metodologi. Derfor har forskellige metoder har været anvendt, og de fleste baseret på in-vivo mærkning kombineret med matematisk modellering og antagelser, som i praksis er umulige at verificere. Vi har udviklet en metode, hvor VLDL-TG fedtsyrerne mærkes radioaktivt i en plasma prøve og derefter re-infunderes i blodbanen. Metoden gør det for første gang muligt direkte at bestemme VLDL1- og VLDL2-TG fraktionernes kinetik kvantitativt ved brug af ”gold-standard” tracer teknik. Idet VLDL1 er øget ved type 2 diabetes er vores hypotese er at der er abnormiteter i VLDL1 kinetikken ved type 2 diabetes. Den videnskabelige udfordring er at bestemme basal og insulin stimuleret produktion, clearance og oxidation af VLDL1- og VLDL2-TG fedtsyrer i type 2 diabetiske og raske personer. Vi planlægger at undersøge 12 type 2 diabetiske og 12 alders og BMI matchede raske personer. Resultater vil være af stor basal- og patofysiologisk interesse samt af betydning for planlægning af interventionsstudier ift VLDL-TG mhp at opnå bedret patient behandling.


Projekttitel: Endosomal regulation of NKG2D-ligands
Bevillingsmodtager: Søren Skov
Institution: Københavns Universitet, Institut for Veterinær Sygdomsbiologi
Bevilget beløb: Kr 2.401.119
Projektbeskrivelse: NKG2D-ligander induceres på overfladen af vores celler efter virusinfektion eller kræftudvikling. Raske celler udtrykker meget lidt NKG2D-ligand og et øget udtryk bruges som aktiveringssignal for immunforsvarets dræberceller. Visse cancer celler hæmmer immunforsvaret ved at producere store mængder NKG2D-ligander i en opløselig form. Vedvarende interaktion med frie opløselige NKG2D-ligander deaktiverer immunforsvarets dræberceller. Vi har fundet at disse NKG2D-ligand producerende kræftceller anvender en speciel transportvej gennem cellen. Nærværende projekt har til hensigt at karakterisere denne transportvej og på den måde identificere nye angrebspunkter for terapeutisk behandling af kræft.


Projekttitel: A new anti-arrhythmic principle; Diastolic potential playing a role in atrial fibrillation
Bevillingsmodtager: Thomas Jespersen
Institution: Københavns Universitet, Biomedicinsk Institut
Bevilget beløb: Kr 2.592.000
Projektbeskrivelse: Et nyt behandlingsprincip til helbredelse af hjerteflimmer Forkammerflimmer, der skyldes ukoordinerede elektriske impulser i hjertets forkamre, er et voksende problem, der rammer en stor del af den ældre befolkning. Forkammerflimmer er forbundet med overdødelighed. De nuværende behandlingsmetoder er ofte virkningsløse eller har utilsigtede bivirkninger og der er derfor behov for yderligere at udforske hvordan sygdommen opstår, da dette vil kunne forbedre helbredelsen. Vi vil undersøge et nyt princip for forståelse af forkammerflimmers opståen og opretholdelse. Fokus har indtil i dag været på de elektriske impulser der giver sammentrækning af hjertemuskulaturen. Vi vil nu analysere de elektriske strømme i hvileperioden mellem forkamrenes sammentrækninger. Vores hypotese er, at det er de elektriske strømme i hvile - mellem de elektriske impulser - der er afgørende for hvor hurtigt impulserne spredes i forkamrene. Da vi ved at hurtige impulser giver øget risiko for hjerteflimmer, er målet med vores forskning, at påvise at ved kontrol af de elektriske strømme mellem impulserne kan vi forhindre forkammerflimmer. Vi forventer at vores resultater vil opklare i hvor høj grad hvilestrømmene i hjertet har betydning for udbredelsen af de elektriske impulser og derved risikoen for forkammerflimmer. Dette vil rette fokus mod et hidtil uafklaret område af hjertefunktionen, hvilket vil kunne bidrage til udviklingen af ny medicin, der kan helbrede denne meget almindelige sygdom.


Projekttitel: A new host-parasite interaction; implications for understanding malaria pathogenesis and genetic predisposition for development of venous thrombosis
Bevillingsmodtager: Thomas Lavstsen
Institution: Københavns Universitet, Center For Medicinsk Parasitologi
Bevilget beløb: Kr 2.492.912
Projektbeskrivelse: Den mest dødelige form for malaria, skyldes ophobning af Plasmodium falciparum malaria-parasitter i hjernen. Binding af parasitter til hjernevæv medieres af parasitter, der udtrykker en særlig type af parasittens mange og variable PfEMP1-proteiner. Vi har netop opnået et veritabelt gennembrud ved opdagelsen af den receptor parasitterne binder til på hjerneceller. Opdagelsen giver helt nye muligheder for bedre at forklare malaria-patogenese, samt at påvise en hidtil ukendt sammenhæng mellem en genetisk bestemt forhøjet risiko for udvikling dødelige thromboser og beskyttelse mod dødelig malaria. Projektet har således betydning for udviklingen af eksisterede og nye behandlinger af malaria, udviklingen af en malaria vaccine samt for nye erkendelser om menneskets genetiske evolution.


Projekttitel: Oxidative stress-repressing microRNAs: a mechanism of histone decetylase inhibition-mediated protection against inflammatory beta-cell damage?
Bevillingsmodtager: Thomas Rolf Mandrup-Poulsen
Institution: Københavns Universitet, Biomedicinsk Institut
Bevilget beløb: Kr 2.517.209
Projektbeskrivelse: Diabetes og senfølger til sygdommen er et alvorligt og voksende globalt sundhedsproblem. Der findes ingen helbredende eller forebyggende behandling af diabetes, som skyldes utilstrækkelig dannelse af det blodsukker-regulerende hormon insulin i de såkaldte beta-celler i bugspytkirtlen i forhold til kroppens behov. Steril betændelse (inflammation) og inflammatoriske signalstoffer (cytokiner) forårsager hæmmet insulin frigørelse og nedbrydning af de insulin-dannende beta-celler. Dette er en energi-krævende proces, som kræver ændret udtrykkelse af gener og proteiner der regulerer beta-cellens funktion og overlevelse, og som medfører dannelsen af giftige frie ilt-radikaler i beta-cellen. Udtrykkelsen af cellens gener og proteiner kontrolleres blandt andet af en gruppe enzymer kaldet histon deacetylaser (HDAC) og af små RNA molekyler kaldet mikroRNAer (miR). Vi har vist at hæmning af HDAC kan redde de insulin-dannende beta-celler fra inflammatorisk skade i reagens- og dyreforsøg, men mekanismen er uklar. Dette projekt vil undersøge om den beskyttende effekt af HDAC hæmning skyldes en opregulering af miR, som derefter undertrykker udtrykkelsen af skadelige proteiner og dannelsen af frie ilt-radikaler i beta-cellen. Afklaring af dette forskningsspørgsmål er vigtig for udvikling af nye mere specifikke og sikre lægemidler mod diabetesudvikling, målrettet mod at korrigere den ændrede protein-profil som beta-cellen udtrykker under inflammatorisk angreb.


Projekttitel: Bilirubin and free oxygen radical disease in the preterm newborn
Bevillingsmodtager: Tine Brink Henriksen
Institution: Aarhus Universitshospital, Skejby, Institut for Klinisk Medicin
Bevilget beløb: Kr 959.457
Projektbeskrivelse: For tidlig fødsel er i Danmark den ledende årsag til sygdom og død blandt nyfødte. Vores studie vil undersøge en mulig beskyttende naturlig faktor med et lovende behandlingspotentiale. Vi vil ud fra hælkortene på Statens Serum Institut og data fra to af landets største spædbørnsafsnit undersøge, om en hyppig genetisk variant associeret med forhøjelse af blodets gule farvestof (bilirubin) beskytter for tidligt fødte børn mod en række alvorlige sygdomme. Det er hyppigt nødvendigt at behandle for tidligt fødte børn med ilt, men de toksiske effekter heraf spiller også en central rolle i udviklingen af død, akut sygdom og kroniske følgevirkninger blandt disse børn. Bilirubin har beskyttende egenskaber mod skadelige effekter af ilt, men den kliniske betydning heraf er uafklaret. Måleusikkerheder og konkurrerende faktorer har vanskeliggjort videnskabelige undersøgelser. Vores fremgangsmåde muliggør den hidtil største undersøgelse af bilirubins betydning blandt for tidligt fødte, og sikrer undgåelse af en række af fejlkilder fra tidligere studier af sammenhængen. Bilirubins mulige beskyttende effekter har betydelig videnskabelig og kommerciel opmærksomhed; og internationale laboratorier og farmaceutiske firmaer forsøger at fremstille medicin, der kan forhøje blodets bilirubin niveauer. For tidligt fødte børn kunne være målgruppe for sådan medicin, særligt såfremt der er en beskyttende effekt blandt dem af genetisk betinget let bilirubin forhøjelse.


Projekttitel: ADVANCES IN UNDERSTANDING MITOCHONDRIAL DISEASES - POTENTIAL ROLES FOR COCKAYNE SYNDROME GROUP B PROTEIN IN MITOCHONDRIAL FUNCTION
Bevillingsmodtager: Tinna Ventrup Stevnsner
Institution: Aarhus Universitet, Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Bevilget beløb: Kr 2.371.680
Projektbeskrivelse: Ny indsigt i mitokondrielle sygdomme – en undersøgelse af CSB proteinets rolle Antallet af sygdomme, som kan tilskrives defekter i vores cellers energistationer, mitokondrierne, er hastigt voksende på grund af ny molekylær- og cellebiologisk indsigt. Nedsat mitokondriefunktion forbindes dels med ret sjældne sygdomme men også med folkesygdomme som kræft, sukkersyge og neurodegenerative sygdomme. I øjeblikket kender man til mere end 40 forskellige sygdomme som skyldes fejl ved mitokondrierne. For at kunne udvikle nye forbyggelses- og behandlings-strategier for de mitokondrielle sygdomme, er det af afgørende, at man opnår en større indsigt i de molekylære mekanismer, som bidrager til mitokondriernes normale funktion. Et af de proteiner som for nylig har vist sig at kunne spille en væsentlig rolle i vedligeholdelsen af mitokondriernes funktion er Cockayne Syndrom gruppe B (CSB) proteinet. Vi har mange års erfaring med at karakterisere dette protein og dets roller i cellen. Baseret på helt nye resultater fra vores eget og andres laboratorier, vil vi i herværende projekt undersøge, hvorledes CSB proteinet bidrager til opretholdelsen af mitokondriers funktion. Vores undersøgelse vil blandt andet bestå af en række molekylærbiologiske og cellulære analyser af proteinets interaktioner med andre proteiner i mitokondrierne, samt hvilken betydning dette sammenspil har for mitokondriernes funktion.


Projekttitel: The role of FIBCD1 in regulation of allergy and gut inflammation
Bevillingsmodtager: Uffe Holmskov
Institution: Syddansk Universitet, Institut for Molekylær Medicin
Bevilget beløb: Kr 2.592.000
Projektbeskrivelse: Forekomsten af allergi og inflammatoriske tarmsygdomme er stigende i de vestlige lande, hvor de forekommer hos henholdsvis ca. 20% og 0.5% af befolkningen. Hyppigheden af disse sygdomme er langt sjældnere i udviklingslande med lav hygiejne og øget antal infektioner specielt i barndommen. En teori kaldet hygiejne-teorien, foreslår at hyppige infektioner bl.a. med orme i tarmsystemet gør os mindre modtagelige for allergi og inflammatoriske tarmsygdomme, hvor kroppens immunforsvar reagerer uhensigtsmæssigt og i sig selv skaber den kroniske sygdom. Vi har for nyligt beskrevet et protein, som udtrykkes i lunge- og tarmslimhinderne. Vi har vist at dette molekyle binder til kitin. Kitin indgår som en vigtig bestanddel i svampes cellevæg og udgør hovedbestanddelen af de æg indvoldsorme lægger, når de inficerer mennesker. Man ved at kitin kan påvirke den allergiske reaktion hos mus, ligesom man ved at kitin kan lindre symptomerne ved inflammatoriske tarmsygdomme. Indtil nu har man ikke kendt det molekyle, som er ansvarlig for denne reaktion. Vi har fremstillet mus som mangler dette protein, og de er beskyttet mod udvikling af allergi samtidigt med at de er mere modtagelige for inflammatoriske tarmsygdomme. Formålet med dette projekt er at klarlægge de mekanismer som ligger til grund for dette. Vi håber at vores projekt kan bidrage til øget viden om både allergi og inflammatorisk tarmsygdomme og således bane vejen for nye behandlingsmetoder.


Projekttitel: The role of Retinoic acid in T cell development
Bevillingsmodtager: William Winston Agace
Institution: Københavns Universitet, Institut for International Sundhed, Immunologi og Mikrobiologi
Bevilget beløb: Kr 2.582.999
Projektbeskrivelse: Kroppens immunforsvar er afgørende for vores evne til at modstå og bekæmpe infektioner. En gruppe af hvide blodlegemer, kaldet T celler, spiller en central rolle i denne proces. T celler regulerer aktiviteten i størstedelen af immunsystemets effektorceller, og er direkte involveret i bekæmpelse af viralt inficerede celler. For at kunne udføre denne funktion er T celler i stand til at genkende og ødelægge fremmede stoffer, såsom bakterier og virus. T celler aktiveres normalt ikke af kroppens egne stoffer. Dette er vigtigt, da autoreaktive T celler vil angribe legemet og forårsage autoimmune sygdomme, fx dissemineret sklerose, rheumatoid arthritis, type 1 diabetes eller lupus erythematosus. T cellers egenskaber dannes ved positiv og negativ selektion i thymus. Positiv selektion sikrer at T celler aktiveres korrekt, og negativ selektion sikrer at autoreaktive celler elimineres. Dette projekt bygger på foreløbige resultater, der tyder på, at A-vitamin er involveret i reguleringen af T celle udvikling i thymus. Formålet med projektet er at forstå de cellulære og molekylære mekanismer i A-vitamins påvirkning af T celle udviklingen i thymus. Resultaterne fra disse undersøgelser vil øge vores forståelse af de grundlæggende fysiologiske processer, der regulerer dannelsen af et velfungerende immunsystem, og gøre det muligt at identificere hidtil ukendte angrebspunkter for lægemidler rettet mod behandling og forebyggelse af autoimmune sygdomme.


Projekttitel: The role of pericytes in skeletal muscle angiogenesis
Bevillingsmodtager: Ylva Hellsten
Institution: Københavns Universitet, Institut for Idræt og Ernæring
Bevilget beløb: Kr 1.483.200
Projektbeskrivelse: De mindste blodkar, kapillærer, består kun af et enkelt lag såkaldte endothelceller og tillader udbytte af gasser og forskellige stoffer mellem blod og celler. I skeletmuskler er mængden af kapillærer meget påvirkelig, hvor mekaniske forhold som sammentrækninger og stræk af en muskel leder til vækst af kapillærer. Det er også kendt, at en række kemiske forbindelser i kroppen kan påvirke kapillærtilvækst, men der mangler stadig viden om, præcist hvordan kapillærtilvækst i skeletmuskler foregår. Dette projekt undersøger, hvad der regulerer kapillærtilvækst i skeletmuskler med fokus på betydningen af en speciel celle type, en pericyt, hvis funktion i skeletmuskler der kun vides lidt om. Pericytter forefindes på ydersiden af kapillærer og er vist at kunne påvirke kapillærtilvækst i forskellige væv, men det er uklart hvordan. For at belyse dette i muskel vil vi oprense pericytter fra muskelvæv og undersøge om mekaniske stimuli påvirker dem til at danne og frigive stoffer som fremmer kapillærtilvækst. Vi vil også studere hvordan pericytterne direkte påvirker kapillærendothelceller. I mennesker vil vi endvidere undersøge, hvordan akut muskelkontraktion samt en periode med regelmæssig muskelkontraktion, som stimulerer til kapillærvækst, påvirker antallet af pericytter og deres kapillærfremmende egenskaber. Projektet vil bidrage med helt ny viden om skeletmuskelspecifikke pericytters evne til at påvirke endothelceller og kapillærers vækst i skeletmuskler.


Forskningsprojekter 2


Projekttitel: The relationship between β-amyloid and inflammation in Mild Cognitive Impairment studied with PET
Bevillingsmodtager: David James Brooks
Institution: Aarhus Universitet, Institut for Klinisk Medicin
Bevilget beløb: Kr 5.396.882
Projektbeskrivelse: Hvert år rammes 80.000 danskere af demens – oftest forårsaget af Alzheimers sygdom. En mild grad med nedsatte kognitive evner kendetegner overgangsstadiet mellem den raske tilstand og demens. På dette tidspunkt har personen enkelte, isolerede hukommelsesproblemer men fungerer stadig normalt. Alzheimers medfører dannelse af unormale aflejringer af proteinet beta-amyloid i hjernen. Sådanne aflejringer kan ses ved PET-scanninger. Ved Alzheimers kan der endvidere konstateres betændelsestilstand i hjernen. Denne betændelsestilstand kan også ses ved PET-scanning, idet visse af hjernens celler (microglia) vil lægge sig omkring protein-aflejringerne. Vi kan således ved hjælp af PET-scanninger og indgift af sporstof der binder sig til microglia billedligt påvise betændelsestilstande i hjernen. Vi ved på nuværende tidspunkt ikke, om betændelsestilstanden er et resultat af aflejringerne, eller om den bidrager til at danne dem. Hvis det sidste er tilfældet vil en bekæmpelse af betændelsestilstanden kunne hjælpe til forebyggelse af demens. Ved at scanne 100 patienter med svagt nedsatte kognitive evner vil vi identificere det tidspunkt, hvor betændelse og proteinaflejringer kan ses i patientens hjerne. De skannede patienter vil gennem deres behandling på hospitalet blive fulgt og vil efter to år atter blive scannet, således at vi kan fastslå ændringer i omfanget af aflejringer og betændelse samt afgøre, om de aktiverede celler er genopbyggende eller destruktive.


Projekttitel: Developing a health impact assessment model
Bevillingsmodtager: Finn Diderichsen
Institution: Københavns Universitet, Institut for Folkesundhedsvidenskab
Bevilget beløb: Kr 3.222.201
Projektbeskrivelse: Sundhedskonsekvensvurdering (SKV) er en videnskabelig disciplin, der møder det politisk og administrative behov for evidensbaseret undersøgelse af politikkers konsekvenser for folkesundheden. SKV-modeller (SKV-M) er et computerbaseret værktøj til at informere det politisk administrative miljø om størrelse og tidspunkt for folkesundhedskonsekvenser af f.eks. forebyggelsespolitiske tiltag eller ændringer i miljø- eller planlovgivning, hvis disse afstedkommer ændringer for befolkningens adfærd eller udsættelse for risikofaktorer. SKV-M har tidligere fokuseret på individuelle livsstilsfaktorer: rygning og alkohol, og på et administrativt plan. Udfordringen for næste generation af SKV-M er at udvide til at håndtere og medtænke faktorer, der påvirker brede strukturelle niveauer, og på kommunalt, regionalt og nationalt niveau samtidigt. Projektets mål er at videreudvikle en SKV-M fra Centre for Energy, Environment and Health (et forskningssamarbejde om indretningen af energiproduktion i Danmark), så modellen kan løfte de udfordringer den næste generation af SKV-M står foran. SKV-M skal anvendes på: Effekten af inklusionen af vandringer for SKV-M af luftforureningskonsekvenser. Hvilke socioøkonomiske grupper har gavn af forebyggelsesindsatser, og hvilke ændringer i ulighed i sundhed giver disse. Hvilke effekter har forbedringen af hjertebehanding og rehabilitering haft nu og fremover. Her vil en udvidelse af sygdomsmodelleringen kvalificere SKV-modellens egenskaber.


Projekttitel: THE ROLE OF SEROTONIN IN THE CONTROL OF THE CAV 1.3 CHANNELS IN MOVEMENT – AND THE ROLE OF AADC-CELLS FOLLOWING 5-HT DENERVATION
Bevillingsmodtager: Hans Rurik Albert Hultborn
Institution: Københavns Universitet, Institut for Neurovidenskab og Farmakologi
Bevilget beløb: Kr 2.592.000
Projektbeskrivelse: Efter spinale læsioner ses ofte en udvikling af spasticitet. Motorneuronernes cellulære, interne, egenskaber ændres, parallelt med udviklingen af spasticitet. Normalt tjener disse mekanismer til at justere signalerne for muskelkontraktion, og fungerer som en kontrolleret ”forstærker” af signalerne i motorneuronerne. Under udviklingen af spasticitet øges denne ”forstærkning” – og den bliver ukontrolleret! Serotonin (5-HT) er en af de væsentligste monoamintransmittere i CNS og faciliterer ”forstærkeren” i motorneuronerne. Efter en total rygmarvslæsion er der stadig en del 5-HT i rygmarven. Hvor kommer dette 5-HT fra? Vi vil undersøge en mulig kilde, dvs. de celler der indeholder aminosyre-decarboxylase (AADC). Vi har allerede vist at disse udviser en stor plasticitet og at de øger deres produktion af 5-HT efter rygmarvslæsionen. Vi har også undersøgt ændringer i motorneuronernes genekspression efter rygmarvslæsioner der har relation til motorneuronernes ”forstærkere”. Vi har påvist en korrelation mellem ændringer i gen-ekspressionen og udviklingen af spasticitet, men for at påvise en kausal sammenhæng vil vi blokere den øgede gen-ekspression for specifikke gener og studere konsekvenserne for såvel de kliniske symptomer som de elektrofysiologiske/immunohistokemiske ændringer. Dette projekt er det første af slagsen i et internationalt perspektiv. Med projektet vil vi opnå en langt bedre forståelse for de cellulære mekanismer der ligger til grund for spasticitetsudviklingen. "


Projekttitel: Polarity is Destiny (POLARITY)
Bevillingsmodtager: Henrik Semb
Institution: Københavns Universitet, Det Danske Stamcellecenter (DanStem)
Bevilget beløb: Kr 3.010.110
Projektbeskrivelse: Med udgangspunkt i humane embryonale stamceller (hESC), fokuserer POLARITY projektet på mekanismerne bag udviklingen fra embryonal stamcelle til insulinproducerende celle (beta-celler). Beta-celler befinder sig i større grupper i de såkaldte Langerhanske øer i bugspytkirtlen. Selvom det i dag er muligt at lave umodne beta-celler ud fra stamceller i laboratoriet, er disse celler afhængige af en eftermodning som foregår ved at transplantere dem til mus. I musen udvikler cellerne sig til modne, funktionelle beta-celler, men vi ved endnu ikke hvad det er for nogle faktorer i musen der udløser denne modning. Formålet med POLARITY er at forstå beta-celle udviklingen inde i kroppen, for at kunne generere modne og funktionelle beta-celler fra hESC i laboratoriet. Projektet undersøger hvordan den enkelte celles orientering (polaritet) samt hele bugspytkirtlens arkitektur kontrollerer beta-cellernes udvikling. Vores nyeste resultater viser, at genet CDC42 er nødvendigt for at beta-celler kan dannes under den normale foster-udvikling, og at CDC42 virker ved at styre cellernes polaritet og bugspytkirtlens arkitektur. POLARITY vil give ny indsigt i hvordan bugspytkirtlens arkitektur kan være bestemmende for udviklingen af beta-celler i kroppen. Denne nye viden er vigtig for udvikling af pålidelige metoder til styring af humane embryonale stamcellers udvikling til glucose-responsive beta-celler i laboratoriet og har stort potentiale i forhold til udvikling af fremtidig diabetesbehandling.


Projekttitel: Early detection of response to treatment in cancer by Hyperpolarized Metabolic MR
Bevillingsmodtager: Jan Henrik Ardenkjær-Larsen
Institution: Danmarks Tekniske Universitet, Institut for Elektroteknologi
Bevilget beløb: Kr 3.706.855
Projektbeskrivelse: Der er et stort behov for nye diagnostiske metoder til vurdering af den enkelte kræftpatients respons på behandling. Det er afgørende for udfaldet af behandlingen, at man tidligt kan bestemme om den er virksom, så patienten evt kan skifte til en anden og mere effektiv behandling. Med opfindelsen af hyperpolariseret metabolisk MR åbner der sig nye muligheder for non-invasivt at studere specifikke biokemiske processer på det cellulære niveau, og bestemme hvorledes disse påvirkes af behandling. Det første hyperpolariserede molekyle, 13C-pyruvate, er i klinisk udvikling og har vist stort potentiale til at forudsige tumorudvikling og behandlingsrespons i pre-kliniske modeller. Nye hyperpolariserede molekyler er på vej, og det er blevet vist at 13C-bicarbonate og 13C-ascorbinsyre kan bruges til måling af henholdsvis vævs pH og redox potentiale. Begge disse parametre er centrale i tumorens udvikling og resistens mod behandling. Vi vil i dette studie undersøge, hvor effektive disse to nye hyperpolariserede molekyler er til at bestemme pH og redox potentiale i modeller af human cancer i mus; og studere hvorledes pH og redox korrelerer med tumorvækst og respons på behandling. Vi vil korrelere hyperpolariseret MR billeddata med biokemisk analyse af centrale enzymer og FDG-PET data. Dette er afgørende studier for videre klinisk forskning på metoden.


Projekttitel: CILIOPATHIES AND CONGENITAL HEART DISEASE: THE ROLE OF NOVEL CILIARY PROTEINS IN SIGNALING AND CARDIOGENESIS
Bevillingsmodtager: Jens Skorstengaard Andersen
Institution: Syddansk Universitet, Institut for Biokemi og Molekylærbiologi
Bevilget beløb: Kr 4.368.960
Projektbeskrivelse: Hjertesygdomme i form af medfødt hjertemisdannelse og hjerteinfarkt er en hyppig årsag til hospitalsindlæggelser. Hjerteinfarkt forårsager ca. 4000 dødsfald per år. En bedre forståelse af de molekylære mekanismer der styrer hjerteudviklingen og differentieringen af stamceller til hjertemuskelceller er nødvendig for at forbedre mulighederne for at forebygge og behandle medfødt hjertemisdannelse. Vi har vist, at en del af hjerteudviklingen styres af små cellulære antenner kaldet primære cilier der koordinerer vigtige signalsystemer. Hjertestamcellers differentiering til bankende hjertemuskelceller går således tabt, hvis man slukker for de gener, der danner cellernes primære cilier. Samtidig har vi vist at fejl i de primære cilier udvikler hjerter med forskellige alvorlige defekter. Dette arbejde samt identifikation af nye cilie proteiner danner grundlaget for nærværende forskningsprojekt, hvor vi i detaljer vil undersøge (1) funktionen af nye proteiner i ciliet og deres betydning for dannelsen af primære cilier og sygdomme associeret hermed (ciliopatier) og (2) signalsystemer der koordinerer hjertestamcellers differentiering og hvilke defekter i hjerteudvikling, der direkte kan tilskrives fejl i de primære cilier. Projektet er et samarbejde mellem fire forskningsgrupper på Syddansk Universitet og Københavns Universitet og vil på sigt bidrage til udviklingen af bedre behandling af medfødt hjertemisdannelse, hjerteinfarkt og andre ciliopatier.


Projekttitel: Mechanisms and pathology of cellular responses to replication stress
Bevillingsmodtager: Jiri Bartek
Institution: Kræftens Bekæmpelse
Bevilget beløb: Kr 4.350.000
Projektbeskrivelse: Vores arvemateriale er meget komplekst, og når celler deler sig, er det en yderst krævende proces at kopiere arvematrialets 3 milliarder enheder af DNA præcist og koordineret med gen-ekspression og protein-syntese. Et netværk af mekanismer er af særlig betydning for cellers overlevelse, når de befinder sig i en tilstand af "replikations-stress", hvilket ses under hurtig celledeling i den tidlige fosterudvikling, patologiske tilstande såsom kræft eller under behandling med bestemte kemiske stoffer. Indtil videre er disse mekanismer ikke tilstrækkeligt afklarede. I dette projekt vil vi anvende en bred vifte af moderne teknikker, inklusiv screening for genetiske forandringer og virksomme stoffer, og vi vil inddrage ekspertise fra flere forskningscentre i Danmark og udlandet, i forsøget på at identificere nye molekyler, der er involveret i cellers reaktion på replikations-stress, og derpå studere deres fysiologiske rolle og betydning for patologiske tilstande. Vi tilstræber endvidere at identificere nye kemiske forbindelser, der kan påvirke cellers reaktion på replikations-stress, og teste deres mulige brugbarhed i fremtidig kræftbehandling.


Projekttitel: Astroglial calcium waves as mechanism of focal stroke
Bevillingsmodtager: Martin Johannes Lauritzen
Institution: Københavns Universitet, Institut for Neurovidenskab og Farmakologi
Bevilget beløb: Kr 2.845.925
Projektbeskrivelse: Calcium bølger i hjernens støtteceller er en kommunikationsvej mellem de celler i nervesystemet som ikke er egentlige nerveceller, det vil sige neuroner. Disse bølger har ikke et elektrisk signal, men kan alene identificeres med kraftige mikroskoper ved hjælp af fluorescens og avanceret laser-skanning. Det forklarer hvorfor vi næsten intet ved om bølgerne heller ikke om de er gavnlige eller skadelige. Bølgernes signaler er meget svage, men ved hjælp af analytiske værktøjer hentet fra astrofysik har vi vist hvordan disse skyer af calcium spreder sig i den levende musehjerne. Vi har opdaget, at bølgerne optræder, når hjernen bliver provokeret, ved aldring og ved iltmangel. Projektet undersøger om bølgerne får hjernens kapillærer til at trække sig sammen og de større blodkar til at udvide sig. Hvis dette er tilfældet kunne bølgerne spille en vigtig rolle for hjernens blodgennemstrømning og dermed for vævets iltforsyning. I et andet projekt undersøger vi om bølgerne optræder med øget hyppighed ved en lille blodprop i hjernen, en af de vigtige mekanismer ved udvikling af demens, medens et tredje projekt undersøger om bølgerne frigiver stoffer som reducerer nervecellernes aktivitet i syge og raske hjerner. Bidrager bølgerne til aldringsprocessen og demens? Til udvikling af nedsat aktivitet i den syge hjerne? Vi har nu redskaber til at besvare disse spørgsmål som måske kan hjælpe os til at finde nye måder at beskytte hjernen på når man bliver gammel eller syg på grund af en blodprop.


Projekttitel: Novel synthetic genetic strategies for treatment of BRCA2 breast cancer patients
Bevillingsmodtager: Michael Lisby
Institution: Københavns Universitet, Biologisk Institut
Bevilget beløb: Kr 2.718.310
Projektbeskrivelse: Nye genetiske strategier til behandling af BRCA2 brystcancerpatienter Brystkræft er den hyppigste kræftform hos kvinder. Cirka 85% af arvelige brystkræft tilfælde kan føres tilbage til mutationer i BRCA1 eller BRCA2 generne. BRCA2 deltager i en DNA-reparationsvej ansvarlig for reparation af DNA dobbelt-strengsbrud (DSB) ved homolog rekombination. Andre dele af denne vej omfatter Rad51 rekombinasen plus faktorer, der stimulerer aktiviteten af Rad51. Disse proteiner fungerer sammen med BRCA2 som regulatorer af Rad51. Følsomheden af BRCA2 mutantceller overfor DSB kan udnyttes til behandling af BRCA2 brystcancerpatienter. Med dette projekt vil vi undersøge det molekylære samarbejde mellem BRCA2, DSS1 og RAD52 rekombinationsproteinerne og udføre et screen til isolering af nye inhibitorer af denne reparationsvej, der efterfølgende vil kunne videreudvikles til målrettet behandling af BRCA2 brystcancerpatienter.

Senest opdateret 13. juni 2013