Bevillingerne er givet inden for rammerne af Det Frie Forskningsråds Opslag E2013 og F2014. Bevillinger til DFF-Forskningsprojekter gives til en eller flere forskere, der ønsker at undersøge vigtige videnskabelige spørgsmål inden for et velafgrænset område.
Rådet har i alt modtaget 331 ansøgninger om støtte til DFF-Forskningsprojekt 1 og 2. Det samlede ansøgte beløb til ansøgningsfristen i 7. november 2013 var på ca. 871 mio. kr.
Bevillings- og afslagsbreve vil blive udsendt snarest muligt. Afslag vil indeholde en kortfattet begrundelse, der peger på de væsentligste faglige grunde til, at ansøgningen ikke opnåede bevilling.
Der tages forbehold for trykfejl og eventuelle nødvendige budgetjusteringer. Enkelte ansøgere er optaget på venteliste og vil modtage direkte besked herom.
Kommentar fra formanden for Det Frie Forskningsråd | Sundhed og Sygdom, professor Niels Borregaard:
"Det Frie Forskningsråd | Sundhed og Sygdom var ved det netop overståede uddelingsmøde i stand til at støtte væsentlig flere gode projekter end de foregående år. Dette skyldes, at flere ansøgere denne gang har søgt om mere beskedne, men dog substantielle beløb. FSS er meget tilfreds med denne udvikling, der har gjort, at flere støtteværdige projekter nu kan tilgodeses. Som tidligere er der givet støtte til en bred vifte af spændende projektet indenfor alle aspekter af sundhedsvidenskab spændende fra laboratorium til patientnære projekter. FSS støtter fortsat studier, der søger at finde genetiske baggrunde for sygdomme, men ser gerne flere ansøgninger til flere projekter, der går fra at påvise sammenhænge til at forklare mekanismerne bag disse sammenhænge for dermed at danne basis for mere målrettet forebyggelse og behandling.”
Projekttitel: Characterization a novel AR regulator and tumor suppressor in prostate cancer
Bevillingsmodtager: Amilcar Flores-Morales
Institution: University of Copenhagen
Bevilget beløb: 2.592.000
Projektbeskrivelse: I Danmark diagnosticeres 1 ud 7 mænd med prostatakræft og 1 ud af 27 af alle mænd dør af sygdommen, som er en af de hyppigste årsager til kræftrelaterede dødsfald i Skandinavien. De fleste prostatatumorer udvikler sig langsomt og er ikke akut livstruende. Dog vil en del af tumorerne udvikle sig hastigt til fremskreden metastatisk sygdom, ofte med dødelig udgang. Tumorer, der er afgrænset i prostata, kan behandles ved kirurgisk at fjerne prostata, hvilket ofte kurerer patienten, men har signifikante bivirkninger. Metastatiske tumorer kan behandles med anti-androgen behandling (kastration). Dødeligheden af prostatakræft skyldes vores manglende evne til at behandle metastatiske tumorer, der ikke længere responderer på anti-androgen behandling. Dette faktum sammen med fraværet af specifikke biomarkører, der tydeligt kan skelne imellem aggressive og ufarlige, langsomt udviklende tumorer, har ført til massiv overbehandling, som ikke har nedbragt dødeligheden. Denne undersøgelse er baseret på vores nye opdagelse af at proteinet REST er en vigtig regulator af androgens virkning i prostata. Prostatatumorer med lavt udtryk af REST har en signifikant øget risiko for tilbagefald af kræft efter kirurgi. Formålet med undersøgelsen er at klarlægge RESTs rolle som hæmmer af prostatakræft og som en biomarkør, der kan identificere aggressiv kræft, der kræver tidlig behandling. Vi håber at denne undersøgelse kan tjene til at udvikle nye behandlingsstrategier for metastatisk prostatakræft.
Projekttitel: Dissecting the Role of a Newly Discovered Binding Epitope Associated with Cerebral Malaria.
Bevillingsmodtager: Anja Tatiana Ramstedt Jensen
Institution: University of Copenhagen
Bevilget beløb: 2.592.000
Projektbeskrivelse: Malariaparasitter, der lever inde i de røde blodlegemer, er hvert år skyld i ca. 660.000 dødsfald, hvoraf hovedparten ses blandt børn. I forbindelse med en af de mest alvorlige former for malaria, binder malariaparasitterne vha. af bestemte malariaproteiner til celler i hjernen. Denne binding fører til hjernebetændelse og kan medføre neurologiske skader og ultimativt, at det inficerede barn dør. Vi har i en artikel i ”Journal of Immunology” (2013) beskrevet en gruppe af malariaproteiner, der ser ud til at være involveret i udvikling af hjernemalaria. I indeværende projekt tester vi en hypotese, der forudsiger at parasitter, der forårsager hjernemalaria kan identificeres vha. af en specifik aminosyresekvens samt at hjernemalaria forårsages af to forskellige populationer af parasitter, der udtrykker hver deres type af malariaprotein og kan binde til hver deres receptor i hjernen. Vi undersøger de to forskellige parasitpopulationers evne til at binde til celler fra forskellige væv og undersøger forskelle i cellernes reaktion på bindingen. Med projektet forsøger vi at udvide vores forståelse af mekanismerne bag udvikling af hjernemalaria og åbne op for udvikling af en peptid-baseret vaccine, der kan beskytte mod den mest alvorlige form for malaria.
Projekttitel: Studying The Novel Function of The neuro-protein CRMPx (patent filed) In Regulating Bone Mass
Bevillingsmodtager: Basem M. Abdallah
Institution: University of Southern Denmark
Bevilget beløb: 1.670.220
Projektbeskrivelse: Knogleremodellering er en proces, der søger at bevare en konstant knoglemasse gennem en balance mellem knogleopbygning og knoglenedbrydning. En stigende mængde forskning peger på, at dette også er reguleret af proteiner fra nervesystemet. En øget forståelse af disse nye osteo-neuro-regulatorers rolle i knogleremodellering vil give mulighed for udvikling af nye typer behandlinger af knoglerelaterede sygdomme. I dette projekt har vi anvendt microarrays til at identificere ikke-klassiske knogledannelsesregulatorer, ved sammenligning af osteoblaster og fedtceller. Ved hjælp af bioinformatik og molekylære funktionsstudier har vi således identificeret CRMPx, et protein involveret i neuron-differentiering, som en ny negativ regulator af osteoblast-differentiering. Vores foreløbige analyser af CRMPx-/- mus, der er genmodificeret til helt at mangle CRMPx, har vist en markant øget knoglemasse sammenlignet med normale mus, tydende på at CRMPx har en vigtig rolle i knoglehomeostase. For yderligere at studere den fysiologiske funktion af osteo-neuro-regulatoren CRMPx i knoglehomeostase, er vores mål i dette projekt: 1) At foretage en detaljeret analyse af CRMPx’s regulatoriske funktioner i skeletudvikling og knogleremodellering; 2) At identificere de cellulære og molekylære mekanismer bag CRMPx’s hæmning af knoglemasse; 3) At opnå prækliniske data på effekten af CRMPx-hæmning vha. antistoffer eller siRNA i osteoporotiske mus. Vi har allerede taget patent på denne teknologi.
Projekttitel: Novel aspects of Na,K-ATPase structure and mechanism
Bevillingsmodtager: Bente Vilsen
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 2.585.943
Projektbeskrivelse: Na,K-pumpen udveksler Na- og K-ioner over cellemembranen og fungerer derved som et livsnødvendigt batteri, der bl.a. er helt afgørende for, at muskler og nerver kan fungere. Som resultat af et internationalt samarbejde med en japansk gruppe har vi netop i Nature publiceret strukturen af den Na-bundne form af pumpen, hvor man kan se placeringen af Na-ionerne i proteinet. Vi vil nu opklare mekanismen for bindingen af Na-ionerne og for deres dissociation på den anden side af membanen, og identificere indgangs- og udgangsveje for Na i proteinet ved at bestemme strukturer af de andre intermediære former i pumpens cyklus med høj opløsning. Dette kræver fremstilling af Na,K-pumpe protein i en særlig høj oprensning, som kun vores laboratorium mestrer. Strukturbestemmelsen vil gå hånd i hånd med undersøgelser af de enkelte aminosyrers rolle i Na-bindingen og -dissociationen ved hjælp af site-directed mutagenese, hvor mutanter studeres ved hjælp af hurtig kinetiske metoder - bl.a. undersøges en mulig mekanisme for lukningen af indgangen til Na sites. Desuden undersøges mekanismen for binding af inhibitoren oligomycin, der stabiliserer den Na-bundne form. Den nye struktur viser, at aminosyrer, der findes muteret hos patienter med den neurologiske sygdom “alternating hemiplegia of childhood” (AHC), indgår i interaktion med bestemte andre aminosyrer nær Na bindingsstedet. Vi vil nærmere undersøge betydningen af disse interaktioner for pumpens funktion og dermed for sygdommens opståen.
Projekttitel: The Serotonergic Synapse: Multimodal Drugs at the Molecular Level
Bevillingsmodtager: Birgit Schiøtt
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 2.590.959
Projektbeskrivelse: Hjernens nerveceller kommunikerer med hinanden ved hjælp af signalstoffer. Signalstoffet serotonin påvirker vidt forskellige proteiner i centralnervesystemet, og er med til at styre vores humør, sexualdrift, appetit og emotionel adfærd. Et stort antal lægemidler, der bruges i behandlingen af sygdomme som angst, depression, migræne og fedme, har et kompliceret virkningsmønster og påvirker mange forskellige proteiner i det serotonerge system. I dette projekt vil vi udnytte helt nye røntgenstrukturer af beslægtede proteiner til at lave molekylære modeller for en række repræsentative proteiner i det serotonerge system. Med en kombination af molekylærbiologiske, farmakologiske og modelleringsteknikker vil vi beskrive, hvordan udvalgte lægemiddler påvirker en bred vifte af de serotonerge proteiner. Ved at sammenligne meget selektive stoffer med multimodale stoffer, som påvirker flere proteiner, får vi en dybere forståelse af de parametre, der bestemmer et lægemiddels selektivitet overfor de mange proteiner i det serotonerge system. Dette vil på længere sigt være afgørende for rationel udvikling af multimodale lægemidler med en skræddersyet selektivitetsprofil, som potentielt set vil have forbedret virkning og færre bivirkninger sammenlignet med nuværende behandlinger. Projektet vil blive gennemført som et fælles projekt mellem eksperter i molekylær modellering ved Aarhus Universitet og i kemisk biologi ved Københavns Universitet, i samarbejde med to førende internationale partnere.
Projekttitel: Metabolomics Profiling of Newborns – Associated Genetic Variants and the Risk of Two Digestive System Diseases
Bevillingsmodtager: Bjarke Feenstra
Institution: Statens Serum Institut
Bevilget beløb: 2.292.080
Projektbeskrivelse: Genetiske faktorer har betydning for reguleringen af stofskiftet hos spædbørn, men man ved kun lidt om hvordan det sker. Vores studie undersøger dette nærmere ud fra filterpapirblodprøver taget 48-72 timer efter fødslen. Vi vil for hver deltager analysere data for en lang række stofskifteprodukter i blodet samt for godt ½ million genvarianter spredt over hele genomet. Studiet inkluderer raske nyfødte samt spædbørn med tarmsygdommene Hirschsprungs sygdom (HS) eller Pylorusstenose (PS). Disse sygdomme er begge karakteriseret ved ufuldstændig udvikling af nerverne i dele af tarmsystemet, og begge har en skæv kønsratio med 4 syge drenge for hver pige. Vi fandt i 2 nylige studier af PS, at genvarianter, som vides at påvirke kolesterolniveauet i blodet, giver øget risiko for sygdommen. Kolesterol spiller en vigtig rolle for udviklingen af nervesystemet. Nyfødte drenge har desuden lavere kolesterolniveau end piger. Vores hypotese er derfor, at lave niveauer af kolesterol øger risikoen for HS og PS. Studiet undersøger denne hypotese og har desuden følgende overordnede formål: 1) At kortlægge genvarianter, som regulerer stofstiftet hos raske nyfødte 2) At undersøge den samlede effekt af genvarianter og stofskifte på risikoen for PS 3) At undersøge den samlede effekt af genvarianter og stofskifte på risikoen for HS Studiet vil give et stærkt bidrag til vores viden om hvordan stofskiftet reguleres meget tidligt i livet og om hvordan risikoen for to alvorlige tarmsygdomme påvirkes.
Projekttitel: Fetal Death Following Antifungal Medication Use in Pregnancy
Bevillingsmodtager: Björn Pasternak
Institution: Statens Serum Institut
Bevilget beløb: 589.350
Projektbeskrivelse: Mange gravide får vaginal svampeinfektion, og lokalbehandling med azol svampemidler anbefales, men i nogle tilfælde er det nødvendigt at anvende oral behandling med svampemidler. Behandling med orale azol svampemidler under graviditeten er dog behæftet med sikkerhedsmæssige bekymringer, da mindre studier har associeret dem med en øget risiko for spontane aborter og dødsfødsler. Ligeledes er oral azol svampemidler i gravide dyr blevet associeret med fosterdød. I det her forslåede projekt, vil vi anvende de landsdækkende registre til at studere en kohorte af alle graviditeter i Danmark fra 1996 til 2012. Formålet hermed vil være, at undersøge om oral behandling med azol svampemidler under graviditeten er forbundet med en øget risiko for fosterdød. Oral behandling med azol svampemidler er relativ hyppig under graviditeten og i Danmark er der årligt omkring 400 gravide brugere samt mange flere på verdensplan, f.eks. årligt 35.000 gravide brugere i USA. Dette betyder, at hvis behandling med orale azol svampemidler under graviditeten potentielt medfører en fordobling i risikoen for spontane aborter, vil det årligt resultere i 40 ekstra tilfælde i Danmark og 3480 ekstra tilfælde i USA. Viden om lægemiddelsikkerhed under graviditeten er derfor nødvendig for at forebygge mulige utilsigtede skadevirkninger og sikre gravide den optimale behandling.
Projekttitel: The mechanism of fetal programming may involve a nutritionally induced change in mitochondrial phenotype during liver cell differentiation
Bevillingsmodtager: Bjørn Quistorff
Institution: University of Copenhagen
Bevilget beløb: 2.592.000
Projektbeskrivelse: Føtal programmering betegner en sammenhæng mellem uhensigtsmæssig ernæring i fosterlivet (moderens kost) og stærkt øget risiko for udvikling af sygdom i voksenlivet f.eks. type 2 diabetes og fedme. Selv om føtal programmering nu er anerkendt som fænomen, er den tilgrundliggende mekanisme ukendt. I dette projekt undersøger vi om programmeringen sker ved en påvirket celledifferentiering i leveren under fosterudviklingen.Forskerne bag projektet besidder den nødvendige viden og eksperimentelle kunnen til at gennemføre denne forskning med følgende arbejdshypotese: ”Leveren er det organ, hvor type 2 diabetes starter (insulin resistens). Denne stofskifteanomali i leveren kan fremkaldes ved en række uhensigtsmæssige diætetiske påvirkninger (høj fedt og høj sucrose) og har som årsag en mitokondriel defekt, der gradvist manifesterer sig som et ændret lipidmønster i leveren og efterfølgende insulin resistens”. I forsøgene følger vi differentieringen fra stam-celler til modne hepatocytter i et cellekultursystem, og undersøger, hvorledes den mitokondrielle fænotype og lipidomics mønsteret ændres, når der gennemføres systematiske variationer af ernæringstilbuddet under stamcelle-differentieringens forskellige faser. Føtal programmering er et uhyre vigtigt folkesundhedsmæssigt aspekt, og vi forventer, at forskningsresultaterne vil kunne bidrage afgørende til en forståelse af, hvad der faktisk foregår, og dermed kunne give et bud på, hvilke ernæringsmæssige korrektioner, der kan anbefales.
Projekttitel: Mannose 6 Phosphate Receptor as a Target for Disease-modifying Therapies in Parkinson's Disease
Bevillingsmodtager: Carmela Matrone
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 2.592.000
Projektbeskrivelse: Patologien bag Parkinsonisme er karakteriseret ved intracellulær protein deponering, også kendt som Lewy Bodies, hvis primære substans er α-synuclein. Manglende regulering af α-synuclein og svækket neuronal trafikering, bliver hovedsageligt betragtet som nogle af de tidlige hændelser der bidrager til udviklingen af Parkinsonisme. Vi har set på α-synuclein trafikering i murine og humane modeller, og ved at benytte nye sofistikerede mikroskopi teknologier, har vi fundet cellulære observationer som ikke tidligere er beskrevet i litteraturen og som kan forklare hvad der bl.a. ligger bag den observerede fejlregulering af α-synuclein i neuroner. Vi har isoleret en essentielle aktør der er involveret i α-synuclein reguleringen og vi har planlagt at først screene vores muse modeller og sidenhen vores humane materiale med henblik på afprøvning af hypotesen og udvikling af diagnostiske værktøj til påvisning af Parkinsonisme tidligt i forløbet.
Projekttitel: High-resolution mass spectrometry imaging as a molecule-specific microscopy tool to study disease progression and drug delivery in tissue samples
Bevillingsmodtager: Christian Janfelt
Institution: University of Copenhagen
Bevilget beløb: 2.555.783
Projektbeskrivelse: Med nye teknikker indenfor massespektrometri er det muligt at lave billeder på mikroskopisk niveau af vævsnit, og takket være brugen af massespektrometri er billederne specifikke for udvalgte molekyler, f.eks. kan et billede baseres på ét bestemt lipid fra cellemembranen eller et indgivet lægemiddelstof i et forsøgsdyr. Dermed opnås en identifikation og lokalisering af molekylerne i prøven. Disse teknikker kombinerer altså traditionel mikroskopi med traditionel bioanalyse og giver dermed muligheder, som man aldrig har haft før, for at opnå indsigt i biologiske processer i vævsprøver. Vi vil bruge denne billeddannende massespektrometri på to forskellige områder. Dels vil vi undersøge de forandringer, som sker på molekylært niveau i forbindelse med en blodprop i hjernen. Hvilke dele af hjernevævet er permanent ødelagte, hvilke dele kan regenereres, og hvilke biologiske processer kan deltage i denne regenerering? Desuden vil vi undersøge mekanismen for penetrationsfremmere (PF), som har til formål at øge optagelsen af lægemiddelstof gennem kind-slimhinden. Strukturen af kind-slimhinden undersøges ved hjælp af billeder baseret på lipidsammensætningen i de forskellige celletyper, og disse billeder kombineres med billeder, som viser fordelingen af PF og lægemiddelstoffet. Dermed opnås viden om hvorledes og hvor effektivt forskellige PFer fungerer, samt hvilken evt. toksisk effekt de har på vævet, begge dele af betydning i udviklingen af nye lægemidler.
Projekttitel: Genotype Phenotype Associations using Danish Nationwide Registries - A Genomic and Pharmacogenomic Study
Bevillingsmodtager: Christian Torp-Pedersen
Institution: Aalborg University
Bevilget beløb: 900.720
Projektbeskrivelse: Genetisk variation hos det enkelte individ har betydning for risikoen for udvikling af sygdom og effekten af forskellige typer af medicin. Størstedelen af genetiske studier udført til dato er dyre og ufleksible da de typisk benytter individer udvalgt pga. særlige karakteristika, eksempelvis fra randomiserede studier, hvilket ofte medfører at eventuelle genetiske korrelationer bliver overestimeret. Til sammenligning har vi i Danmark mulighed for at udføre fleksible og mindre bekostelige genetiske studier på en stor uselekteret population vha. landsdækkende registre. Det er dog ikke afklaret om de danske registre er præcise nok til at man kan lave genetisk forskning på disse. Denne ansøgning har til formål at afklare om de danske nationale registre kan benyttes til præcis og effektiv genetisk forskning. Helt konkret vil vi undersøge om vi kan identificere en korrelation imellem mutationer og udvikling af atriflimren, type 2 diabetes, hypo-thyroidisme, inflammatorisk tarmsygdom og myokardie indfarkt hos en uselekteret population af danske patienter. Yderligere vil vi undersøge om en række kendte mutationer med indflydelse på effekten af statin, warfarin og clopidogrel har indvirkning på risikoen for eksempelvis tidlig død. På baggrund af udvalgte mutationer vil vi efterfølgende undersøge om vi kan identificere nye og ukendte sammenhænge med klinisk betydning. Resultaterne vil være af stor betydning for både patienter, behandlere og måden fremtidige genetiske studier kan udføres på.
Projekttitel: The role of IκBζ in the pathogenesis of psoriasis
Bevillingsmodtager: Claus Johansen
Institution: Aarhus Universitetshospital
Bevilget beløb: 1.108.325
Projektbeskrivelse: Psoriasis er en inflammatorisk hudsygdom, hvor specielt TNFα og IL-17A spiller en helt central rolle i patogenesen. Dette ses også af kliniske studier, hvor behandling med antistoffer rettet mod disse cytokiner har vist sig at være meget effektive. I det aktuelle projekt ønsker vi at undersøge IκBζ’s rolle ved psoriasis. IκBζ er en transkriptionel co-aktivator som er lokaliseret i cellekernen, hvor den regulerer ekspressionen af en række inflammatoriske cytokiner. Hvilke signalveje der er involveret i regulationen af IκBζ genet er ikke belyst, ligesom IκBζ’s rolle i psoriasis patogenesen aldrig tidligere har været undersøgt. Dog har egne studier vist, at IκBζ ekspressionen øges kraftigt i hudceller ved IL-17A stimulering. IκBζ er tidligere vist, at spille en helt central rolle i udviklingen af Th17 celler. Naive CD4+T celler fra mus som manglede IκBζ var ikke i stand til at udvikle sig til IL-17A-producerende Th17 celler. Ligeledes fandt man i samme studie, at IκBζ knockout mus var resistente overfor eksperimentel induceret encephalomyelitis, en sygdom der i patogenesen minder meget om psoriasis. Egne data i hudceller har ligeledes vist, at IκBζ spiller en nøglerolle i regulationen af en række cytokiner, som vides at spille en helt central rolle i psoriasis patogenesen. Det er derfor muligt, at IκBζ er et helt centralt protein i patogenesen ved psoriasis. Eftersom IκBζ ligger distalt for IL-17A, er det ligeledes muligt, at IκBζ er et nøgleprotein for de IL-17A-medierede effekter.
Projekttitel: PALB2-KEAP1: A novel checkpoint pathway
Bevillingsmodtager: Claus Storgaard Sørensen
Institution: University of Copenhagen
Bevilget beløb: 2.592.000
Projektbeskrivelse: Vore cellers arvemateriale består af DNA, og det udsættes konstant for skadende påvirkninger. Derfor har cellerne udviklet et DNA skade respons system, der overvåger og reparerer skader, så de ikke hober sig op og leder til udvikling af kræft. For at kunne nå at reparere skaderne, så stopper cellerne på bestemte steder i deres delingscyklus, også kaldet checkpoints. DNA skade responset spiller også en meget vigtig rolle i cellers forsvar overfor stråleterapi og kemoterapeutika. Vi har udført siRNA screening for at finde nye gener der regulerer checkpoints efter ioniserende stråling. Vi identificerede en vigtig rolle for proteinet PALB2, der er en tumor suppressor. Defekt eller manglende PALB2 vil således resultere i at cellen passerer uhindret gennem delingscyklus på trods af markante skader på dens arvemateriale. Vi har nu opdaget at PALB2 fungerer sammen med proteinet KEAP1. KEAP1 er også muteret i kræft. Det er nu meget vigtigt at forstå hvordan KEAP1 og PALB2 regulerer checkpointet. Desuden vil vi karakterisere den biologiske betydning af denne nye signalvej. Projektet indeholder derfor en række forsøg med meget forskellige metoder, og gennemførelsen passer med et tre-årigt post doc forløb. Dette projekt afdækker de molekylære mekanismer der gør at KEAP1 og PALB2 kan regulere cellernes delingscyklus efter DNA skade. Når vi har afdækket signalvejene, så er det vort håb at identificere mulige aktører der allerede nu eller eventuelt på længere sigt kan rammes af lægemidler.
Projekttitel: Epigenetic control of chronic skin inflammation
Bevillingsmodtager: Cord Brakebusch
Institution: University of Copenhagen
Bevilget beløb: 2.079.360
Projektbeskrivelse: Psoriasis er en udbredt kronisk hud inflammation af ukendt oprindelse. Cytokinet IL-23 er forhøjet i psoriatiske læsioner og hæmning af IL-23 er en effektiv behandling mod psoriasis. Dereguleret produktion af IL-23 kan derfor være afgørende for udviklingen af psoriasis. Det er dog endnu uvist hvordan IL-23 ekspressionen præcist er reguleret. Vi beskriver her en ny epigenesisk kontrol af IL-23 ekspression, der involverer histonmodifikationer. Histoner er nødvendige for at pakke DNA i nucleus. Denne epigenetiske kontrolmekanisme er reguleret af cytokinet TNF og molekylet N-WASP, der organiserer cytoskeletet. Den seneste forskning indenfor området beskriver, at DNA damage response (DDR) signalering kontrollerer samme epigenetiske kontrolmekanisme i fibroblaster. Vi spekulerer om hvorvidt TNF og N-WASP bruger dele af DDR signalerings kaskaden for den epigenetiske kontrol af IL-23 ekspressionen. Vi vil teste denne hypotese i keratinocytter og immunceller ved at bruge in vitro og in vivo modeller samt patient materiale til at opnå bedre forståelse for hvordan psoriasis opstår.
Projekttitel: Nitric oxide (NO) in skeletal muscle: important for postexercise increased insulin sensitivity?
Bevillingsmodtager: Erik Arne Richter
Institution: University of Copenhagen
Bevilget beløb: 2.502.288
Projektbeskrivelse: Efter fysisk aktivitet er virkningen af hormonet insulin øget i de muskler, som har deltaget i aktiviteten. Den molekylære mekanisme, der forårsager denne øgede insulinfølsomhed er kun fragmentarisk kendt. Gasarten nitrogenoxid (NO) er kendt som et potent karudvidende stof, og forsøg har også vist at NO er ansvarlig for en del af den øgede glukoseoptagelse, som ses i muskler under fysisk aktivitet. Dette gælder også for enzymet Rac1 som endvidere også er en vigtig del i insulins virkningsmekanisme. I celler er Rac1 vist at være i et kompleks sammen med det enzym der producerer NO, som kaldes nitrogenoxidsyntase (NOS). Vi har i pilotforsøg i mennesker gjort den spændende opdagelse, at hæmning af NOS fuldstændigt blokerer insulins øgede virkning i muskler, der har arbejdet mens NOS-hæmning ingen effekt har på glukoseoptagelsen i hvilende muskulatur. Det ser således ud til at vi har identificeret en helt ny og vigtig rolle for NO, som ifald pilotforsøgene kan bekræftes, totalt vil ændre opfattelsen af hvorledes insulinfølsomhed kan ændres af fýsisk aktivitet. Vi vil endvidere undersøge om Rac1 spiller en rolle i øget insulinfølsomhed efter arbejde ved at anvende Rac1 knockout mus og undersøge deres insulinfølsomhed efter arbejde sammenlignet med normale kontrolmus. Forsøgene vil bringe væsentlig ny information om hvorledes fysisk aktivitet øger insulins virkning og dermed bekæmper insulinresistens, en væsentlig risikofaktor for udvikling af type 2 diabetes.
Projekttitel: Effect of GLP-1 on microvascular function in women with microvascular angina pectoris
Bevillingsmodtager: Eva Irene Bossano Prescott
Institution: Bispebjerg Hospital
Bevilget beløb: 1.816.622
Projektbeskrivelse: Hovedparten af kvinder med angina pectoris har ikke forsnævringer i kranspulsårerne og hos mange skyldes symptomerne sygdom i de små kar – mikrovaskulær sygdom. Mikrovaskulær sygdom forekommer hyppigt ved type 2 diabetes og det antidiabetiske middel GLP-1 har vist gavnlige effekter på hjertet. Effekten på hjertets mikrovaskulære funktion er ikke afklaret. I dette forskningsprojekt afprøves akutte og længerevarende effekter af GLP-1 på mikrovaskulær sygdom. For at afdække virkningsveje afprøves den akutte effekt ved 6 timers infusion af skiftevis GLP-1, GLP-1 metabolit, GLP-1R agonist og saltvand, og samtidig måling af mikrovaskulær karfunktion i hjertet og perifert. Den længerevarende effekt afprøves i et lodtrækningsforsøg, hvor 40 kvinder vil modtage 6 ugers behandling med GLP-1R agonist eller placebo i et overkrydsningsforsøg. Effekten opgøres på forbedring i den mikrovaskulære funktion i hjertet og på symptomer, samt på en række faktorer, som kan belyse virkningsmekanismer. Projektet bygger på et igangværende nationalt forskningsprojekt som kortlægger mikrovaskulær sygdom blandt kvinder med angina. Projektet vil øge vores forståelse for mikrovaskulær sygdom og falder forsøget positivt ud vil det kunne anvise nye behandlingsmuligheder for flere grupper af hjertepatienter.
Projekttitel: Regulation of germ cell renewal and maturation: Implications for male infertility
Bevillingsmodtager: Ewa Rajpert-De Meyts
Institution: Rigshospitalet
Bevilget beløb: 1.599.603
Projektbeskrivelse: Barnløshed er et udbredt helbredsproblem, som har store konsekvenser for både det enkelte par og samfundet. For omkring halvdelen af disse par er årsagen en mandlig faktor, hvor kimcellerne i mandens testikel af ukendte årsager ikke er levende. For at kunne behandle denne gruppe af infertile patienter er vi nødt til at opnå en større viden om de mekanismer, der har indvirkning på kimcellernes fornyelse og modning, og det er formålet med dette projekt. På baggrund af infertilitet hos mandlige patienter med et ekstra X-kromosom eller deletioner på Y-kromosomet ved vi, at disse er afgørende for kimcellernes overlevelse. Vi vil derfor undersøge en gruppe af mænd med idiopatisk infertilitet for mutationer i kønskromosomerne. Baseret på observationer hos patienter med det modsatte problem – hvor kimceller vokser for meget (og kan udvikle sig til tumorer) – er der allerede identificeret en lovende signalvej, som vi er i gang med at undersøge nærmere. Vi vil desuden udføre en bred screening efter gener, der hos infertile mænd enten har øget udtryk i kimcellerne, eller som er duplikerede i hele arvemassen. De identificerede gener vil herefter blive karakteriseret nærmere, og det skal bl.a. undersøges, om det er muligt at øge kimcellernes overlevelse i celle- og vævsmodeller. Projektet vil utvivlsomt bidrage til den basale viden om kimcellers biologi, og vi håber derudover, at denne viden i fremtiden kan benyttes til at udvikle behandlinger, der kan hjælpe unge patienter med kimcelletab.
Projekttitel: Rho GTPases - a new drug target in stroke inflammation
Bevillingsmodtager: Flemming Fryd Johansen
Institution: University of Copenhagen
Bevilget beløb: 1.170.773
Projektbeskrivelse: Apopleksi (slagtilfælde) er den hyppigste årsag til invaliditet hos voksne og den 3. hyppigste dødsårsag i Danmark. Apopleksi forårsages oftest af blodpropper. Eneste nuværende effektive behandling er, at opløse blodproppen, men da dette skal ske inden for de første 4½ time kommer 90 % af patienterne for sent til behandling. Apopleksi er en stor, alvorlig og overset folkesygdom. Det vides at immunforsvaret i uger efter slagtilfælde er afgørende for udviklingen af hjerneskaden (infarktet). Reguleringen af immunresponset (inflammationen) er derfor et oplagt mål for behandling i en udvidet tidsramme som kommer alle patienter til gavn. Infarktets størrelse og hermed prognosen påvirkes af balancen mellem gavnlige og skadelige immunceller (T-celler). Disse cellers vandring ind i infarktet reguleres af regulator-molekylet Rho GTPase. Vi undersøger hvordan Rho GTPaser påvirker de gavnlige og skadelige T-cellers vandring til hjerneinfarktet. Dette undersøges vha. genmodificerede mus som mangler RhoA i deres T-celler - og på blodprøver fra patienter med apopleksi hvorfra vi har tilladelse til at isolere T-celler. På baggrund af denne viden vil vi sidenhen via screeningsprojekter kunne identificere hvilke lægemidler, der gennem påvirkning af Rho GTPaser, enten kan fremme eller hæmme rekrutteringen af de henholdsvis gavnlige og skadelige T-celler til hjerneskaden. Projektet er en god idé fordi inflammationen efter apopleksi tidsmæssigt er tilgængelig for behandling i alle patienter.
Projekttitel: Preventative Measures in Reducing Unnecessary Implantable Cardioverter Defibrillator Therapy – A Pharmacological Approach
Bevillingsmodtager: Gunnar Hilmar Gislason
Institution: Gentofte Universty Hospital
Bevilget beløb: 968.425
Projektbeskrivelse: Implantation af en pacemaker med indbygget hjertestarter (implantable cardioverter defibrillator: ICD) er anerkendt og vidt udbredt som forebyggelse mod pludselig hjertedød hos hjertesvigtspatienter eller patienter der har overlevet et hjertestop. ICD enheden kan detektere livstruende hjerterytmeforstyrrelser og give terapi ved enten kortvarigt at overtage hjerterytmen (anti-takykardi pacing) eller ved at afgive ICD-stød. Begge metoder tjener ultimativt til at få hjertet konverteret til normal rytme. Desværre har det vist sig, at ICD-stød er associeret med forværring i hjertesvigt, øget dødelighed og kan påvirke patientens livskvalitet negativt. Tidligere studier har undersøgt hvordan ICD-terapi påvirkes af specifikke hjerterelaterede lægemidler, men effekten af kombinationer af flere lægemidler, ændringer fra et lægemiddel til et andet, samt virkningerne af forskellige doser af hvert specifikt lægemiddel er ikke velundersøgt. Det overordnede mål med dette projekt er at undersøge, hvordan hjerterelaterede lægemidler, enkeltvis og i kombination, påvirker risikoen for ICD-stød samt dødelighed, og hvordan selve ICD-terapien påvirker risikoen for senere død. Den overordnede hypotese er, at vi kan forebygge unødvendig ICD-terapi ved at identificere optimal hjerterytmestabiliserende medicinering for ICD patienter. Dette vil medføre en bedre og mere individualiseret patientbehandling samt på længere sigt lede til forbedret prognose og øget livskvalitet for patienterne.
Projekttitel: Glucagon-like peptide-1 as a treatment for pulmonary diseases
Bevillingsmodtager: Hannelouise Kissow
Institution: University of Copenhagen
Bevilget beløb: 486.720
Projektbeskrivelse: GLP-1 er et hormon der bliver udskilt i tarmen efter et måltid og stimulerer insulinsekretion og nedsætter dermed blodets indhold af glukose. Der er udviklet nedbrydningsresistente udgaver af hormonet af bl.a Novo Nordisk (Victoza), som er meget effektive til at behandle patienter med type 2 sukkersyge. Vi har netop vist at hormonet GLP-1 kan nedsætte dødeligheden og bedre lungefunktionen hos mus der har fået induceret lungesygdom. Vi har en model hvor mus ved hjælp af injektion med æggehvide og gentagne inhalationer med opløst æggehvide og lipopolysaccharid (bakterievæg) får en lungesygdom med en akut indsættende forværring. Modellen kan bruges som en model for sygdommen kronisk obstruktiv lungesygdom KOL (rygerlunger). KOL er desværre en meget hyppig sygdom – både i Danmark og i resten af verden. På verdensplan regner man med, at næsten 3 millioner mennesker dør af sygdommen hvert år. Hvis man med et lægemiddel kan bedre lungefunktionen blot en lille smule er der meget at vinde, både på patienters livskvalitet, dødeligheden og sygehusomkostninger. I dette projekt vil vi lede efter virkningsmekanismen bag GLP-1s positive effekt. Det er nødvendigt at vide hvorfor og hvordan et givent lægemiddel virker, inden man kan afprøve det på patienter. Forhåbentlig vil resultaterne stimulere til yderligere forskning i GLP-1 og lungesygdom og i sidste ende til en mere effektiv behandling af KOL og eventuelt andre lungesygdomme.
Projekttitel: Renal tubular uptake and transport of albumin. Implications for renal physiology and drug targeting
Bevillingsmodtager: Henrik Birn
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 2.439.020
Projektbeskrivelse: Optagelse og transport af albumin i nyren er vigtig for regulering af mængden af albumin i urinen - en hyppig brugt og sensitiv markør for nyresygdom og for dårlig prognose ved en andre sygdomme som hjerte-karsygdom og sukkersyge. En øget mængde udskilt albumin medfører øget optagelse og nedbrydning af albumin i nyrens tubuli (rørsystem). Nye studier viser imidlertid, at udskilt albumin muligvis kan transporteres intakt igennem tubuluscellerne og dermed tilbage til blodet. Omfanget af denne transport er ikke kendt, men hvis den er betydende, vil det grundliggende ændre vores forståelse af nyrens behandling af albumin. Ved inaktivering af specifikke gener har vi etableret muse-modeller, der gør det muligt at studere den fysiologiske betydning af en mulig, transport af albumin gennem tubuli og dermed afdække vigtige mekanismer for omsætningen af albumin og for albumin i urinen. Vi agter tillige at undersøge og udnytte forskelle i forskellige typer albumins affinitet for de involverede bindingsproteiner til at påvirke transporten af albumin i nyren. På sigt vil dette kunne anvendes til at styre nyrens omsætning af albumin og farmaka bundet til albumin. Projektet vil således ikke alene øge vores forståelse af nyrens behandling af albumin og biddrage til at finde nye måder til at mindske albumins potentielle nyreskadelige effekter, men også kunne bidrage til udvikling af farmaka med en mere hensigtsmæssig omsætning i nyrerne og potentielt færre, nyreskadelige bivirkninger.
Projekttitel: Resistensudvikling ved antihormonal behandling af brystkræft: Biologisk indsigt, prædiktive molekylære profiler og nye behandlingsstrategier.
Bevillingsmodtager: Henrik Jørn Ditzel
Institution: University of Southern Denmark
Bevilget beløb: 2.592.000
Projektbeskrivelse: Hvert år rammes ca. 4500 danske kvinder af brystkræft og ca. 85% af brystkræfttumorerne udtrykker hormonreceptoren for østrogen. Dette betyder at disse patienter kan have gavn af adjuverende endokrinbehandling i form af aromatasehæmmere eller Tamoxifen. Imidlertid er denne behandling virkningsløs hos ca. 30% af patienterne, og disse får tilbagefald af sygdommen. Baggrunden herfor kendes ikke med sikkerhed, men skyldes sandsynligvis ændringer i vigtige signaleringsveje i cancercellerne. Vores og andres foreløbige resultater tyder på, at det vil være muligt at forudsige hvilken endokrin behandling, der vil gavne den enkelte patient mest, eller om patienterne skal tilbydes en hel anden form for behandling. En deltaljeret forståelse af de signalveje der er involveret i resistensudviklingen vil også gøre det muligt at udvikle nye lægemidler mod disse. Det beskrevne videnskabelige projekt udnytter de seneste fremskridt inden for genom, transkriptom og proteom forskning. Disse metoder skal anvendes til at give den optimale, målrettede og skræddersyede behandling til den individuelle brystkræftpatient. Projektet udføres i et konsortium bestående af førende danske og udenlandske kræftforskere og kræftlæger med kompetencer inden for DNA, RNA, miRNA, protein, cellebiologisk og klinisk forskning. Netop det at kunne vælge mellem forskellige behandlinger, hvor der ikke er krydsresistens, burde kunne give forbedret overlevelse og øget livskvalitet hos kræftpatienterne.
Projekttitel: Programmable nucleases for tailored genetic surgery in studies of disease and therapy
Bevillingsmodtager: Jacob Giehm Mikkelsen
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 2.587.991
Projektbeskrivelse: Skræddersyet genetisk kirurgi i studier af sygdom og behandling En ny genetisk virkelighed tegner sig i disse år. Teknologiske fremskridt tillader hurtig, billig og vidt tilgængelig kortlægning af det enkelte menneskes genom, og vores kendskab til genetiske variationers betydning for sygdom stiger dag for dag. Samtidig skabes med enorm hast grundlaget for individ-baserede behandlingsformer, der tager udgangspunkt i specifikke geners funktion og fejl. Vi ønsker i dette projekt at etablere en forskningsplatform, der skal skabe ny basal viden om reparation af genetiske fejl, men også bidrage med nye teknologiske fremskridt og metoder, der er nødvendige for at kunne korrigere genfejl sikkert og effektivt. Udvikling af ’designer-nukleaser’ med programmérbare DNA-bindende motiver, der kan målrettes DNA-sekvenser i vores genom, har gjort det muligt at korrigere fejl i arvemassen meget præcist. Vi har senest vist, at disse proteiner kan indbygges i virus-baserede nanopartikler sammen med den genetiske information, der er nødvendig for skræddersyet reparation af mutationer. Med udgangspunkt i virus-baseret overførsel af nuklease-protein med forskellige egenskaber vil vi studere reparation af gener i celler fra patienter med arvelige sygdomme, i inducerede stamceller og blodstamceller samt i dyremodeller. Vi forventer, at projektet på højeste internationale niveau vil bidrage til anvendelsen af individualiseret genetisk kirurgi i studier af sygdom og i fremtidige genetiske behandlinger.
Projekttitel: Understanding the relationship between proteases and protein aggregation in corneal dystrophies
Bevillingsmodtager: Jan Johannes Enghild
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 6.463.411
Projektbeskrivelse: Hornhinde dystrofier er arvelige sygdomme kendetegnet ved protein udfældninger i begge hornhinder, med deraf følgende synsnedsættelse. Sygdomsmekanismen er efter alt synlighed beslægtet med andre sygdommene, hvor misfoldede proteiner resultere i protein udfældning som ved f.eks. antitrypsin-mangel, neurodegenerative sygdomme, såsom Huntingtons, Alzheimers, Parkinsons og prionsygdommen Creutzfeldt-Jakobs sygdom. Proteinet TGFBIp findes i store mængder i hornhinden og udgør også hovedparten af protein materialet i udfældningerne. Med dette projekt ønsker vi at klarlægge de molekylære mekanismer, der ligger til grund for udfældningen af TGFBIp. Funktionen i normale hornhinder er ukendt og vi vil forsøge at klarlægge TGFBIp’s funktion. Desuden vil vi karakterisere TGFBIp’s biokemiske egenskaber for at forstå hvorfor proteinet udfælder. Endeligt vil vi undersøge de enzymer, kaldet proteaser, der er involveret i nedbrydningen af TGFBIp i hornhinden. En ubalance i nedbrydningsprocen er en mulig årsag til protein-udfældningen, og vi ønsker derfor at klarlægge proteasernes rolle i forbindelse med sygdommen. Projektet finde sted på Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet, under ledelse af Prof. Jan J. Enghild. Foruden gruppen i Aarhus, vil projektet bliver udført i samarbejde med øjenlæger fra Aarhus og Aalborg Universitet samt forskere fra Universiteter i England, USA og Sydkorea.
Projekttitel: Towards Individualized Deep Brain Stimulation Treatment of Refractory Chronic Neuropathic Pain
Bevillingsmodtager: Jens Christian Hedemann Sørensen
Institution: Aarhus University Hospital
Bevilget beløb: 1.686.556
Projektbeskrivelse: Kroniske neuropatisk smerte påvirker millioner af mennesker verden over. Smertetilstande nedsætter livskvalitet og sundhed og udgør stor samfundsøkonomisk belastning grundet tab af arbejdsevne og store behandlingsudgifter. En stor andel af kroniske smertepatienter oplever utilfredsstillinde lindring med tilgængelige behandlingsmetoder. Når medicinsk behandling er utilstrækkelig afprøves ofte såkaldt neurostimulerende behandling, der påvirker hjernen eller nerver med elektriske strømme eller magnetfelter. Disse teknikker har hidtil haft moderat effekt. I dette projekt afprøves en særligt lovende neuromodulerende behandling, kaldet dyb hjernestimulation (DBS). DBS er en kirurgisk teknik, hvorved tynde stimulerende elektroder implanteres i udvalgte områder i hjerner. Behandlingen har været anvendt gennem en årrække, men er udfordret af manglende metoder til rationel udvælgelse af patienter og valg af elektrodebeliggenhed. Vi vil afprøve stimulation af nye og rationelle hjerneområder og benytte innovative metoder, udviklet af ansøgerne, til at forudsige effekten af behandlingen og udvælge den optimale elektrodebeliggenhed for den enkelte patient uden et operativt indgreb. Endeligt vil vi undersøge, hvordan hjernestimulation påvirker de fysiologiske mekanismer, som ligger til grund for smerteopfattelsen. Projektet forventes at øge effektiviteten af DBS gennem rationel patientudvælgelse og udvikling af behandling, som er skræddersyet til den enkelte patient.
Projekttitel: Histone Deactylase Activity regulates GH signaling and action in vitro and in vivo
Bevillingsmodtager: Jens Otto Lunde Jørgensen
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 1.584.000
Projektbeskrivelse: Evolutionen har kun et formål: reproduktion! Menneskelivet er mere komplekst men biologien har ikke ændret sig tilsvarende. Vækstfaktorerne IGF-I og insulin fremmer vækst og reproduktion i mange organismer inklusiv Homo sapiens, mens kalorierestriktion (KR) medfører det modsatte. Væksthormon (GH) spiller her en dobbeltrolle ved at fremme IGF-I produktion under vækst og stimulere fedtforbrænding under faste og KR. Under KR ændres organismens stofskifte blandt andet via særlige enzymsystemer, herunder de såkaldte histon deacetylaser (HDAC). Vi har undersøgt GH virkninger i muskulatur og fedt og identificeret opreguleringen af en vigtig genregulator (STAT5b). I samarbejde med amerikanske kolleger har vi tillige celledata tydende på at STAT5b aktivitet fremmes ved hæmning af HDAC. HDAC hæmningen udløstes af ketonstoffer (βOHB), som fysiologisk opreguleres under KR. Vores hypotese er at GH-induceret STAT5b hos mennesker reguleres af HDAC, hvorved effekten skifter mellem vækst og fedtforbrænding afhængig af kroppens energibalance. Vi vil udføre nye celleforsøg samt humane studier med fokus på 1) HDAC aktivitet i muskulatur og fedtvæv efter eksposition for GH og βOHB, 2) effekten af faste og βOHB på kroppens substratmetabolisme og GH-induceret STAT5b aktivitet. Projektet er unikt ved at inkludere humane undersøgelser og forene forskning i GH/IGF-I og HDAC. Resultaterne vil fremme forståelsen af aldringsmekanismer, kroniske sygdomme og de anpriste effekter af slankekure.
Projekttitel: Cardiovascular screening in Denmark
Bevillingsmodtager: Jes Sanddal Lindholt
Institution: University of Southern Denmark
Bevilget beløb: 2.500.000
Projektbeskrivelse: Den markant stigende gennemsnitlige levetid øger hyppigheden af alvorlige aldersrelaterede sygdomme, især kræft- og hjertekarsygdomme. Et rutinetjek ved lægen har ikke vist sig tilstrækkeligt til at påvise begyndende hjertekarsygdom, men det kan mere avancerede metoder. Man ved imidlertid ikke om sådan tidlig opsporing, er en brugbar og nyttig metode til at nedbringe dødeligheden af hjertekarsygdomme. Hovedformålet er derfor, at undersøge om mere avanceret screening for udposninger på legemspulsåren, åreforkalkning og forhøjet blodtryk forebygger hjertekarsygdom- og død, og om prisen står i rimeligt forhold til effekten. Projektet består af 5 delprojekter. Det første er et forsøg, hvor 50.000 mænd ved lodtrækning i 2008 blev ligeligt fordelt at modtage tilbud om screening eller ej. Nytten opgøres i form af forskel i indlæggelser og dødelighed i de to grupper. Det andet delprojekt analyserer om nytten står i rimeligt forhold til omkostningerne. Det tredje delprojekt studerer, hvem der vælger at acceptere en invitation til screening og hvorvidt der er en social gradient, som kan føre til ulighed. Det fjerde projekt inviterer disponeredetil udposning hos de indkaldte til en fem års kontrol. Det sidste studium er et såkaldt modelstudium, som også inddrager evidens for kvinder, og for et længere tidsperspektiv end de 5 år, for at opstille et samlet beslutningsgrundlag. Projektet er det første af sin art og der forventes derfor stor interesse fra international side.
Projekttitel: The role of a novel variant of CDX2 in inflammatory bowel disease and intestinal epithelial differentiation.
Bevillingsmodtager: Jesper Thorvald Troelsen
Institution: Roskilde University
Bevilget beløb: 2.592.000
Projektbeskrivelse: Tarmbetændelsessygdomme Colitis Ulcerosa og Crohn, er invaliderende lidelse, som ca 30.000 danskere lider af. Årsagen til sygdommen er ikke endeligt fastlagt, men immunologisk reaktion mod bakterier i tarmen er almindeligt anerkendt som værende en del af årsagen. Patienter med tarmbetændelse har ofte en nedsat tarmbarriere, således tarmbakterier kommer i kontakt med immunforsvarsceller. Selv når sygdommen ikke er i udbrud, kan man måle, at overfladecellerne i tarmen fungere suboptimalt i forhold til raske. For at tarmslimhindecellerne skal fungerer optimalt er de afhængige af et gen-regulerende protein CDX2. CDX2 styrer produktionen af mange af de proteiner, som nødvendige for en velfungere og tæt tarmslimhinde. Vi har identificeret en ny variant af CDX2 (vCDX2), som forekommer i høj koncentration i tarmslimhindeceller fra patienter med tarmbetændelsen. Vores foreløbige undersøgelser viser, at vCDX2 sandsynligvis hæmmer CDX2´s gavnlig effekt. Målet med projektet er at undersøge om måling af vCDX2 niveauet kan bruges til diagnose og om hæmning af vCDX2 kan være en måde at behandle patienter med tarmbetændelse. Vi vil derfor udvikle metoder til at måle niveauet af vCDX2 i patient-prøve, samt at undersøge hvorfor vCDX2 bliver lavet i store mængder hos patienter med tarmbetændelse. På længere sigt kan projektet skabe muligheder for udviklingen af nye, mere effektive lægemidler mod tarmbetændelsessygdomme.
Projekttitel: Receptor conformational stages in neurotransmission: Studies of full-length ionotropic glutamate receptor structures
Bevillingsmodtager: Jette Sandholm Kastrup
Institution: University of Copenhagen
Bevilget beløb: 2.015.424
Projektbeskrivelse: Sygdomme i hjernen udgør ca. 15% af de samlede globale udgifter til behandling af sygdomme, og repræsenterer et af de største og hurtigst voksende områder med hensyn til behov for udvikling af nye lægemidler. I Danmark lider f.eks. ca. 87,000 personer af demens, hvoraf halvdelen har Alzheimer’s sygdom, og ca. 50.000 personer af epilepsi. Derfor er forskning, som vil bidrage til en øget forståelse af de molekylære mekanismer bag disse sygdomme, af stor betydning. Projektet vil fokusere på den klasse af receptorer i hjernen, der kaldes ionotrope glutamat receptorer. Disse receptorer findes i ca. 80% af vores hjerneceller og er vigtige for overførsel af hurtig information og normal hjernefunktion, som f.eks. indlæring og hukommelse. Dysfunktion i dette system er involveret ved sygdomme i hjernen, f.eks. de nævnte sygdomme epilepsi og Alzheimer’s sygdom. I dag har vi et begrænset kendskab til, hvordan forskellige dele af de ionotrope glutamat receptor spiller sammen, og hvilke forskellige rumlige faconer receptoren skal kunne antage for at udøve sin funktion. Dette kendskab er nødvendigt for at forstå i detaljer, hvordan lægemidler, der påvirker ionotrope glutamat receptorer, virker samt for udvikling af nye lægemidler. Det er derfor projektets mål at bestemme tredimensionelle strukturer af fuldlængde ionotrope glutamat receptorer. Ved at krystallisere receptoren sammen med forskellige typer af stoffer vil det være muligt “at fange” forskellige rumlige faconer af receptoren.
Projekttitel: Role of Nampt for regulation of mitochondrial function and insulin sensitivity in skeletal muscle in response to metabolic stress
Bevillingsmodtager: Jonas Thue Treebak
Institution: University of Copenhagen
Bevilget beløb: 2.570.966
Projektbeskrivelse: Insulinresistens og type 2 diabetes er en verdensomspændende udfordring. Insulinresistente individer er metabolisk infleksible hvilket f.eks. betyder at deres evne til at skifte fra fedt- til kulhydratforbrænding er nedsat i forbindelse med indtagelsen af et måltid. Metabolisk fleksibilitet er vigtig i skeletmuskler da dette væv optager størstedelen af den kulhydrat man indtager gennem kosten. I muskelcellerne spiller mitokondriernes funktion en vigtig rolle i forhold til at opretholde metabolisk fleksibilitet, og der er evidens for at sirtuiner (en gruppe af nicotinamide adenine dinucleotide (NAD)-krævende enzymer), er nødvendige for at opretholde mitokondriernes funktion. Under metabolsk stress (f.eks. muskelaktivitet) aktiverer sirtuinerne transkriptionsfaktorer der er involveret i dannelsen af nye mitokondrier, og de forbedrer mitokondriernes evne til at danne energi. Sirtuinernes aktivitet afhænger af nicotinamide phosphoribosyltransferase (Nampt) som opretholder de intracellulære niveauer af NAD. Man ved ikke præcist hvilken rolle Nampt spiller for at opretholde insulinfølsomhed, mitokondriel funktion og dermed metabolisk fleksibilitet i skeletmuskel. Vores hypotese er at Nampt er nødvendig for at celler kan adaptere under metabolisk stress og derved opretholde den metaboliske fleksibilitet. Vi vil bestemme Nampts rolle i forhold til at opretholde insulinfølsomhed og mitokondriel funktion i dette væv under metabolisk stress.
Projekttitel: Synaptic processing in dendrites during functional network activity
Bevillingsmodtager: Jørn Dybkjær Hounsgaard
Institution: University of Copenhagen
Bevilget beløb: 1.296.000
Projektbeskrivelse: Synaptisk integration i dendritter under funktionel netværksaktivitet Omsætningen af synaptiske signaler til impulsaktivitet er det fysiske grundlag for informationsbehandling i nerveceller. Signalbehandlingen i de indskudte dendritter mellem synapserne og det fraførende axon udgør således det centrale cellulære grundlag for hjernefunktion. Dette forhold har i de seneste årtier ført til detaljerede undersøgelser af en bred vifte af elektriske og molekylære synaptiske signaler i isolerede præparater. Det er dog ikke muligt herfra at forudsige, hvorledes den enkelte signalvej bidrager til impulsaktiviteten, når tusinder af synapser er aktive på samme tid under normal hjernefunktion. Det er projektets ambition at udnytte enestående omstændigheder ved skildpaddens rygmarvsfunktion til at belyse dette grundlæggende problem. Spørgsmålet er om en nervecelles dendritter udgør et funktionelt hele eller er opdelt i funktionelle enheder med særskilt synaptisk input og funktion. Vi vil anvende analyser af synaptiske potentialer, Ca2+-signalering og mikrofarmakologi til at afgøre om synaptisk aktivitet er jævnt fordelt eller om enkeltdendritter og dendritdomæner udgør særskilte funktionelle enheder og endelig om sub-regioner af dendrittræet leverer unikke funktionelle bidrag.
Projekttitel: Investigation of cellular and molecular mechanisms underlying expression of Ca2+-permeable AMPA receptors involved in development of neuropathic pain and addiction
Bevillingsmodtager: Kenneth Lindegaard Madsen
Institution: University of Copenhagen
Bevilget beløb: 2.496.578
Projektbeskrivelse: Vores hjerner lagrer og gemmer information fra den omgivende verden ved at ændrer styrken af synaptiske forbindelse mellem individuelle neuroner på baggrund af den synaptiske aktivitet. Denne synaptiske plasticitet ligger til grund for indlæring og hukommelse, men også for sygdomsprocesser såsom iskæmi efter blodpropper, neuropatisk smerte (fx fantomsmerter og overfølsomhed i forbindelse med diabetes) samt afhængighed af bl.a. alkohol og stoffer. Fælles for disse sygdomme er en hypersensitivering (over-følsomhed) af synapserne i glutamat systemet, som følge af forskellige typer af en overstimulering. Sensitiveringen er resultat af en type plasticitet, som involverer en særlig type glutamat receptor (CP-AMPAR), der indsættes i synapserne efter overstimulering - primært i forbindelse med sygdom. Idet glutamat transmissionen udgør størstedelen af den eksitatoriske aktivitet i hjernen, har inhibitorer af glutamat receptorer har dog oftest uacceptable bivirkninger. Projektet har til formål at forstå den molekylære regulering af CP-AMPAR, for farmakologisk derved at kunne påvirke plasticiteten snarere end receptorerne selv. Dertil vil vi gøre brug af avancerede fluorescens-mikroskopiske metoder, kombineret med molekylær biologiske og farmakologiske værktøjer. Vores ambition er at identificere ny molekylære target for behandling mod neuropatisk smerte og afhængighed.
Projekttitel: Identification and functional characterization of targets for the future treatment of patients with glioblastoma
Bevillingsmodtager: Kristian Helin
Institution: University of Copenhagen
Bevilget beløb: 6.179.040
Projektbeskrivelse: Glioblastoma multiforme (GBM) er betegnelsen for den mest almindelige og mest ondartede hjernetumor. GBM-patienter får oftest tilbudt strålebehandling, kombineret med kirurgisk indgreb og kemoterapi. På trods af denne kombinationsbehandling er den gennemsnitlige overlevelsestid for GBM-patienter kun 13,9 måneder efter diagnose og kun 5,3% er i live efter 5 år. Der er derfor et meget stort behov for at udvikle nye lægemidler til disse patienter. Det overordnede sigte med dette projekt er at identificere og validere proteiner, der kan være m targets (proteiner) til den fremtidige udvikling af nye og innovative lægemidler til behandlingen af GBM-patienter. Kræft er en genetisk sygdom, hvor raske celler udvikler sig til tumorceller på grund af mutationer i vores gener. Nogle af de mutationer, der giver anledning til de hyppigste former for GBM, kender vi allerede. Vi kan indsætte disse mutationer i ellers normale hjernestamceller i mus, der som konsekvens heraf vil udvikle GBM, der i høj grad minder om GBM hos mennesker. Foreløbig har sådanne musemodeller gjort det muligt for os at identificere proteiner, der er nødvendige for GBM-vækst. I dette projekt vil vi teste om proteinerne ligeledes er nødvendige for væksten af humane GBM-celler isoleret fra patienter samt beskrive proteinernes biologiske og biokemiske funktioner. Det er vores håb at projektet leder til, at vi kan udpege nye targets for udvikling af mere målrettet kræftmedicin til behandling af GBM-patienter.
Projekttitel: Adaptations and limitations to dynamic muscle contractile performance in rats and humans
Bevillingsmodtager: Kristian Overgaard
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 1.571.501
Projektbeskrivelse: Intenst muskelarbejde kan forårsage muskeltræthed eller muskelskade, mens træning af forskellig art kan beskytte musklerne imod træthed og skade. Tidligere forskning har beskæftiget sig med muskeltræthed primært under statiske kontraktioner, og man ved en del om cellulære træthedsmekanismer under disse forhold. Imidlertid er de fleste af vore daglige aktiviteter sammensat af dynamiske kontraktioner, og derfor ønsker vi her at undersøge de mekanismer, som forårsager muskeltræthed under dynamiske bevægelser, samt at finde ud af, hvorvidt ændringer i højfrekvent kunstig aktivering (designet så den ligner vor egen nervøse muskelaktivering) af muskler kan beskytte mod træthed. Vi undersøger også, hvorvidt træthedsmekanismerne er specifikke for de to hovedtyper af fibre, som findes i vore muskler. Disse undersøgelser foretages ved forsøg på isolerede muskelpræparater fra rotter. I en anden serie eksperimenter vil vi undersøge effekten af højfrekvent kunstig aktivering af muskler i mennesker, som i forvejen er udtrættede af intenst arbejde. Endelig studerer vi, ligeledes i mennesker, effekten af en ny type muskeltræning – kaldet okklusionstræning – på beskyttelse mod muskelømhed og muskelskade ved senere muskelarbejde. Perspektiverne for det foreslåede projekt er, at vi ved en klarlæggelse af trætheds-, og skades-mekanismer i muskler samt øget viden om tilpasning til træning på sigt kan forbedre træning af såvel atleter som patienter i rehabiliteringsforløb.
Projekttitel: Long non-coding RNAs (lncRNAs) as biomarkers and novel drivers of human bladder cancer
Bevillingsmodtager: Lars Dyrskjøt Andersen
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 2.588.475
Projektbeskrivelse: Klinisk relevante biomarkører til forudsigelse af sygdomsforløb og terapirespons hos patienter med blærekræft er endnu ikke blevet identificeret trods en intensiv forskningsindsats. Nye teknologiske fremskridt indenfor kortlægningen af vores arvemasse (genom) har gjort det muligt at identificere en ny type molekyler – lange ikke-kodende RNA (lncRNA) molekyler. LncRNA har vist sig at kontrollere vigtige funktioner i vores celler, men de underliggende molekylære mekanismer er endnu ukendte. Formålet med dette forskningsprojekt er at identificere lncRNA molekyler i store sekventeringsdatasæt, som netop er blevet færdiggjort (>500 tumorer). Vi ønsker 1) at identificere lncRNA involveret i blærekræft generelt samt i forskellige stadier af sygdommen; 2) at identificere lncRNA, som kan bruges til at forudsige sygdoms-aggressivitet samt respons på behandling; 3) at belyse de underliggende molekylære mekanismer og pathways, der er associeret med lncRNA udtrykket i tumorerne, samt 4) at undersøge funktionen af markørerne yderligere ved studier i celle-modeller, hvor der manipuleres med lncRNA niveauerne og efterfølgende observeres cellulære og molekylære effekter heraf. Identifikation af bedre diagnostiske, prognostiske og prediktive markører for patienter med blærekræft vil kunne forbedre behandlingen og overlevelsen. Desuden vil en dybere forståelse af de involverede molekylære mekanismer på længere sigt medføre udvikling af bedre behandlingsmuligheder.
Projekttitel: Identification of novel mechanisms regulating hepatic transcriptional response to high fat diet – reprogramming CREB
Bevillingsmodtager: Lars Grøntved
Institution: University of Southern Denmark
Bevilget beløb: 2.586.960
Projektbeskrivelse: Markant øget fedme hos personer i udviklede lande er blevet kategoriseret som en epidemi og er sågar erklæret for en sygdom i USA, hvilket afspejler den sundhedsmæssige og økonomiske byrde, fedme har på samfundet. Fedme er forbundet med et stort antal komplikationer, herunder hjerte-kar-sygdomme, kræft og type II diabetes. Kontinuerligt overdrevent højt kalorieindtag resulterer i voldsom ekspansion af fedtvæv. Over tid medfører det inflammation i fedtvæv og fedtophobning i andre væv, hvilket resulterer i massiv insulinresistens og markant øget risiko for type II diabetes. Insulinresistens i leveren spiller en helt central rolle for udvikling af type II diabetes, hvor særligt fedtophobning i leveren er knyttet til dårlig prognose for overvægtige individer. Insulinresistens i leveren er associeret med deregulering af en række gener, som bidrager til acceleration af diabetes. For at forstå mekanismen bag dereguleringen er det helt centralt at forstå basale mekanismer for genregulering. Dette projekt anvender nyligt udviklet teknologi, der kombinerer fundamentale biokemiske teknikker med fuld genomsekventering, hvilket muliggør identifikation af samtlige regulatoriske elementer i genomet. Hvor det før kun var muligt at analysere enkelte gener, er det nu muligt at belyse regulering af alle aktive gener i en given celletype. Ved hjælp af denne teknologi vil projektet afklare centrale mekanismer for deregulering af gener i leveren som konsekvens af fedmeinduceret insulinresistens.
Projekttitel: A Peptido Approach for the Discovery of Subtype Selective Kainate Receptor Antagonists
Bevillingsmodtager: Lennart Bunch
Institution: University of Copenhagen
Bevilget beløb: 1.838.016
Projektbeskrivelse: Sygdomme i hjernen har store skadelige konsekvenser for personen selv - samt han eller hendes pårørende. På baggrund af neurologiske processor og funktioner er et antal overordnede kemiske neurotransmittersystemer blevet identificeret. Projektet her fokuserer på neurotransmitteren glutamate (Glu), som er involveret i grundlæggende neurofysiologiske processorer såsom hukommelse og læring, motorisk funktion samt neuronal plasticitet og udvikling. Forøget mængder Glu medfører dog at neuroner går til grunde! Dette betyder, at neurodegenerative sygdomme som Alzheimers, Huntingtons, ALS og epilepsi kan være direkte forbundet med fejlfunktion i det glutamaterge neurotransmittersystem. Dertil kommer, at psykiatriske lidelser såsom depression, angst, afhængighed og skizofreni har vist at involvere fejlfunktion i selvsamme neurotransmittersystem. For at klarlægge den detaljerede fysiologiske funktion af hver Glu receptor- og transporter subtype er udvikling af subtypeselektive ligander (farmakologiske værktøjer) helt essentielt. Men på trods af vigtigheden findes i dag kun få sådanne. Projektet her sigter mod at udvikle subtypeselektive antagonister til de ionotrope Glu receptorer med speciel fokus på kainsyresubtyperne.
Projekttitel: Regulatory self-reactive T (rsrT) cells: Friends (and foes) in tumor immunology
Bevillingsmodtager: Mads Hald Andersen
Institution: Herlev Hospital
Bevilget beløb: 1.793.940
Projektbeskrivelse: Der er i tumor immunologi i dag stor fokus på, at kræftceller aktivt påvirker og nedregulerer immunforsvarets reaktioner imod dem selv. En meget vigtig mekanisme i denne sammenhæng er en række immunhæmmende celler, de såkaldte regulerende immunceller. Immunhæmmende celler er vigtige for organismen, da de begrænser immunforsvarets reaktioner, således at man beskyttes mod fremmede organismer, uden at der påføres skader på normalt væv. I kræftpatienter er de imidlertid et stort problem, da de forhindrer udviklingen af et effektivt immunsvar imod kræftcellerne. Vi har i løbet af de sidste par år fundet ud af at immunforsvaret aktivt reagerer imod forskellige selv-proteiner, som udtrykkes hos sådanne immunhæmmende celler. Sådanne selv-reaktive dræber T-celler kan spille en vigtig rolle ved at fjerne regulerende immunceller og derved undertrykke og / immunhæmningen i patienterne. I dette projekt ønsker vi at karakterisere de mulige roller af selv-reaktive T-celler i reguleringen af immunsystemet med fokus på de fremtidige kliniske anvendelser. Vi vil karakterisere, hvorledes immunforsvarets selv-reaktive T-celler både i kræftpatienter virker. Vi vil isolere selv-reaktive T-celler fra blod og undersøge sådannes cellers reaktioner imod kræftceller og immunhæmmende celler. Endelig ønsker vi at undersøge om vaccination af kræftpatienter kan medføre en vækst af selv-reaktive T-celler i patienter, og undersøge hvorledes disse påvirker immunforsvarets øvrige reaktioner.
Projekttitel: Autolysosomal compartment as a target for acute lymphoblastic leukemia treatment
Bevillingsmodtager: Marja Helena Jäättelä
Institution: Kræftens Bekæmpelse
Bevilget beløb: 1.800.000
Projektbeskrivelse: Akut lymfoblastær leukæmi (ALL) er den hyppigste cancer hos børn. Optimering af behandlingen har resulteret i en overlevelse på 80 %, men der er stadig 15-20 % som får tilbagefald og de fleste dør af sygdommen. Især denne gruppe, som bliver behandlet med meget høje doser af kemoterapi oplever livstruende og meget ubehagelige bivirkninger. Større viden om hvorfor tilbagefald sker og hvordan man effektivt kan dræbe de cancerceller som kommer igen, er derfor utrolig vigtig. Det auto-lysosomale system er cellens genbrugsstation, som nedbryder gamle, ubrugelige celledele vha. en type af enzymer som kaldes proteaser. I mange cancerformer er det auto-lysosomale system forandret, og medvirker til at canceren kan sprede sig og blive resistent overfor behandling. Vi har tidligere vist at disse forandringer samtidig gør cancercellerne mere følsomme end raske celler overfor auto-lysosom-rammende stoffer. I dette studium undersøger vi derfor det auto-lysosomale systems rolle i ALL tumoraggressivitet og behandlingsrespons. Vi tester ydermere effektiviteten auto-lysosom-rammende stoffer i ALL celler og om denne vil være effektiv mod især meget resistente former for ALL. Af de auto-lysosom-rammende stoffer som benyttes i dette studium, er flere allerede i brug som lægemidler i andre sygdomme såsom depression og allergi. Et positivt udkomme af vores studier vil derfor hurtigt kunne komme patienter med ALL og muligvis mange andre former for kræft til gode.
Projekttitel: CALMODULIN MUTATIONS CAUSING SUDDEN CARDIAC DEATH
Bevillingsmodtager: Martin Berchtold
Institution: University of Copenhagen
Bevilget beløb: 2.526.617
Projektbeskrivelse: Opdagelsen af at proteinet calmodulin (CaM) er involveret i hjerterytmeforstyrrelser danner i denne ansøgning grundlag for ny og vigtig forskning med det formål at forstå pludselig hjertedød og for at finde nye måder til diagnosticering og behandling af hjertesygdomme. Det er for nylig vist at hjertepatienter med mutationer i CaM generne i forbindelse med fysisk udfoldelse eller følelsesmæssig stress har stor risiko for pludselig hjertedød i en ung alder. De molekylære mekanismer, der ligger til grund for den skadelige effekt af muteret CaM i hjertearytmi er endnu ukendte. Vi ønsker at foretage en grundig udforskning af hvorledes disse mutationer og CaM generelt har inflydelse på hjertefunktion og patologi. Mit laboratorium har i mange år arbejdet med CaM og relaterede proteiner. Vi har for nylig etableret et unikt celle-baseret system til at undersøge funktionen af CaM og muterede versioner. Til dette formål vil vi bruge en række veletablerede biokemiske samt cellebaserede metoder ved hjælp af vores nye genetiske modelsystem samt kultiverede hjertemuskelceller. Dette projekt præsenterer en helt ny tilgang til bedre at forstå pludselig hjertedød. Vigtigt for dette projekt er at vi er en del af et internationalt netværk med førende eksperter indenfor hjertfysiologi. Kendskab af molekylære mekanismer der fører til hjertedød er afgørende for at udvikle nye diagnostiske og terapeutiske strategier for patienter med hjertearytmi.
Projekttitel: Identifying antiviral effector mechanisms that influence HIV-1 infection
Bevillingsmodtager: Martin Roelsgaard Jakobsen
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 2.588.566
Projektbeskrivelse: Vores krop bliver konstant udsat for angreb af fremmede organismer, også kaldt patogener, det være bakterier, virusser eller svampe; men vi går ikke rundt og er syge hele tiden. Det skyldes at vi har udviklet flere mekanismer, der hæmmer indtrængningen af disse patogener. Det medfødte immunforsvar er et eksempel, som aktiveres meget hurtigt og ofte giver et kraftigt immunrespons, efter en virus eller bakterier inficerer en celle. Det medfødte immunforsvar består af mange forskellige proteiner, der kan genkende forskellige elementer på virus og bakterie som fremmet. Kendetegnet for aktiveringen af det medfødte immunforsvar er induktionen af interferon og interferon-stimulerede gener, der i sin enkelthed har til opgave at hæmme virus og bakterier, så de ikke kan reproducere sig og sprede sig til andre celler. Vi planlægger at undersøge for hvordan proteinet IFI16, som er et såkaldt DNA genkendelses receptor, virker mod infektionen af humant immundefekt virus (HIV) i immunceller. Vi har allerede opnået resultater, der viser at IFI16 kan genkende HIV og blokere for dannelsen af nye virus partikler i ”produktionsceller”. Dette antyder, at IFI16 kan være en væsentlig restriktionsfaktor mod HIV. Målet med projektet er at undersøge dette i detaljer og fremkomme med en model for det medfødte immunforsvar regulering af HIV. Denne viden vil føre os et skridt nærmere en behandling mod HIV, hvor vi udnytter kroppens eget forsvar til at bekæmpe virus infektionen.
Projekttitel: RCT: Cognitive remediation therapy vs standard treatment in subject at ultra-high risk of psychosis. Effect on cognitive functioning and clinical symptoms
Bevillingsmodtager: Merete Nordentoft
Institution: Psykiatrisk Center København
Bevilget beløb: 1.855.629
Projektbeskrivelse: Kognitiv funktion hos mennesker med lidelser i psykosespektret har afgørende prognostisk betydning. I den manifeste psykose såvel som den prodromale sygdomsfase ses reduceret kognitivt funktionsniveau. Der er overbevisende evidens for effekt af kognitiv træning på kognitiv funktion hos patienter med psykose, men det er ikke tilstrækkeligt belyst, om dette også gælder for patienter med høj risiko for at udvikle psykose. Det er sandsynligt, at der også i denne patientgruppe vil være muligheder for at påvirke det kognitive funktionsniveau, og at dette kan få stor betydning for prognosen. Vi vil derfor starte et randomiseret klinisk forsøg, hvor vi vil rekruttere patienter med risiko for at udvikle psykose, såkaldte ultra-high risk patienter, og undersøge effekten af kognitiv træning på kognitiv funktion og symptomatologi. Projektet er et randomiseret klinisk forsøg, som opfylder strikte forskningsmetodologiske krav, herunder blindet måling af effekt. For at kunne få sikre resultater er det nødvendigt at inkludere mindst 126 patienter i forsøget, og dette er muligt, fordi vi har et nært samarbejde med de 10 OPUS-teams Region Hovedstadens, som modtager denne patientgruppe. Patienterne vil blive grundigt undersøgt med et stort klinisk og neuropsykologisk testbatteri og MR-skanning og kognitivt funktionsniveau og og strukturelle hjerneforhold, herunder tykkelse af hjernebarken vil blive sammenlignet med tilsvarende forhold hos raske kontrolpersoner og patienter med debuterende psykose.
Projekttitel: KDM6 Enzymes as Drug Targets in Inflammation
Bevillingsmodtager: Michael Gajhede
Institution: University of Copenhagen
Bevilget beløb: 2.578.032
Projektbeskrivelse: Leddegigt (reumatoid artrit) er en alvorlig lidelse, som årligt rammer 3000-5000 danskere. Der er behov for flere lægemidler til at behandle denne sygdom. Ny forskning har vist, at genregulerende enzymer fra familien KDM6 er involveret i udvikling de inflammationstilstande, der karakteriserer leddegigt. Hæmmere af KDM6 enzymerne er derfor nye mulige lægemidler mod leddegigt. KDM6 enzymerne er involveret i såkaldt epigenetisk kontrol af genregulation. De er i stand til at modificere de proteiner (kaldet histoner), som gener er viklet op omkring. På denne måde påvirker epigenetiske enzymer generelt tilgængeligheden af et givent gen. I projektet vil vi forsøge at udvikle nye hæmmere baseret på KDM6 enzymernes naturlige substrat histonen H3. Med dette udgangspunkt mindskes chancen for, at hæmmerne virker på andre enzymer. Baseret på peptidsekvenser fra H3 vil vi anvende beregningsmæssige og eksperimentelle metoder til at aflede nye biomolekyler med optimeret hæmmende virkning. De hæmmende effekter vil blive undersøgt både på oprensede KDM6 enzymer og i cellulære systemer.
Projekttitel: Identifying and imaging the characteristics of hypoxia which are responsible for outcome in prostate cancer and establishing novel approaches to eliminate that hypoxia
Bevillingsmodtager: Michael Robert Horsman
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 2.564.244
Projektbeskrivelse: Hypoksi (manglen på ilt) er kendetegnende for de fleste kræftknuder, og spiller en afgørende rolle ved behandlings-resistens og spredning (metastasering) i kroppen. Kliniske studier indikerer at hypoksi også er til stede i sammenhæng med prostata-kræft, men man ved på nuværende tidspunkt meget lidt om denne hypoksi. Formålet med dette præ-kliniske projekt er derfor at undersøge betydningen af hypoksi ved prostata-kræft. Dette gør vi ved at inducere en menneskelig prostata-kræft i immundeficiente mus, og i denne model karakterisere typen og graden af hypoksi. Herunder vil vi undersøge hvilken rolle hypoksi spiller i kræftknuders respons på stråleterapi, og hvordan man kan visualisere hypoksi ved brug af klinisk relevante billeddannelsesteknikker. Sideløbende vil vi undersøge hvilken betydning hypoksi har for metastasering af prostata-kræft. Slutteligt vil vi forsøge at etablere nye behandlings-strategier, ud fra allerede eksisterende kliniske metoder, for målrettet at ramme hypoksi i primære kræftknuder og i sammenhæng med metastasering.
Projekttitel: Enhance bone regeneration and implant fixation by novel substitute with combined angiogenic and osteogenic factors in osteoporotic sheep
Bevillingsmodtager: Ming Ding
Institution: Odense University Hospital
Bevilget beløb: 1.749.555
Projektbeskrivelse: Kan kombination af knoglesubstitut med angiogene og osteogene faktorer øge knogleregenerering og fixation af implantater i en osteoporotisk fåremodel? Knoglebrud som følge af knogleskørhed er årsag til størstedelen af alle ortopædkirurgiske operationer. For at knoglebrud kan ophele, er det vigtigt med tilstrækkelig blodforsyning, hvorfor nye eksperimentelle behandlingerprincipper involverer såvel stimulation af knoglevækst og karvækst. I det ansøgte projekt vil vi netop undersøge, om kombinationen af faktorer, der stimulerer karvækst blandet med knoglesubstitut og knoglestam-celler kan øge ophelingen af knogledefekter og fastgørelsen af knogleproteser. Vi vil anvende en dyremodel baseret på normale får og får med osteoporose. Såfremt aktuelle projekt falder positivt ud, vil det kunne medføre store fremskridt indenfor den såkaldte regenerative medicin og i fremtidig behandling af patienter med manglende knogleheling og løsning af knogleproteser.
Projekttitel: In vivo assessment of brain neurotransmitter dysfunction and microglial activation in patients with REM sleep behavior disorder as early markers of parkinsonian disorders
Bevillingsmodtager: Nicola Pavese
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 6.000.253
Projektbeskrivelse: De tidligste mekanismer ved af udvikling af Parkinsons Sygdom (PS) er stort set ukendte. Sygdommen diagnosticeres oftest først når de klassiske motoriske symptomer optræder. Hjernecelletab og andre skader vil da have spredt sig til flere hjerneområder, bl.a. lugtesansen og dele af hjernestammen. En vurdering af patienterne i denne fase vil kunne give betydningsfuld indsigt i udviklingen af PS. Meget peger på at søvn-lidelsen RBD (Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder) i høj grad er forbundet med sygdomme med en for høj produktion af alfa-synuclein (aSYN). Denne gruppe inkluderer PS, Lewy Body Demens og Multipel System Atrofi. Flere end 50 % af patienter med RBD, vil på et tidspunkt udvikle PS eller en anden aSYN-relateret lidelse. RBD kan således være et forstadie af PS. I dette studie vil vi bruge PET-skanninger til at undersøge hjerneforandringer hos RBD patienter. Vi vil vurdere den dopaminerge og cholinerge funktion ved hjælp af sporstofferne 18F-dopa og 11C-donepezil, og med 11C-PK11195 spore en mulig betændelsestilstand og udbredelsen af denne. Alle deltagere vil blive klinisk undersøgt for meget milde PS symptomer. Dette vil samlet kunne påvise de tidligste patologiske ændringer. Påvisning af tidlige markører for udvikling af PS er nødvendig for at kunne målrette en behandling, der vil kunne stoppe og/eller forsinke sygdommen for de RDB patienter der muligvis vil kunne have gavn af behandling med eksempelvis human glucagon-like peptide-1.
Projekttitel: A novel pathway of bone destruction in osteolytic cancers: Role in different bone tumors and experimental targeting in mouse models
Bevillingsmodtager: Niels Behrendt
Institution: Rigshospitalet
Bevilget beløb: 2.568.960
Projektbeskrivelse: Vi vil undersøge nye veje til at modvirke knogledestruktion ved knoglekræft. Både i primær knoglekræft og i knoglemetastaser foregår en omfattende ødelæggelse af knoglestrukturen, som udgør et alvorligt smerteproblem og risiko for frakturer. Terapeutisk anvendes bisphosphonater til at hæmme visse former for knogledestruktion. Disse behandlinger rammer bestemte celler, osteoclaster, som er ansvarlige for en del af nedbrydningen. Der er imidlertid stort behov for yderligere behandlingsformer, fordi andre celletyper også indgår i knoglenedbrydning. Vi har identificeret en tidligere ukendt nedbrydningsmekanisme under primær knoglecancer. Denne mekanisme er uafhængig af osteoclaster, og vi har identificeret de ansvarlige molekyler på overfladen af tumorcellerne. Vi vil nu udføre eksperimenter med knogletumorer i mus med fokus på den nye mekanisme. Vi har udviklet reagenser, som hæmmer nedbrydningsprocessen, og det er lykkedes os at opnå en markant nedsættelse af knoglenedbrydning i mus med transplanterede knogletumorer. Vi vil med kombination med flere reagenser undersøge blokering af knoglenedbrydning i flere transplanterede systemer, omfattende både primære og metastatiske cancerformer. Endelig vil vi blokere de samme reaktioner under tumorcellers etablering i knoglevæv, direkte fra cirkulationen. Projektet har omfattende perspektiver, både i form af forbedret behandling af selve knoglenedbrydningsreaktionen og som bidrag til strategier som direkte modvirker invasiv vækst.
Projekttitel: Genome Stability Maintenance at the Replication Fork
Bevillingsmodtager: Niels Lind Mailand
Institution: University of Copenhagen
Bevilget beløb: 2.562.273
Projektbeskrivelse: Vores celler udsættes konstant for DNA-skader. Evnen til at beskytte og reparere det genetiske materiale er derfor af afgørende betydning for at undgå kromosomfejl og mutationer samt en lang række livstruende sygdomme, der kan opstå som følge heraf. Celler er særligt følsomme overfor DNA-skader under DNA replikation, hvor DNA’et kopieres som del af celledelingsprocessen. Det skyldes, at det meget nøjagtige DNA replikations-maskineri ikke kan kopiere beskadiget DNA, der således blokerer for videre replikation. Dette kan føre til større kromosomdefekter og i yderste konsekvens udvikling af alvorlige lidelser såsom kræft. Celler besidder derfor en række mekanismer, hvormed beskadiget DNA kan kopieres, men prisen for dette er en øget risiko for genmutationer, hvorfor disse processer er underlagt streng kontrol. Ved mødet med DNA-skader tiltrækkes mange proteiner til replikationsmaskineriet, og mange signaleringsprocesser igangsættes. Vi ved dog stadig kun lidt herom, og i dette projekt vil vi derfor implementere en ny metode til effektiv kortlægning af de proteiner og deres modifikationer, der fungerer direkte ved replikationsmaskineriet for at overvinde DNA-skader. Vi vil derefter foretage detaljerede funktionelle studier af hvorledes udvalgte nye faktorer og signaleringsprocesser beskytter mod genom-forandringer efter DNA-skader, hvilket vil give os vigtig ny indsigt i de cellulære mekanismer der modvirker udviklingen af alvorlige sygdomme forbundet med kromosomdefekter.
Projekttitel: Unanticipated function of the epidermal permeability barrier in whole body physiology
Bevillingsmodtager: Nils Joakim Kaas Færgeman
Institution: University of Southern Denmark
Bevilget beløb: 2.586.240
Projektbeskrivelse: Huden er det største organ i vores krop, som ikke blot forhindrer tab af vand, men spiller også en væsentlig rolle i regulering af kropstemperaturen og beskytter pattedyr mod ekstreme påvirkninger, så som UV-stråling, mikroorganismer, opløsningsmidler, toksiner, og en række fysiske påvirkninger. Vi har for nyligt vist, at nedsat barriere funktion i huden medfører akkumulering af fedt i leveren og at ekspressionen af gener, som reguleres af de to lipogene transkriptionsfaktorer SREBP-1 og SREBP-2, nedsættes kraftigt. Dette skyldes en øget transport af fedtsyrer fra fedtvævet til leveren. Vi mener derfor at nedsat barriere funktion i huden påvirker metabolismen i hele kroppen og spiller dermed en væsentlig metabolisk funktion. Formålet med dette projekt er derfor, at undersøge hvorledes en nedsat barrier funktion i huden generelt påvirker metabolismen og fysiologien i pattedyr.
Projekttitel: REGULATION OF SORLA IN GENERAL AND IN ALZHEIMER´S DISEASE
Bevillingsmodtager: Olav Michael Andersen
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 2.590.451
Projektbeskrivelse: Alzheimers demens (AD) er en neurodegenerativ sygdom, der medfører demens, og som især rammer befolkningsgruppen over 60 år. Der er i dag ingen effektiv screening eller behandlingsform for sygdommen og patienter står i dag derfor magtesløse overfor sygdommen. Alzheimers sygdom karakteriseres patologisk i udsatte områder af hjernen ved påvisning af peptid (amyloidbeta (Aβ)) aflejringer. Ifølge den anerkendte ”Amyloid hypotese” kan dannelsen af dette peptid give anledning til AD, og helt ny forskning har vist at produktionen af Aβ hindres vha. et protein kaldet SorLA. SorLA er for nylig blevet identificeret til genetisk at være associeret til AD ved genetiske variationer (SNPs). Dette tyder på, at SorLA kan være et muligt sygdomsgen, der kan have indflydelse på udviklingen af AD. Forskningsmæssigt set er niveauet af SorLA i hjernen hos AD patienter identificeret til at være meget lavere end niveauet af SorLA hos raske personer. Dette tyder på, at tilstedeværelsen af SorLA i hjernen er med til at hindre udviklingen af AD. Dette understøttes også af forsøg foretaget i mus der har vist at mangel på SorLA giver anledning til AD-lignende patologiske tilstande. Ved at karakterisere den genetiske regulering af SorLA generelt samt at identificere de mekanismer, der medfører den specifikke nedregulering af SorLA i hjernen hos AD patienter, forventer vi at kunne forhindre nedregulering af SorLA i hjernen hos disse patienter.
Projekttitel: COLOFOL
Bevillingsmodtager: Peer Anders Wille-Jørgensen
Institution: Bispebjerg Hospital
Bevilget beløb: 1.415.563
Projektbeskrivelse: Kortfattet alment forståeligt resumé I den videnskabelige litteratur er der ikke enighed om hvor hyppigt patienter, der er opereret for tyk- eller endetarmskræft, skal kontrolleres efter operationen. Nyere undersøgelser tyder på, at der er en vis gevinst ved at lave hyppige kontrolundersøgelser. Disse undersøgelser er dog kostbare, og påfører patienten en ikke ubetydelig ængstelse. Der er derfor startet et internationalt multicenter lodtrækningsforsøg for patienter, der er opereret for tykog endetarmskræft, og hvor operationen skønnes at have fjernet alt kræftvævet. Patienterne fordeles i to grupper, hvoraf den ene kontrolleres 12 og 36 måneder efter operationen, og den anden 6, 12, 18, 24 og 36 måneder efter operationen. Det vil efter 5 år blive opgjort, om der er forskel i overlevelsen i de to grupper. Projektet er opstartet 01.01.2006 og forventes at løbe indtil 31.12.2015. Der er endeligt inkluderet 2571 patienter, der desuden indgår i undersøgelser af livskvalitet og forbedring af diagnoseteknikker.
Projekttitel: The role of CD46 for host susceptibility to infections by bacteria and viruses
Bevillingsmodtager: Per Höllsberg
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 2.278.738
Projektbeskrivelse: De seneste års forskning har vist, at CD46 er et centralt molekyle for vores immunsystem og for interaktionen med en række bakterier og virus. CD46 har mindst 4 essentielle funktioner: 1) det inaktiverer komplementproteiner på cellen; 2) det påvirker dannelsen af immunsvar bl.a. ved at kontrollere produktionen af cytokiner; 3) det spiller en rolle for fertilitet, idet det medvirker ved befrugtning af ægget; og 4) det fungerer som receptor for en række bakterier og virus, der kan give anledning til enten hyppige infektioner, som halsbetændelse og tredagsfeber, eller alvorlige tilstande som fx meningitis (meningokoksygdom), hjernebetændelse, blodforgiftning (sepsis) og reaktivering af herpesvirus som komplikation ved transplantationer. CD46 genet koder for mindst 4 forskellige membranproteiner, såkaldte isoformer. Hvilke isoformer der udtrykkes er genetisk bestemt. Man ved fra forskning inden for de seneste år, at disse isoformer medvirker til at bestemme immunsvaret. Man ved ikke, om isoformerne påvirker modtageligheden for forskellige infektioner. Vi vil i nærværende projekt undersøge betydningen af CD46 isoformer for interaktionen med bakterier og virus. Vi vil bestemme hvorvidt enkelt-base ændringer i CD46 genomet – ved hjælp af såkaldte SNP analyser og sekventering – har betydning for infektion, herunder hvorledes de pågældende mikroorganismer kan påvirke vores immunsvar ved at sende signaler til cellen via CD46.
Projekttitel: Social change and epidemiological transition in indigenous populations: 21 years follow-up of 6000 Greenland Inuit for diabetes and cardiovascular disease in registries and survey
Bevillingsmodtager: Peter Bjerregaard
Institution: University of Southern Denmark
Bevilget beløb: 2.588.219
Projektbeskrivelse: Tidsmæssige ændringer i sociale og kulturelle forhold påvirker sygdomsmønsteret forskelligt i forskellige befolkninger. Når det gælder oprindelige folk er de præcise mekanismer bag ændringerne i vid udstrækning ukendte. Formålet med undersøgelsen er at undersøge sociale og kulturelle forklaringer på ændringerne i forekomsten af diabetes og hjertekarsygdomme og risikofaktorerne for disse sygdomme blandt inuit i Grønland. Dette gøres ved at analysere dødelighed og sygelighed blandt deltagerne i tre tidligere befolkningsundersøgelser udført i Grønland mellem 1993 og 2010 ved opfølgning i registre og en ny befolkningsundersøgelse. Det grønlandske Landspatientregister og Dødsårsagsregister vil blive valideret forud for analyserne. Analyserne af de valgte sygdommes relation til sociale variable gennemføres med statistiske standardprocedurer i et longitudinelt design.
Projekttitel: Controlled release of antisense PNA oligomers for Duchenne Muscular Dystrophy treatment
Bevillingsmodtager: Peter Eigil Nielsen
Institution: University of Copenhagen
Bevilget beløb: 2.527.200
Projektbeskrivelse: Duchenne muskeldystrofi er den mest almindelige og alvorligste form for muskelsvind og skyldes en genfejl, der resulterer i nedsat eller manglende funktion af muskelproteinet dystrofin. Sygdommen er indtil nu udelukkende blevet symptombehandlet med binyrebarkhormon; men eksperimentel genetisk behandling, som kan reetablere dystrofin aktivitet og dermed muskel genopbygning, har vist sig uhyre lovende. Nærværende projekt vil med afsæt i disse fremskridt ved hjælp af en veletableret musemodel for Duchenne muskeldystrofi udvikle, undersøge og validere en ny strategi til depot-administration af det genterapeutiske lægemiddel, således at dette løbende frigives til organismen. Endvidere vil vi optimere lægemidlet i forhold til depot-administrationen. Disse prækliniske forsøg vil være første skridt mod klinisk afprøvning af en ny behandlingsmetode.
Projekttitel: HETEROGENEITY OF MALIGNANT STEM CELLS IN ACUTE AND CHRONIC MYELOID LEUKEMIAS – TOWARDS STUDIES AT THE SINGLE CELL LEVEL
Bevillingsmodtager: Peter Hokland
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 773.250
Projektbeskrivelse: Der sker løbende fremskridt i behandlingen af kræft, men der er væsentlige uløste problemer. For mange patienter oplever tilbagefald af deres sygdom, enten som følge af restsygdom, eller fra spredning til andre organer. Ved kræft i blod og knoglemarv gælder ydermere, at de fleste sygdomme er spredt i hele kroppen ved diagnosen, fordi disse celler cirkulerer mellem blod, knoglemarv og lymfeknuder. Peter Hoklands forskningsgruppe har i en årrække været internationalt i front med påvisning af meget små mængder blivende sygdom, som tilbagefald ved blod- og lymfekræft udspringer fra. Dette har på den ene side betydet, at behandlerne har fået nye og bedre værktøjer til at følge deres patienter, men har ikke betydet færre tilbagefald. Forskergruppen ønsker derfor ved to forskellige leukæmier, den akutte og den kroniske myeloide, at undersøge de celler, hvorfra tilbagefaldene kommer. Som led i et større program ønsker gruppen i denne ansøgning at koncentrere kræfterne om analyser af den enkelte celle, som menes at give ophav til de to sygdomme. Dette sker dels ved en oprensning af disse celler, hvor gruppen har udviklet en biomarkør til opsporing, og dels ved analyse på enkelt celleniveau med ganske nye molekylære metoder. Ved at satse på disse af gruppens ekspertiseområder håber forskerne på at opnå ny viden om årsagen til tilbagefald og om de celler, hvorfra det kommer. I sin yderste konsekvens håber forskerne på at kunne skabe nye og mere effektive behandlinger.
Projekttitel: The role of CD4 T cells in a broadly neutralizing antibody response against Chlamydia trachomatis
Bevillingsmodtager: Peter L. Andersen
Institution: Statens Serum Institut
Bevilget beløb: 2.577.155
Projektbeskrivelse: CD4 T cellers rolle i et neutraliserende antistof svar imod Chlamydia trachomatis. Immunitet imod klamydia hos mennesker er kortvarig og serotype specifik hvilket resulterer i hyp-pige reinfektioner med andre serovarianter, patologi og infertilitet. Det ydre membran-protein (MOMP) er det vigtiste beskyttende antigen fra Chlamydia trachomatis og varierer imellem de mange forskellige serotyper. Centralt i dette meget variable molekyle er der placeret en konserve-ret epitop der er mål for neutraliserende antistoffer. Antistof svaret imod denne epitop aftager dog hurtigt og den medierer derfor ikke beskyttelse imod reinfektion med andre serotyper. Vores hypo-tese er at B celler rettet imod den konserverede neutraliserende epitop, under en reinfektion med en ny serovariant mangler den nødvendige hjælp fra de variable omkringliggende T celle epitoper. Vi vil derfor udvikle og undersøge effekten af en vaccine der indeholder en kombination af den neutraliserende B celle epitop og serotype specifikke T celle epitoper.
Projekttitel: Mitochondrial dysfunction and therapeutic possibilities in chronic diseases; Studies of Warburg switching in a monogenic fatty acid oxidation disorder
Bevillingsmodtager: Rikke Katrine Jentoft Olsen
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 2.590.289
Projektbeskrivelse: I nærværende forskningsprogram ønsker vi at undersøge hypotesen, at ETF-QO-enzymet, der omsætter fedt til energi i cellens energiproducerende enheder (mitokondrierne), er en vigtig kilde til dannelse af reaktivt ilt. Iltradikaler kan ilte DNA, proteiner og lipider og dermed beskadige celler og føre til sygdom. Patientceller med arvelige genfejl i ETF-QO nedsætter energiomsætningen i mitokondrierne og danner i stedet primært energi udenfor mitokondrierne ved sukkerforbrænding. Dette metaboliske skifte kaldes Warburg-effekten; opkaldt efter den forsker, der oprindeligt beskrev fænotypen i cancerceller. I dag ved vi, at Warburg-effekten er en generel fænotype, der karakteriserer kronisk syge celler, og fører til forstyrret cellevækst. Årsagen til Warburg-effekten og dens helbredsmæssige konsekvenser er stort set ukendt. Målet med forskningsprogrammet er 1) at udrede de molekylære mekanismer og signalveje, der forbinder Warburg-skiftet med dannelsen af iltradikaler i patientceller med ETF-QO genfejl, og 2) bruge denne viden til at udtænke nye behandlingsmuligheder, der kan modvirke Warburg-effekten og den ødelagte mitokondriefunktion. Perspektivet er således, at vores studier af en simpel metabolisk sygdom kan bidrage til at udrede det komplekse sammenspil mellem mitokondriedysfunktion og forstyrret cellevækst i kroniske sygdomme som cancer, diabetes og neurodegenerative sygdomme med langt mere kompleks ætiologi.
Projekttitel: Proteomic identification of therapeutic targets of cancer stem cells and metastatic cells in breast cancer
Bevillingsmodtager: Rikke Leth-Larsen
Institution: University of Southern Denmark
Bevilget beløb: 946.080
Projektbeskrivelse: Projektet har til formål at øge vores viden om cancer stamceller (CSC) og metastatiske celler i aggressiv østrogen-receptor negativ (ER-) brystkræft, således at disse kan fjernes terapeutisk. Ca. 15% af alle brystkræftpatienter har denne aggressive type og behandles med operation, stråle- og kemoterapi. Klinisk forventes CSC at etablere en primær tumor samt reetablere den tilbagevendende tumor (metastaser), på trods af, at den primære tumor er blevet fjernet ved kirurgisk og medicinsk behandling. Det er vist, at CSC er mere modstandsdygtige overfor konventionel kemoterapi og strålebehandling end andre kræftceller, hvilket gør CSC til et oplagt mål for ny terapeutisk behandling af ER- brystkræft. Dette projekt baseres på proteom-analyse af CSC og metastatiske celler i tumorvæv, hvor tidligere forskning primært er baseret på cellelinjer. Proteom-analyse udføres vhja kvantitativ massespektrometri. CSC beriges i mammosfærer fra frisk ER- tumorvæv, og CSC proteomet sammenlignes med proteomet i primær tumor. For metastaserende celler, sammenlignes proteomet i paraffin-indstøbt ER- tumorvæv fra patienter med og uden recidiv. Desuden identificeres proteomet i det stromale væv der omgiver tumorcellerne. Tumorvævet er arkiv materiale, hvor kliniske data såsom recidivstatus og behandling er kendt. Biomarkør kandidater og signaleringsveje for CSC og metastatiske celler i ER- brystkræft vil efterfølgende blive valideret i materiale fra andre ER- patienter og med funktionelle studier.
Projekttitel: Role of Adenylate Cyclase 6 (AC6) in Body Phosphate Homeostasis
Bevillingsmodtager: Robert Andrew Fenton
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 2.587.734
Projektbeskrivelse: Kroppens fosfat(Pi)-homeostase er essentiel for mange biologiske processer og reguleres ved modulering af tarmens fosfatoptag fra kosten, nyrernes håndtering af fosfat, samt udveksling af fosfat mellem opbevaringslagre ekstracellulært og i knoglerne. En af de største regulatorer af plasma Pi-niveauer er parathyroideahormon (PTH), som udfører dets effekt via en Gsα/AC/cAMP/PKA-signaleringsvej. Dette projekt vil klarlægge hvilken rolle en specifik adenylyl cyclase (AC6) spiller i Pi-homeostasen. Målsætning I vil fokusere på AC6’s rolle i nyrernes Pi-transport; Målsætning II vil analysere Pi-transport i tarmen; Målsætning III vil undersøge hvilken effekt ændret Pi-homeostase har på knoglemorfologi/mineralisering.
Projekttitel: Is the dynamics of glomerular capillary blood flow changed in diabetes?
Bevillingsmodtager: Sebastian Frische
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 864.000
Projektbeskrivelse: Diabetes er den hyppigste årsag til nyresvigt og kronisk nyresygdom er en af de mest alvorlige følgesygdomme til diabetes. En af årsagerne til diabetisk nyresygdom er, at mesangial-cellerne i nyrens filtre - glomeruli - begynder at dele sig og danne bindevæv. Mesangialcellernes normale funktion er at regulere blodstrømmen i de små blodkar i nyrens glomeruli, hvor filtreringen af blodet sker. Kronisk nyresygdom er en langsigtet konsekvens af diabetes, men allerede tidligt er der ofte tegn på ændringer i nyren. Årsagerne til disse tidlige ændringer er ikke klarlagt. Det er derfor dette projekts formål at undersøge, om mesangialcellerne allerede tidligt påvirkes af diabetes og om vigtige aspekter af diabetisk nyresygdom således kan forstås som en langsom ødelæggelse af mesangial-cellernes normale funktion. Ved at undersøge blodstrømmen i de små blodkar i glomerulus og ændringerne i denne over tid, vil det blive afklaret om mesangial-cellerne allerede ændrer funktion i tidlig diabetes. Endvidere vil det blive undersøgt om ændringer i mesangial-cellernes funktion alene skyldes forhøjet blodsukker eller om andre faktorer spiller ind. Måling af mesangial-cellernes funktion kan endvidere tjene som test-system for farmaka til forebyggelse af diabetisk nyresygdom.
Projekttitel: Magnetic resonance imaging biomarkers in Alzheimer’s disease: investigating capillary dysfunction and neurodegeneration for diagnosis and prediction
Bevillingsmodtager: Simon Fristed Eskildsen
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 2.590.452
Projektbeskrivelse: Alzheimers sygdom (AS) er en progressiv neurodegenerativ sygdom, som forårsager gradvis kognitiv svækkelse med store omkostninger for patienter, pårørende og samfundet. Årsagerne bag sygdommen er ukendte og man har hidtil ikke kunnet finde en måde at forebygge eller forhindre udviklingen af sygdommen. Forskere ved Århus Universitet har for nylig formuleret en ny teori om hvordan sygdommen opstår. Denne teori tager udgangspunkt i forstyrrelser i blodgennemstrømningen af de mindste blodkar, kapillærerne, forårsaget af ændringer i kapillærvæggene. Disse forstyrrelser leder til gradvis forringelse af iltningen i hjernevævet og kan forklare de processer, som forårsager celledød og hjernesvind. Dette projekt vil anvende magnetisk resonans skanninger til at måle mønstret i blodgennemstrømningen af kapillærerne hos personer, som lider af milde hukommelsesproblemer – en tilstand, som ses hos patienter i årene inden AS diagnosticeres. Skanningerne kan også måle påbegyndt nedbrydelse af strukturen i hjernevævet og kvantificere de første tegne på hjernesvind. Dermed kan forskerne identificere områder i hjernen med forstyrret blodgennemstrømning, celledød og hjernesvind i et forstadie af sygdommen med det formål at kortlægge sygdomsprocesserne, eftervise teorien om kapillær dysfunktion og forudsige udviklingen af AS. Denne viden kan lede til forbedret forebyggelse af sygdommen samt danne grundlaget for metoder til mere målrettet udvikling af ny medicin til AS.
Projekttitel: Antioxidant capacity in neurodegenerative disease - the role of extracellular superoxide dismutase in microglia
Bevillingsmodtager: Steen Vang Petersen
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 2.272.949
Projektbeskrivelse: Neurodegenerative sygdomme, som f.eks. multipel sclerose og Alzheimers sygdom, er blandt andet karakteriseret ved en betændelsestilstand i hjernen. Et centralt element i denne tilstand er en celletype som betegnes microglia. I forbindelse med betændelsestilstanden danner disse celler reaktive kemiske forbindelser, som utilsigtet kan skade normalt væv. Specielt reaktion imellem to sådanne reaktive forbindelser – superoxid og nitrogenoxid - kan forårsage skader i hjernevævet, da produktet er meget skadeligt for de celler, som opretholder funktionelt nervevæv. Da det netop er nedbrydning af nervevæv, som giver anledning til neurodegenerativ sygdom, er det derfor essentielt at forstå, hvorledes mængden af disse reaktive kemiske forbindelser kan kontrolleres. Proteinet ekstracellulær superoxid dismutase (EC-SOD) er det eneste enzym i væv, som kan fjerne superoxid. Da superoxid er en vigtig komponent i de skader, der induceres af microglia, er det derfor sandsynligt, at EC-SOD kan beskytte nervevæv og derved bremse udviklingen af neurodegenerativ sygdom. På trods af denne potentielle kapacitet af EC-SOD, vides der endnu ikke noget om ekspressionen af EC-SOD i microglia. Vi kan vise, at EC-SOD findes i disse celler, og vi ønsker derfor i nærværende forskningsprojekt at beskrive proteinets rolle i microglia. Denne viden vil forbedre forståelsen af de mekanismer, som understøtter udviklingen af neurodegenerativ sygdom og derfor bidrage til forbedrede behandlingsmuligheder fremadrettet.
Projekttitel: Impact of aortic valve repair on the stress distribution of the aortic root
Bevillingsmodtager: Sten Lyager Nielsen
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 2.453.142
Projektbeskrivelse: Den typiske behandlingsprocedure ved patienter med utætte aortaklapper er at udskifte den medfødte hjerteklap med en kunstig hjerteklap. I de seneste år er reparationsteknikker, der bibeholder den medfødte hjerteklap, blevet mere udbredte selvom den umiddelbare effekt ikke er velbeskrevet. Dette kan betyde at patienter ikke får den optimale behandling, og derfor kan genoperation blive nødvendigt. Formålet med dette studie er derfor at dokumentere effekten af de typiske anvendte reparationsteknikker ud fra et eksperimentelt synspunkt, således operationsteknikken kan optimeres/perfektioners. Dette studie gør brug af både mekaniske hjertemodeller samt dyreksperimentelle modeller til at undersøge aortaklap reparationernes indvirkning på kraftfordelingen vha. kraft transducere der vil blive indsat to steder omkring aorta roden. Endvidere vil der blive målt blodtryk, blod flow samt ændringen af aortarodens 3D struktur igennem hjerte cyklus. Denne biomekaniske fremgangsmetode vil belyse fordele og ulemper ved de operationsteknikker der bruges i klinikken i dag. Desuden vil den forme et rationelt grundlag for at optimere de eksisterende operationsmetoder og på sigt give aortaklap patienter bedre behandlingsmuligheder.
Projekttitel: Therapeutic management of patients with hepatocellular carcinoma: Clinical impact of 18F-deoxy-galactose PET/CT molecular imaging
Bevillingsmodtager: Susanne Keiding
Institution: Aarhus Universitetshospital
Bevilget beløb: 1.848.953
Projektbeskrivelse: En af komplikationerne til skrumpelever er leverkræft (hepatocellulært carcinom, HCC), som forårsager 500,000 dødsfald om året verden over. Hvis HCC opdages og behandles i tide, er overlevelsen god. Men det er vigtigt, at vi kender alle kræftknuderne, når vi planlægger behandlingen. Det er desværre ofte ikke tilfældet i dag med CT, ultralyd og MR. Det giver problemer med at diagnosticere alle kræftknuderne og de kommer ofte igen efter endt behandling. Vi vil undersøge om et helt andet undersøgelsesprincip, skanning af leverens biokemi, er bedre. Sukkerstoffet galaktose omsættes i leveren og med PET skanning kan vi undersøge leverens omsætning af galaktose-sporstoffet FDGal. Efter indsprøjtning af FDGal kan vi danne nøjagtige 3-dimensionale billeder af leverens FDGal omsætning. Vi har gennemført et studie hos patienter mistænkt for HCC og et andet studie hos patienter med uklare CT fund. Begge studier var lovende med hensyn til at se HCC knuder i billederne, både inde i og uden for leveren, såkaldt spredning. I projektet vil vi FDGal PET skanne 120 patienter, mistænkt for HCC, og for hver enkelt nedskrive beslutning om behandling først uden kendskab til PET resultatet, dernæst med kendskab hertil; behandlingen besluttes på grundlag af de samlede undersøgelsesresultater. Heraf kan vi finde ud af om FDGal PET bedrer grundlaget for beslutning om patientens behandling og om FDGal PET bør indgå i klinisk rutineudredning af patienter mistænkt for HCC.
Projekttitel: Role and use of the macrophage hemoglobin scavenger receptor, CD163 in the anti-inflammatory response
Bevillingsmodtager: Søren Kragh Moestrup
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 2.584.595
Projektbeskrivelse: Makrofager har en kompleks rolle i den inflammatoriske proces, hvor de både bidrager til den proinflammatoriske proces samt til opretholdelse og resolutionen af inflammation. Dette forklares ved makrofagens plastiske fænotype, hvor den afhængig af det omgivende miljø og stimuli polariseres i en række forskellige undertyper. I den simpleste opdeling af makrofager skelnes mellem proinflammatoriske M1 makrofager og anti-inflammatoriske M2 makrofager. I det ansøgte projekt vil vi undersøge den anti-inflammatoriske rolle samt anvendelse af hemoglobin scavenger receptoren CD163, som findes højt udtryk i undergrupperne af M2 makrofager. En række omstændigheder herunder ekspression og regulation af CD163 samt anti-inflammatoriske effekter af hæmoglobin omsætningen kobler CD163 til inflammatoriske respons. Ved studier af en nyetableret CD163 knockout mus vil vi nu undersøge det anti-inflammatoriske respons i en række eksperimentelle dyremodeller samt forsøge at afdække molekylære mekanismer for den anti-inflammatoriske effekt. Endvidere har nylige studier i laboratoriet vist, at receptoren kan anvendes til specifikt at targetere lægemidler (f.eks. glucokorticoider) til makrofager og øge det anti-inflammatoriske respons. Ved anvendelse af etablerede konjugater af anti-CD163-antistof-dexamethason konjugater og anti CD163-antistof coatede liposomale ’drug carriers’ vil dette underbygges yderligere i inflammatoriske sygdomsmodeller i mus.
Projekttitel: Aquaporins: roles in pathogenesis and treatment of hyponatremia
Bevillingsmodtager: Søren Nielsen
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 2.353.373
Projektbeskrivelse: Hjerneødem i forbindelse med hyponatriæmi er en livstruende tilstand. Aquaporin-4 er en membranvandkanal som findes i hjernens astrocytter, der omkranser hjernens blodkar. Transgene mus uden AQP4 er mere modstandsdygtige overfor udvikling af hjerneødem i forbindelse med hyponatriæmi end normale mus. Forskningsprogrammet har til formål: 1) at undersøge om skader som følge af hyponatriæmi (der medfører hjerneødem) skyldes ændringer i regulering af blodgennemstrømningen i de tyndeste blodkar i hjernen og om denne blodgennemstrømning er mindre påvirket i transgene mus uden AQP4. 2) at undersøge om cerebrospinalvæskens naturlige strømningsmønster, der er afhængig af AQP4, er ændret i forbindelse med hyponatriæmi og om disse ændringer er mindre i mus uden AQP4, 3) at udvikle og teste hæmmere af AQP4, der kan eftergøre effekten af genetisk fjernelse af AQP4, 4) at undersøge hvorvidt hæmning af AQP4 i nyrens samlerør (og AQP3, der findes samme sted) har yderligere gavnlig effekt på evnen til at modstå hyponatriæmi-induceret hjerneødem på basis af nyrens evne til at udskille vand. Forskningsprogrammet er baseret på anvendelsen af transgene mus som mangler AQP4 globalt eller udelukkende i astrocyt-endefødder og med anvendelse af eksperimentelt-induceret hyponatriæmi, in vivo 2-fotonmikroskopi i transgene og vild-type mus.
Projekttitel: End-of-life care in Denmark: The role of age, gender, socioeconomic status and underlying morbidity
Bevillingsmodtager: Søren Paaske Johnsen
Institution: Aarhus University Hospital
Bevilget beløb: 1.551.265
Projektbeskrivelse: Formålet med projektet er at belyse, hvorvidt der uligheder i behandlingen af døende og svært syge kroniske patienter i det danske sundhedsvæsen. Projektet fokuserer på de sidste 6 måneder af livet hos patienter, som dør af de hyppigst forekommende kroniske sygdomme i Danmark, inklusiv kræft, hjerte-karsygdom og sukkersyge. Det er velkendt at der forskelle i forekomst og prognose af disse sygdomme i befolkningen afhængig af alder, køn og socioøkonomiske forhold, som uddannelse, indtægt og beskæftigelse. Det er dog uvist i hvilket omfang karakteren og intensiteten af den behandling og pleje som sundhedsvæsenet tilbyder i den sidste del af livet varierer afhængig af disse faktorer. Projektet vil være baseret på kobling af unikke data fra landsdækkende dansk registre.
Projekttitel: The impact of exposure to endocrine disrupting chemicals on maternal glucose metabolism, foetal and childhood growth and hormonal changes in the offspring at 3 and 36 months of age
Bevillingsmodtager: Tina Kold Jensen
Institution: University of Southern Denmark
Bevilget beløb: 2.568.240
Projektbeskrivelse: Mange sygdomme til grundlægges måske allerede i fosterstadiet og udsættelse for kemikalier med hormonforstyrrende virkning (EDC) på dette følsomme tidspunkt i udviklingen kan spille en vigtig rolle. EDC findes i mange forbrugerprodukter (plastikflasker, fødevareindpakning, tandpasta etc.) og blandt 565 gravide fra Odense Børnekohorte (OBK) fandt vi, at alle gravide havde målelige niveauer af polyflourerede kemikalier, phthalater, solfiltre, bisphenol A og triclosan. Meget få undersøgelser har belyst, om udsættelse for EDCs ændrer metabolisme hos gravide og dermed ændrer barnets vækst, reproduktion og metabolisme. I OBK har 500 gravide fået lavet oral glucosebelastningstest (OGTT) og fået målt EDCs. Deres børn er fulgt op ved 3 og 36 mdrs alder, hvor de udover vækstmål har fået målt kønshormoner i 3 mdrs alderen, hvor de er høje (minipuberteten) og anogenital afstand, som i dyreforsøg er en markør for feminisering af det mandlige foster. Det er derfor muligt at undersøge, om udsættelse for EDCs medfører ændringer i barnets vækst og reproduktion, og om disse ændringer er medierede via ændringer i moderens metabolisme. Prøverne er allerede opsamlede og børnene følges op for eksisterende midler. Der ansøges derfor om midler til analyse af 500 gravides OGTT samt kønshormoner på deres børn. Projektet har samfundsmæssig betydning, da alle er udsat for disse kemikalier, og hvis de påvirker gravide og deres ufødte børn, vil resultaterne kunne anvendes til rådgivning og lovgivning.
Projekttitel: Investigation of glutamate receptors in the mouse model of the autism-like disorder Fragile-X syndrome
Bevillingsmodtager: Tue G. Banke
Institution: Aarhus University
Bevilget beløb: 2.591.834
Projektbeskrivelse: Undersøgelse af glutamat receptorer i Fragile-X syndromet. Fragile-X syndromet (FXS) hører til under viften af autistiske sygdomme. Idag bliver næsten 1% af alle børn diagnosticeret med autisme. Det er en øgning på knap 300% i forhold til for bare 12 år siden. FXS skyldes en øgning af trinukleotid CGG repeats i FmR1 genet og dette medfører tabt FmR1 gen-funktion. FmR1 genet koder for et protein (fragile-X mental retardation protein (FMRP)). FMRP binder sig normalt til cellens mRNA og fungere derved som en repressor af mange forskellige proteiner. Nedregulering af FmR1 funktionen medfører blandt mange ting til et ”overaktiveret” metabotropic glutamat receptor (mGluR) system. Den cellulære model for højere kognitive funktioner, som f.eks. hukommelse og indlæring, er ændret synaptisk plasticitet i hippocampus. Og netop synaptisk plasticitet ændre sig når mGluR systemet er overaktiveret. Ved farmakologisk at blokere mGluR systemet, har det vist sig, at man kan genoprette flere af de FXS fænotyper i FXS dyremodeller. Den mest udbredte dyremodel i FXS forskningen er knock-out musen FmR1KO – altså denne mus har et muteret FmR1 gen. Vi ønsker at måle elektrofysiologisk synaptisk plasticitet ændringer i akutte hjerneskiver fra hhv. FmR1KO og wild-type musen ved at fokusere på både mGluRer, men også på andre subtyper af glutamat receptorer. Vores langsigtede mål er dels at lære ny viden om denne sygdom og dels at finde ny og/eller bedre behandlingsmetoder for FXS.
Projekttitel: ’Dopamine Transporter Deficiency Syndrome’: a new cause of parkinsonism and neuropsychiatric disease
Bevillingsmodtager: Ulrik Gether
Institution: University of Copenhagen
Bevilget beløb: 2.592.000
Projektbeskrivelse: Dopamin er et af hjernens vigtigste signalstoffer og især vigtig for kontrol af bevægelser og belønningsmekanismer. Ændringer af dopamins funktion menes at have central betydning ved både neurodegenerative og psykiatriske hjernesygdomme som f.eks. Parkinson’s sygdom, skizofreni, bipolar sygdom og ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder). Dette projekt har særlig fokus på dopamintransporteren (DAT) – et transport protein i nerveterminalerne, der kontrollerer dopamins virkning ved at mediere genoptag af frisat dopamin fra synapsespalten. Betydningen af DAT i forbindelse med hjernesygdomme er imidlertid overraskende dårligt belyst. Vi har data, der for første gang associerer mutationer i DAT med parkinsonisme hos yngre voksne. Desuden støtter vores data, at mutationer i DAT-genet kan bidrage til udvikling af ADHD. Det er derfor vores hypotese, at DAT mutationer kan forårsage eller disponere til udvikling af et spektrum af hjernesygdomme, fra psykiatriske sygdomme som ADHD til neurodegenerative sygdomme som parkinsonisme. Vi vil undersøge dette ved 1) at bestemme sygdomsmutationers effekt på DATs funktion i cellulære eksperimenter; 2) at generere genetisk musestammer, der ved at udtrykke udvalgte sygdomsmutanter kan blive til nye dyremodeller for ADHD og parkinsonisme; og 3) at identificere nye sygdomsmutanter i relevante patientgrupper. Vi forventer, at projektet vil kunne føre til ny forståelse ikke bare af DATs men også dopamins rolle generelt ved hjernesygdomme.
Projekttitel: Signalling and crosstalk of the angiotensin AT2-receptor and the receptor MAS
Bevillingsmodtager: Ulrike Muscha Steckelings
Institution: University of Southern Denmark
Bevilget beløb: 969.120
Projektbeskrivelse: Renin-angiotensin-systemet (RAS) er et blodtryksregulerende hormonsystem, der spiller en rolle i udvikling af hjerte-kar-sygdomme. Man ved i dag, at RAS ikke kun fremmer hjerte-kar-sygdom, men også har en beskyttende virkning, når bestemte ”beskyttende” receptorer i RAS stimuleres. AT2-receptoren (AT2R) og MAS-receptoren (MAS) er de to væsentligste ”beskyttende” receptorer i RAS. Det interessante er, at de to receptorer virker på stort set samme måde i cellen og på organismen, f.eks. ved at hæmme inflammation og fibrose. Der er behov for større viden om, hvordan de to receptorer fungerer. I dag er man ved at udvikle lægemidler, som gør brug af receptorernes beskyttende egenskaber i behandlingen af bl.a. hjerte-kar-sygdomme og kroniske betændelsessygdomme. I vores forskningsgruppe har vi for nyligt opdaget, at AT2R og MAS bindes til hinanden (dimeriserer), hvilket kan forklare lighederne i deres virkning. Formålet med det ansøgte projekt er at foretage en detaljeret sammenligning af de to receptorers signaloverførsel i cellen for at se, om den er identisk eller om der er forskelle. Desuden vil vi undersøge de to receptorers signaloverførsel i forhold til deres evne til at modvirke betændelse og se, om et bestemt sæt af proteiner (”CBM signalosom”) er nødvendigt for denne vigtige effekt af AT2R/MAS. Projektet er en fortsættelse af et igangværende samarbejde med verdens førende forskningsgruppe omkring MAS-receptoren, der ledes af professor Robson Santos i Brasilien.
Projekttitel: Shear stress induced mechanotransduction in endothelial cells and its implications for vascular function in aging
Bevillingsmodtager: Ylva Hellsten
Institution: University of Copenhagen
Bevilget beløb: 2.306.612
Projektbeskrivelse: Aldring er forbundet med en kraftigt forøget risiko for hjerte-kar sygdomme hvor blodkarrenes evne til at udvide sig spiller en central rolle. Det er velkendt at dannelse af den kemiske forbindelse nitrogen oxid (NO) er af stor betydning for blodkarrenes evne til karudvidelse, og at forringet kredsløbsfunktion er forbundet med en nedsat dannelse af NO. Hypotesen i dette projekt er at den nedsatte dannelse af NO i ældre skyldes en forringet mekanisk aktivering af det enzym som danner NO (endothelial NO synthase; eNOS). I studier i celler og dyr er det blevet vist, at de celler på indersiden af blodkar, endothelceller, som indeholder eNOS, påvirkes betydeligt af den mekaniske kraft (shear stress), som blodet yder, når det løber gennem blodkarret. Vi har fundet at ældre har meget svag karudvidelse ved øget shear stress, en effekt vi tror forårsages af en forringet evne at sanse og viderebringe denne mekaniske kraft. I dette projekt vil vi i unge og ældre mennesker kortlægge den cellulære signallering der foregår i endothelcellerne som svar på shear stress samt undersøge betydningen for NO dannelse. Der foretages fysiologiske målinger, og cellulære mekanismer undersøges i prøver udtaget fra lårmusklen og i endothelcellekulturer fra menneske. Projektet vil kunne bibringe helt ny viden om signalleringsmekanismer forbundet med shear stress i mennesker og vil kunne svare på, hvorvidt en forringet evne til shear stress signallering er en vigtig årsag til nedsat vaskulær funktion i ældre.
Projekttitel: Structural, functional and clinical characterisation of anaphylactic IgE antibodies to the alpha-Gal epitope
Bevillingsmodtager: Edzard Hajo Spillner
Institution: Aarhus Universitet
Bevilget beløb: 2.586.347
Projektbeskrivelse: Anafylaksis er en livstruende immune reaktion, der kan forekomme ved eksponering til meget små mængder allergen f.eks. fra pollen, fødevarer eller insekt gift. Disse allergener genkendes af specifikke IgE antistoffer. IgE er den klasse af immunoglobuliner, der forefindes i mindst mængde i kroppen, men det er disse molekyler, der kan initiere en ekstraordinært stærk cellulær immun reaktion. I de seneste år har man observeret alvorlige anafylaktiske reaktioner mod moderne medikamenter, samt overfor rødt kød. Klarlæggelsen af mekanismen bag denne nye type anafylaksis har medført et paradigme skifte, idet man har observeret alfa-Gal-specifikke IgE molekyler. Denne type antistoffer findes normalt i pattedyr, men ikke i mennesker og enkelte andre primater. Såfremt de forekommer i mennesker er det ofte i forbindelse med livstruende reaktioner. Fænomenet med sukker-baseret anafylaksis giver en unik mulighed for at opnå viden om fundamentale aspekter af molekylær genkendelse. Normalt binder sukker-specifikke antistof er med lav affinitet, men strukturel forståelse af disse alfa-Gal specifikke IgE antistoffer kan give os klinisk relevant viden. På grundlag af dette vil vi anvende kombinatoriske teknikker til at isolere alfa-Gal specifikke antistoffer, samt foretage strukturelle og funktionelle studier. Resultaterne herfra vil i sammenhæng med vores cellulære analyser bidrage med klinisk relevant forståelse af den molekylære genkendelse af disse alfa-Gal antistoffer.
Projekttitel: Impact of exercise training on hepatic ER stress
Bevillingsmodtager: Henriette Pilegaard
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.582.218
Projektbeskrivelse: Hvis der ophobes misfoldede proteiner i det endoplasmatiske retikulum (ER) udløses et ER stress respons kaldet ”unfolded protein response” (UPR). Dette er cellens forsøg på at tilpasse sig de ændrede forhold således, at der genetableres balance i cellen. Forskellige stimuli kan imidlertid resultere i et øget eller reduceret ER stress respons med deraf følgende metabolisk dysfunktion og evt celledød. Bl.a er der i mus observeret øget ER stress i leveren ved fedtrig kost. Fysisk aktivitet vides at have mange gavnlige effekter på metabolismen inklusivt i leveren, men det er sparsomt med viden omkring effekten af regelmæssig fysisk aktivitet på ER stress i leveren. Dog er der observeret såvel øget som reduceret ER stress i leveren ved træning af mus på fedtrig diæt. Endvidere er kendskabet til de underliggende molekylære mekanismer bag evt arbejds-reguleret ER stress begrænset. Formålet med projektet er derfor at undersøge effekten af såvel et enkelt arbejde som regelmæssig fysisk aktivitet på ER stress og UPR komponenter i såvel unge raske mus, aldrende mus samt mus på fedtrig diæt. For at undersøge den potentielle betydning af den genregulerende faktor, PGC-1α, undersøges dette både i vildtypemus og i mus, som mangler PGC-1 α. Endvidere vil betydningen af specifikke UPR komponenter for cellens evne til at udløse et UPR ved ER stress blive undersøgt i levercellekultur.
Projekttitel: Identification and characterisation of mismatch repair associated factors involved in genomic instability associated with Huntington’s disease
Bevillingsmodtager: Javier Pena-Diaz
Institution: Københavns Universitet
Bevilget beløb: 2.486.091
Projektbeskrivelse: Livet igennem udsættes vi for en række både endogene og eksogene påvirkninger, som modificerer den genetiske information, der er indkodet i vores DNA med det resultat, at der opstår mutationer. En række DNA-reparationsmekanismer er udviklet til at modvirke denne ophobning af mutationer og dermed bevare integriteten af vores genom. Mismatch repair er en af de reparationsmekanismer, der er med til at opretholde stabilitet og nøjagtig kopiering af genomet. Overraskende nok spiller en afvigende reparationsmekanisme, en såkaldt non-canonical mismatch repair, rollen som "den indre fjende", og bidrager mere til ophobning af mutationer end til at forhindre dem. Mismatch repair inducerede mutationer, der forekommer i forskellige områder af genomet har potentialet i sig til at føre til udvikling af aldersrelaterede neurodegenerative sygdomme som Huntington's sygdom. Den afvigende opførsel af denne mismatch repair pathway i disse sekvenser, hvordan og hvornår de finder sted, hvilke mekanismer der bidrager til regulering, og om de kan afhjælpes udgør et væsentligt fokus for vor forskning. Vort mål er at bidrage til en bedre forståelse af de underliggende molekylære mekanismer ved neurodegenerative sygdomme og dermed til udvikling af behandlinger til forebyggelse eller helbredelse af lidelser opstået i forbindelse med vores aldringsproces.